004-IRCC-10IIS-12 Versione del Protocollo Finale aprile Trastuzumab. Pertuzumab Formulazione orale. Roche

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1 1 SINOSSI Titolo del protocollo: Numero del protocollo: Studio in aperto, di fase II, della combinazione trastuzumab e lapatinib o pertuzumab e trastuzumab in pazienti con carcinoma del colon retto metastatico positivo per HER-2: studio HERACLES (HER2 Amplification for Colo-rectaL Cancer Enhanced Stratification) 004-IRCC-10IIS-12 Farmaci in studio: Lapatinib Trastuzumab Pertuzumab Formulazione orale Formulazione i.v. Formulazione i.v. Compressa da 250 mg Fiale da 440 o 150 mg Fiala da 30 mg/ml Glao Smith Kline Roche Roche Paesi partecipanti Italia Lista dei centri Background e razionale dello studio Ospedale Niguarda Ca Granda (Milano), FPO, Fondazione Piemonte Oncologia (Candiolo,Torino), IOV, Oncologico Veneto, Padova, Policlinico S. Orsola Malpighi (Bologna), Università Federico II (Napoli). Il carcinoma metastatico del colon retto (mcrc) è il secondo o terzo tipo di carcinoma più frequente nei paesi sviluppati e rimane una malattia quasi sempre fatale; nonostante i progressi fatti dalla chemioterapia nell ultima decade, la sopravvivenza a 5 anni per i pazienti affetti da mcrc si attesta intorno al 10%. 1. Lo sviluppo di anticorpi monoclonali diretti verso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) ha fornito nuove opzioni terapeutiche ai pazienti con questa patologia e l efficacia del trattamento potrebbe aumentare se gli anticorpi monoclonali venissero usati in combinazione con la chemioterapia. 2. Percentuali di risposta del 13-17% possono essere ottenute con gli anticorpi monoclonali diretti verso EGFR in tumori senza mutazioni nei codoni 12 o 13 del gene KRAS, mentre solo lo 0%-1.2% dei KRAS mutati rispondono a questa terapia 3. Tuttavia anche tra i tumori del colon non mutati per KRAS, circa il 40% dei non trattati in precedenza e il 60%-70% di quelli pretrattati, non rispondono al trattamento anti- EGFR 4. L ulteriore ricerca di mutazioni di NRAS, BRAF, dell esone 20 di PIK3CA e dell assenza della proteina PTEN porterebbero ad una migliore selezione dei pazienti ma, il chiarimento di ulteriori meccanismi di acquisizione della resistenza e l identificazione di nuovi bersagli molecolari,per sviluppare nuovi farmaci, sono chiaramente una priorità della ricerca clinica, dal momento che non ci sono altre opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti che progrediscono durante o dopo le terapie standard. In un recente studio 6, campioni chirurgici tumorali provenienti da pazienti con mcrc sono stati impiantati direttamente nei topi ( enopazienti ) per evidenziare nuovi fattori legati alla risposta terapeutica e nuove oncoproteine che potrebbero essere il bersaglio di nuovi farmaci. Questo approccio, che combina la flessibilità dell analisi preclinica con il valore informativo degli studi di popolazione, ha portato all identificazione dell amplificazione del gene HER2,come marcatore molecolare della resistenza a EGFR, negli enopazienti con tumori da mcrc, resistenti a cetuimab, per i quali erano state precedentemente escluse mutazioni note come KRAS, NRAS, BRAF, e PIK3CA. In questo particolare sottogruppo, l amplificazione HER2 è stata dimostrata in 4 su 11 casi (36%), suggerendo una frequenza maggiore dell amplificazione HER2 nei casi cetuimab-resistenti e un Page 1 of 10

