CAUSE (fattori eziologici) di malattia e loro interazione:

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1 CAUSE (fattori eziologici) di malattia e loro interazione: malattie congenite genetiche (trasmissibili) monogeniche e poligeniche (N.B.: neoplasie = malattie genetiche di cellule somatiche, generalmente non trasmissibili) malattie monofattoriali e polifattoriali malattie idiopatiche (i. primitive o i. causa = eziologia ignota) patologie ambientali patologie professionali patologie iatrogene (derivanti dalla pratica medica; cf. rapporto rischio/beneficio) cause dirette e indirette Ogni stato di malattia è il prodotto non di un singolo agente causale, ma di una moltitudine di fattori riguardanti sia l'agente che l'ospite, ovvero l'espressione combinata di disturbi nella costituzione genetica di un individuo e nelle sue circostanze ambientali.

2 Cause di DANNO CELLULARE intrinseche, genetiche, es. anemia falciforme estrinseche, o acquisite A. agenti fisici: traumi meccanici, variazioni di temperatura o pressione atmosferica, radiazioni, elettricità B. agenti chimici e farmaci: inquinanti ambientali e sostanze tossiche C. agenti infettivi biologici: [prioni], virus, batteri, funghi, parassiti D. reazioni immunologiche (incontrollate) E. squilibri nutrizionali: carenze vitaminiche, malnutrizione (composizione della dieta), denutrizione, problemi nutrizionali autoimposti (anoressia), eccessi (obesità) F. carenza o mancanza di ossigeno (ipossia, anossia, ischemia) danno origine a malattie monofattoriali e malattie multifattoriali. Frequentemente cause intrinseche + estrinseche AMBIENTE A. causa estrinseca modulata da fattori intrinseci (es. influenza) B. causa intrinseca modulata da fattori intrinseci (es. sindrome di Down) Per DURATA e QUADRO CLINICO si individuano: malattie acute malattie croniche

3 Virtualmente, tutte le forme di danno d organo o tessuto iniziano con alterazioni molecolari o strutturali all interno della cellula. Le interazioni cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare contribuiscono in maniera significativa alla risposta al danno. Entro certi limiti, eccessive stimolazioni fisiologiche o alcuni stimoli patologici possono innescare varie forme di adattamento cellulare, morfologico o fisiologico/funzionale, grazie alle quali le cellule acquisiscono nuove caratteristiche che, seppure anomale, ne preservano la vitalità e ne modulano la funzione in risposta ad un dato stimolo. Se i limiti di una risposta adattativa vengono superati oppure se in qualche modo l adattamento non è possibile, si verificano una serie di eventi genericamente chiamati DANNO CELLULARE. Il danno cellulare è reversibile fino ad un certo punto, ma se lo stimolo persiste oppure è grave fin dall inizio, la cellula raggiunge un punto di non-ritorno, e va incontro al danno cellulare irreversibile e alla morte cellulare.

4 La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua entità (gravità). stimolo dannoso - agente lesivo danno cellulare reversibile (subletale) danno letale = irreversibile, morte cellulare Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall adattabilità della cellula danneggiata: tipo cellulare, cellule labili, stabili o perenni; stato, ovvero lo stato ormonale della cellula/del tessuto, diverse necessità metaboliche, es. vulnerabilità al mancato apporto di sangue; adattabilità, es. condizioni genetiche. I meccanismi omeostatici consentono alle cellule di superare stress di vario tipo, non solo in condizioni fisiologiche, ma anche per limitare il danno in condizioni patologiche. Esistono aspetti biochimici comuni rilevanti nell induzione del danno cellulare e della morte cellulare, indipendentemente dall agente scatenante.

5 Meccanismi biochimici generali deplezione di ATP (adenosina trifosfato), insufficienza funzionale delle pompe ioniche e di molti processi biosintetici calcio libero nel citosol (concentrazione intracellulare estremamente bassa in condizioni fisiologiche) attivazione incontrollata cinasi, fosfolipasi, proteasi. Non è necessariamente un evento precoce nel danno cellulare irreversibile. metaboliti reattivi dell'o 2 : O 2 OH? H 2 O 2 (ROS) continuamente prodotti se non neutralizzati perossidazione lipidi denaturazione proteine (-SH) danno DNA danno membrane (propagazione) danno enzimi, pompe ioniche, ecc. proteine alterate danno mitocondriale varie conseguenze difetti nella permeabilità di membrana, dalla cui integrità dipende l omeostasi ionica della cellula danno mitocondriale irreversibile

6 Danni cellulari gravi alterano strutture/funzioni cellulari fondamentali, e molteplici sono i bersagli primari tra loro interdipendenti: membrane mitocondri citoscheletro DNA Risultano, perciò, particolarmente vulnerabili 4 sistemi intracellulari: il mantenimento dell integrità delle membrane cellulari la respirazione aerobia (produzione di ATP) la sintesi proteica la conservazione dell integrità del genoma

7 stimolo di intensità elevata cellula normale stimolo patogeno risposta da stress rimozione dello stimolo la cellula sopravvive lo stimolo persiste mancato adattamento necessità di maggior funzione necessità di minor funzione ambiente ostile danno persistente o morte cellulare attività cellulare ipertrofia iperplasia lo stimolo persiste attività cellulare ipotrofia ipoplasia variazione differ. metaplasia