2 progressivo arricchimento con una miglior definizione della selezione genetica. Infatti, i dati della letteratura mostrano che l amplificazione di HER2 si manifesta in una piccola percentuale (2%-3%) di carcinomi del colon retto non selezionati geneticamente 7, 8, 9, ma la sua incidenza aumenta nei KRAS wild-type che mostrano una resistenza de novo alle terapie anti-egfr (13.6%) e raggiunge il culmine nei tumori KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wild type resistenti alle terapie anti EGFR. La proof-of-concept è stata ottenuta in uno studio a più braccia con enopazienti con HER2 amplificato, dove la combinazione di due piccole molecole come l inibitore EGFR/HER2: lapatinib e l anticorpo monoclonale anti-her2 trastuzumab o la combinazione lapatinib e l anticorpo monoclonale inbitore della dimerizzazione di HER: pertuzumab, inducevano una chiara e prolungata regressione tumorale, mentre il lapatinib in monoterapia portava ad una stabilizzazione di malattia e il trastuzumab o il pertuzumab in monoterapia risultavano inefficaci 6. La combinazione di pertuzumab e trastuzumab ha anche un forte razionale nel trattamento dei tumori amplificati per HER2, infatti dati clinici recenti hanno dimostrato che la combinazione di due anticorpi monoclonali produce risultati sinergici nel carcinoma della mammella HER2 positivo, progredito durante precedente terapia con trastuzumab, suggerendo un meccanismo di inibizione combinato delle due molecole. Sulla base di questi risultati, le combinazioni di trastuzumab e lapatinib o pertuzumab e trastuzumab sembrano avere un solido razionale per il trattamento del carcinoma metastatico del colon retto positivo per l oncogeneher2. Questo studio guidato da tale ipotesi verificherà se queste due distinte combinazioni terapeutiche anti HER2, otterranno una percentuale di risposta 30% nei pazienti con mcrc refrattari alle chemioterapie per i quali un ulteriore trattamento rimane un bisogno medico irrisolto. Le dosi tollerate per le combinazioni di trastuzumab sono già state stabilite sia per il carcinoma gastrico che per quello della mammella in vari studi clinici. La combinazione di pertuzumab e trastuzumab è stata testata in pazienti con carcinoma della mammella (pertuzumab 840mg/ dose di carico seguita da 420 mg ogni 3 settimane, più trastuzumab 4 mg/kg /dose di carico, seguito da 2mg/kg settimanali o 8 mg/kg dose di carico, seguito da 6mg/kg ogni 3 settimane 19. Obiettivo primario Definire l attività antitumorale delle combinazioni anti-her2. lapatinib + trastuzumab e pertuzumab + trastuzumab in due coorti separate e sequenziali di pazienti con malattia metastatica refrattaria e amplificazione di HER 2. Obiettivi secondari Obiettivi esplorativi 1. Definire il profilo di tollerabilità delle due combinazioni. 2. Definire il tempo di sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS). 1. Determinare se i bio-marcatori valutati nei campioni tumorali (non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina chinasi), siano associati alla risposta/resistenza al trattamento sperimentale. 2. Determinare se I bio-marcatori valutati dal DNA tumorale circolante, (non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina chinasi), evolvono durante la progressione tumorale Endpoint primario Percentuale di risposte obiettive secondo i criteri RECIST 1.1 Endpoints secondari 1. Descrizione della frequenza e della severità degli eventi avversi in base ai criteri NCI CTCAE V 4.0 Page 2 of 10

3 2. Tempo di sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS) Endpoints esploratori 1. Correlazione tra bio-marcatori tumorali selezionati, valutati nei campioni tumorali (non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina chinasi) e la risposta/resistenza al trattamento sperimentale. 2. Confronto dello status dei bio-marcatori tumorali nei campioni di sangue raccolti prima dell inizio del trattamento, con quelli raccolti durante il trattamento e dopo la progressione Disegno dello studio Questo è uno studio multicentrico di fase II, con due coorti sequenziali, disegnato per valutare la percentuale di risposte obiettive dell anticorpo monoclonale anti HER2, trastuzumab, usato in combinazione o con l inibitore di tirosina kinasi, lapatinib (Coorte A) o con l anticorpo monoclonale pertuzumab (Coorte B), in pazienti con carcinoma del colon retto metastatico con HER 2 amplificato. Trattamento Coorte A: - lapatinib: 1000 mg al giorno per os - trastuzumab: dose di carico 4 mg/kg iv, seguita da una dose settimanale di 2 mg/kg iv Cohort B: - pertuzumab: dose di carico di 840 mg/kg iv, seguita da 420 mg/kg iv ogni 3 settimane - trastuzumab: dose di carico di 8 mg/kg iv, seguita da 6 mg/kg il giorno 1 di ogni ciclo seguente di 3 settimane. Durata del trattamento Terapia di supporto Valutazioni di efficacia Valutazioni di tollerabilità Valutazioni di Farmacogenomica I pazienti arruolati in entrambe le coorti riceveranno i farmaci sperimentali sino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o morte, qualunque avvenga prima. N.A. La risposta tumorale obiettiva per le lesioni target e non-target sarà valutata in base ai criteri RECIST 1.1. La risposta tumorale sarà valutata a partire da 8 settimane dopo l inizio del trattamento e successivamente ogni 8 settimane. La risposta tumorale DEVE essere confermata settimane dalla prima valutazione di risposta. La frequenza e la severità degli eventi avversi saranno valutati in base ai criteri NCI CTCAE V4.0. I campioni tumorali (tumore primario e/o metastasi) devono obbligatoriamente essere disponibili per tutti i pazienti per la valutazione dello status di HER2 (come richiesto dai criteri di inclusione) e per la valutazione dei bio-marcatori selezionati inclusi ma non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o correlati ai recettori tirosina chinasi con lo scopo di valutare la loro combinazione potenziale nella risposta /resistenza al trattamento sperimentale. Tutti i pazienti saranno sottoposti ad un prelievo di sangue per il recupero del DNA tumorale circolante (ctdna) a intervalli di tempo selezionati prima e durante il trattamento per determinare se lo status dei bio-marcatori selezionati inclusi ma non limitati alle alterazioni molecolari degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o correlati ai recettori tirosina chinasi si modifica durante la progressione tumorale comparando i diversi Page 3 of 10

4 campioni di ctdna. I campioni di sangue saranno anche analizzati per la determinazione dei livelli serici di domini etracellulari di HER2 (HER2 ECD) come misura surrogata non invasiva per seguire le variazioni di HER2 durante il trattamento. Calcolo del campione Analisi Statistica Criteri di inclusione (validi per le coorti A & B) Per ogni coorte la misura del campione è stata calcolata sulla base del designo di Fleming & Hern a singolo stadio (Hern R.P. Sample size tables for eact single stage phase II designs. Stat med. 2001; 20: ) assumendo le seguenti ipotesi: 1. Proporzione standard di pazienti eleggibili che risponderebbero a chemioterapia (H0) = 10% 2. Proporzione minima di pazienti che ci si aspetta rispondano alla combinazione (H1) = 30% Dato =0.05 e ß=0.85, 27 pazienti (N) sono richiesti per ogni coorte (Coorte A 27 + Coorte B 27 = 54 pazienti in totale). Ogni combinazione (A o B) sarà considerata positivamente se si osserveranno almeno 6 risposte/27 pazienti. Tutti i pazienti che riceveranno almeno una dose di farmaco saranno inclusi nell analisi statistica finale, mentre per quanto riguarda la conduzione dello studio e le tabelle riguardanti l inserimento dei pazienti, verranno inclusi tutti i pazienti arruolati nello studio, anche se non trattati. Saranno fornite informazioni riguardanti la demografia, il performance status al basale, l età e i precedenti trattamenti. L analisi del profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco verrà condotta sulla popolazione SE (Safety Evaluable) comprendente