8 Risposte cellulari al danno A. Danno subletale adattamento cellulare, di tipo vario, morfologico e fisiologico: adattamenti metabolici adattamenti strutturali riguardano modificazioni della crescita, delle dimensioni e del differenziamento cellulare; iperplasia: aumento del numero delle cellule in un dato tessuto o in un organo ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule (ipoplasia) atrofia (ipotrofia): diminuzione delle dimensioni e della funzione cellulare metaplasia: alterazione del differenziamento cellulare; N.B. -trofia se cellule quiescenti, es. muscolo scheletrico -plasia se cellule proliferanti, es. midollo osseo. Risposte adattative reversibili: cessano dopo la rimozione dello stimolo. B. Danno letale

9 Iperplasia fisiologica, i. ormonale es. epitelio ghiandolare mammario in pubertà e in gravidanza, utero in gravidanza; i. compensatoria, es. fegato patologica, per eccessiva stimolazione ormonale o per effetto di fattori di crescita; risposta delle cellule connettivali nella guarigione delle ferite infezioni virali (papillomavirus) eventuale insorgenza di neoplasie. Ipertrofia fisiologica o patologica, es. fibrocellule cardiache. L aumento delle dimensioni cellulari non è dovuto a rigonfiamento, ma alla sintesi di una maggiore quantità di componenti strutturali. Aumentata richiesta funzionale, transitoria o permanente: aumentata richiesta di lavoro richiesta metabolica eccesso di stimolazione endocrina danno tissutale persistente

10 Atrofia È una risposta adattativa, diminuzione delle dimensioni delle cellule dovuta a perdita di componenti cellulari; fisiologica durante le fasi precoci dello sviluppo (cf. apoptosi), oppure es. utero patologica, generalizzata o localizzata: Metaplasia ridotto utilizzo (a. da disuso), reversibile o no, es. muscolo scheletrico perdita di innervazione ridotto apporto ematico carenza di nutrienti, es. denutrizione prolungata perdita della stimolazione endocrina invecchiamento (a. senile) compressione, es. neoplasia benigna Modificazione reversibile per la quale un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un altro tipo cellulare, anch esso differenziato; es. nel tratto respiratorio in risposta ad irritazione cronica (fumo), da epiltelio cilindrico a e. pavimentoso stratificato, più resistente, ma non funzionale. La persistenza dello stimolo può indurre trasformazione cancerosa.

11 Degenerazione = è l accumulo intracellulare di diverse sostanze: componenti cellulari normali accumulate in eccesso, ritmo di produzione normale o aumentato, ma metabolismo non sufficientemente veloce nella rimozione: acqua lipidi, es. steatosi epatica proteine, es. fibrosi cistica carboidrati sostanze anormali esogene (es. minerali, prodotti di agenti infettivi) o endogene, prodotti alterati di sintesi o metabolismo anomali. L accumulo è dovuto a difetti geneticamente determinati o acquisiti che riguardano il metabolismo di una sostanza, il deposito, il trasporto o la secrezione: malattie da accumulo lisosomiale, es. mucopolisaccaridosi pigmenti nel citoplasma: esogeni, es. polvere di carbone ( antracosi) endogeni, es. lipofuscine, blirubina ( ittero) calcificazioni patologiche, intra- o extracellulari (nei tessuti)

12 MECCANISMI DI ACCUMULO INTRACELLULARE: A. alterazione metabolica (es. steatosi epatica); B. alterato ripiegamento e trasporto di proteine (es. deficit a1-antitripsina); C. deficit di enzimi lisosomici no degradazione; D. accumulo di materiale non degradabile (es. emosiderosi).

13 Danno letale La morte cellulare è la conseguenza estrema di un danno cellulare, e riguarda cellule di ogni tipologia. Comprende 2 principali modalità, che possono anche essere compresenti in uno stesso tessuto: NECROSI morte passiva evento conclusivo di danni irreversibili a cellule o tessuti patologica si manifesta con notevole rigonfiamento e distruzione cellulare denaturazione delle proteine citoplasmatiche e rottura degli organuli scatena risposte infiammatorie in vivo Morte cellulare programmata - APOPTOSI processo attivo suicidio cellulare morte per condensazione e frammentazione della cromatina le cellule morte (corpi apoptotici) sono rimosse con danni minimi al tessuto circostante selettiva per sottopopolazioni cellulari (es. linfociti) durante la maturazione e il differenziamento evento critico durante l ontogenesi, invecchiamento cellulare morte fisiologica o patologica

14 Morte cellulare fisiologica (apoptosi) ricambio cellulare (opposta alla mitosi) sviluppo embrionale (morfogenesi) involuzione tessutale selezione clonale linfociti T morte neuronale eliminazione cellule lese Morte cellulare patologica (apoptosi o necrosi) danno cellulare irreversibile A o N a seconda dello stimolo, dell'entità dello stimolo, del tipo cellulare e del contesto

15 Necrosi 1

16 Necrosi 2

17 Apoptosi 1

18 Apoptosi 2