tutti pazienti trattati. L analisi di efficacia verrà condotta sulla popolazione EE (Efficacy Evaluable) che comprende tutti i pazienti trattati senza deviazioni importanti dei criteri di inclusione, per i quali la risposta tumorale può essere valutata. I soggetti devono rispondere a tutti i seguenti criteri d inclusione per poter essere considerati eleggibili per lo studio: 1. Conferma istologica di adenocarcinoma del colon - retto con malattia metastatica non trattabile chirurgicamente 2. Requisiti patologici obbligatori : a. Il reperto tumorale originale deve essere KRAS WT e HER2 IHC 3+ positivo, con 50% cellule positive. b. Il blocchetto originale di paraffina o in alternativa un minimo di 15 vetrini polarizzati non colorati devono essere resi disponibili al Pathology Core entro 15 giorni dalla registrazione 3. Età ECOG PS Malattia misurale secondo i criteri RECIST Progressione (PD) durante il trattamento o entro 6 mesi da una terapia standard 7. Se non diversamente specificato i pazienti dovrebbero aver ricevuto, senza successo terapeutico, precedenti regimi contenenti i seguenti farmaci per il carcinoma colon retto metastatico: fluoropirimidine, oaliplatino, irinotecan, cetuimab o panitumumab. L uso di Bevacizumab è consentito 8. Adeguata funzionalità ematologica così definita: ANC /L, piastrine /L, emoglobina 10 g/dl. Page 4 of 10

5 9. Adeguata funzionalità renale, così defrinita: creatinina 1.5 UNL 10. Adequate funzionalità epatobiliare, così definite dai seguenti test di funzionalità epatica al basale: o bilirubina serica totale 1.5 limite superiore (UNL) o alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) 2.5UNL o fosfatasi alcalina (AP) 2.5UNL; se la fosfatasi alcalina totale (AP) > 2.5UNL, la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere 2.5UNL 11. Adeguate misure contraccettive per tutte le pazienti fertili 12. Test di gravidanza negativo. Criteri di esclusione I soggetti che rispondono a qualunque dei seguenti criteri non possono essere arruolati nello studio: (validi per le Coorti A & B) 1. Radioterapia 4 settimane prima dell arruolamento 2. Altre chemioterapie o trattamenti con terapie biologiche 4 settimane prima dell arruolamento 3. Metastasi cerebrali sintomatiche 4. Infezioni attive 5. Presenza di patologie gastrointestinali, incapacità ad assumere farmaci orali e qualunque condizione che possa compromettere l assorbimento. 6. Presenza di gravi patologie cardiache che includano: ipertensione non controllata (sistolica >150 mmhg e/o diastolica > 100 mmhg) o malattie cardiovascolari (ie active): ictus o infarto cerebrovascolare, infarto del miocardio entro 6 mesi dal trattamento; angina instabile; insufficienza cardiaca cronica (CHF) di Grado II o più alto secondo la scala della New York Heart Association (NYHA); o aritmia grave che richieda l uso di farmaci, frazione di eiezione al basale (LVEF) 55% misurata mediante echocardiografia 7. Interventi chirurgici importanti nelle due settimane precedenti al trattamento 8. Trattamenti concomitanti con altri farmaci antitumorali 9. Precedenti malattie neoplastiche (ad eccezione del basalioma e del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato), se non in remissione da almeno 5 anni 10. Pazienti incapaci di aderire al protocollo di studio per ragioni psicologiche sociali o geografiche 11. Donne in gravidanza o allattamento 12. Pazienti con una storia di ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro eccipienti 13. Uomini e donne potenzialmente fertili che non usano efficaci sistemi contraccettivi 14. Partecipazione ad un altro studio clinico o trattamento con un farmaco sperimentale entro 4 settimane dall inclusione in questo studio. 15. Soggetti che hanno malattie epatiche o biliari attive (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcolosi biliare asintomatica, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile a giudizio dell investigatore) Sostituzione dei pazienti I pazienti non valutabili per efficacia saranno sostituiti Page 5 of 10

6 Previsioni di durata dello studio Durata dell arruolamento : 18 mesi FPI atteso coorte A: 30 giugno 2012 FPI atteso coorte B: 30 aprile 2013 LPI atteso coorte B: 31 dicembre 2013 LPO atteso: 30 giugno 2014 Page 6 of 10

7 SCHEMA DELLE PROCEDURE DELLO STUDIO E DI VALUTAZIONE DEI PAZIENTI Procedure/valutazioni Firma del consenso informato Dati demografici Condizioni basali Storia medica/diagnosi /precedenti terapie COORTE A Fase di Ciclo ogni 3 settimane / screening 1 Giorno di trattamento D -14 a 0 D1 (D22) D8 D15 Visita di fine trattamento 2 4 settimane dall ultimo trattamento Esame fisico Segni vitali ECOG Ematologia 5 Biochimica 6 Markers tumorali 7 Test di gravidanza ECG 8 Solo se clinicamente indicato LVEF 9 Ogni 3 mesi Visita di Fup 3 Ogni 8 settimane Campioni di plasma per studio associato 10 Ogni 2 settimane Valutazione del tumore 11 Ogni 8 settimane Trattamenti concomitanti Monitoraggio degli eventi avversi Somministrazione di Lapatinib 12 Durante tutto lo studio Durante tutto lo studio Giornalmente Somministrazione di Trastuzumab 13 Note relative alla tabella. 1. Entro 2 settimane dall inizio della terapia, ad eccezione di raggi X e TAC (entro 4 settimane). I test di laboratorio effettuati entro le 72 h dall inizio della terapia saranno considerati validi anche per il D1. 2. La visita di fine trattamento sarà fatta approssimativamente 4 settimane dopo l ultimo trattamento 3. La visita di Follow-up per i pazienti senza PD documentata all uscita dello studio, sarà fatta ogni 8 settimane sino a progressione o all inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima. Le valutazioni saranno fatte secondo la pratica clinica 4. Esame fisico che include un esame della pelle secondo quanto descritto nell Appendi 5 5. Ematologia: emoglobina, ematocrito, conta piastrinica, conta totale e differenziale dei globuli bianchi (conta di neutrofili, limfociti, monociti, eosinofili e basofili), conta degli eritrociti. Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato nello schema. Page 7 of 10

8 6. Biochimica: sodio, potassio, cloro, bicarbonato, creatinina, calcio, albumina, bilirubina, proteine totali, glucosio, fosfatasi alcalina, AST, ALT urea o azoto ureico (BUN). Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato nello schema. 7. Markers tumorali: CEA, CA19.9. da fare il D1 di ogni ciclo di 3 settimane. 8. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) 9. Dopo la valutazione al basale, il monitoraggio ecocardiografico per la valutazione della potenziale tossicità cardiaca deve essere eseguito ogni 3 mesi o se clinicamente indicato, secondo quanto riportato nelle sezioni e Alla visita di fine studio il monitoraggio ecocardiografico deve essere ripetuto se il precedente è stato eseguito più di 3 mesi prima. 10. Studio associato alla coorte A come specificato nella sezione I campioni saranno raccolti a intervalli di tempo prestabiliti secondo le seguenti indicazioni: i pazienti saranno prelevati al basale, ogni 2 settimane (settimana 2, 4, 6, etc), e a progressione. 11. Una TAC o risonanza magnetica devono essere fatte 4 settimane prima della prima dose e ogni 8 settimane durante il trattamento fino a PD; tuttavia per rispettare i criteri RECIST, la PRIMA risposta DEVE essere riconfermata dopo settimane. I pazienti senza PD documentata all uscita dello studio devono continuare ad essere seguiti ogni 8 settimane sino a progressione o l inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima 12. Somministrazione di Lapatinib per i pazienti arruolati nella coorte A: 1000 mg (4 compresse) 13. Somministrazione di Trastuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte A: trastuzumab dose di carico di 4 mg/kg il giorno 1 seguito da 2 mg/kg iv settimanali. Page 8 of 10

9 Procedure/valutazioni Firma del consenso informato Dati demografici Condizioni basali Storia medica/diagnosi /precedenti terapie COORTE B Ciclo ogni 3 settimane / Fase di screening 1 giorno di trattamento D -14 a 0 D1 (D22) D8 D15 Fine del trattamento 2 4 settimane dall ultimo trattamento Esame fisico Segni vitali ECOG Ematologia 5 Biochimica 6 Markers tumorali 7 Test di gravidanza ECG 8 Solo se clinicamente indicato LVEF 9 Ogni 3 mesi Visita di Fup 3 Ogni 8 settimane Campioni di plasma per studio associato 10 Valutazione del tumore 11 Ogni 8 settimane Trattamenti concomitanti Monitoraggio degli eventi avversi Somministrazione di Trastuzumab 12 Somministrazione di Pertuzumab 13 Note relative alla tabella. Durante tutto lo studio Durante tutto lo studio 1. Entro 2 settimane dall inizio della terapia, ad eccezione di raggi X e TAC (entro 4 settimane). I test di laboratorio effettuati entro le 72 h dall inizio della terapia, saranno considerati validi anche per il D1. 2. La visita di fine trattamento sarà fatta approssimativamente 4 settimane dopo l ultimo trattamento. 3. La visita di Follow-up per i pazienti senza PD documentata all uscita dello studio, sarà fatta ogni 8 settimane sino a progressione o all inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima. Le valutazioni saranno fatte secondo la pratica clinica. 4. Esame fisico che include un esame della pelle secondo quanto descritto nell Appendi 5 5. Ematologia: emoglobina, ematocrito, conta pistrinica, conta totale e differenziale dei globuli bianchi (conta di neutrofili, limfociti, monociti, eosinofili e basofili), conta degli eritrociti. Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato nello schema 6. Biochimica: sodio, potassio, cloro, bicarbonato, creatinina, calcio, albumina, bilirubina, proteine totali, glucosio, fosfatasi alcalina, AST, ALT, urea o azoto ureico (BUN). Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato nello schema. 7. Markers tumorali: CEA, CA19.9. da fare il D1 di ogni ciclo di 3 settimane. 8. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) Page 9 of 10

10 9. Dopo la valutazione al basale, il monitoraggio ecocardiografico per la valutazione della potenziale tossicità cardiaca deve essere eseguito ogni 3 mesi o se clinicamente indicato, secondo quanto riportato nelle sezioni e Alla visita di fine studio il monitoraggio ecocardiografico deve essere ripetuto se il precedente è stato eseguito più di 3 mesi prima. 10. Studio associato alla coorte B come specificato nella sezione I campioni saranno raccolti a intervalli di tempo prestabiliti secondo le seguenti indicazioni : i pazienti saranno prelevati al basale, il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane e a progressione. 11. Una TAC o risonanza magnetica devono essere fatte 4 settimane prima della prima dose e ogni 8 settimane durante il trattamento fino a PD; tuttavia per rispettare i criteri RECIST, la PRIMA risposta DEVE essere riconfermata dopo settimane. I pazienti senza PD documentata all uscita dello studio devono continuare ad essere seguiti ogni 8 settimane sino a progressione o l inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima 12. Somministrazione di Trastuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte B: trastuzumab 8 mg/kg iv dose di carico il giorno 1 del primo ciclo di trattamento seguito da 6 mg/kg iv ogni ciclo seguente 13. Somministrazione Pertuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte B: pertuzumab 840 mg/kg iv dose di carico il giorno 1 del primo ciclo di trattamento seguito da 420 mg/kg iv ogni ciclo seguente Page 10 of 10