Uno strano caso di bassa statura

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Riccardo Gigli
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1 SECONDA UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica Direttore: Prof.ssa Laura Perrone Uno strano caso di bassa statura Prof.ssa Laura Perrone

2 Storia clinica di E.A., 8 anni e 2 mesi Pratica Day Hospital presso la nostra struttura per BASSA STATURA -A. FAMILIARE: Nonna paterna e madre con bassa statura. Fratello con statura nella norma (174 cm) Altezza madre: cm 148 (-2.2 DS) Altezza padre: cm 165 (-2DS) Target genetico: cm 150 (-2DS) -A. FISIOLOGICA: secondogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso Kg. 2,840 Lunghezza 49 cm. Perinatalità nella norma -A. PATOLOGICA REMOTA: n.d.s. -A. PATOLOGICA PROSSIMA A. PATOLOGICA PROSSIMA: Bassa statura, insorta dai 2 anni di vita. Precedentemente crescita intorno al 25.

2 DS) Altezza padre: cm 165 (-2DS) Target genetico: cm 150 (-2DS) -A. FISIOLOGICA: secondogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso Kg.

3 Primo inquadramento -Età: 8 anni e 2 mesi -Peso: Kg (< 3 th) -Lunghezza: cm (- 3 DS) -Rapporto ARM SPAN/Altezza e Altezza seduta / Altezza: nella norma (bassa statura armonica) -Stadio di sviluppo puberale: PH 1 B 1 -Esame Obiettivo generale: assenza di elementi patologici

4 (- 3 DS) -Rapporto ARM SPAN/Altezza e Altezza seduta / Altezza: nella

4 Che indagini richiedereste in questa paziente?

5 -EMOCROMO: Nella norma ESAMI PRATICATI -PROFILO GENERALE: nella norma; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma. -IgA totali e TTG: nella norma -Ormoni tiroidei: nella norma -IGF-1: 54 mcu/ml. -Età ossea: 6 anni -Eco pelvica: nella norma -CARIOTIPO: 46 XX, femminile normale

-IgA totali e TTG: nella norma -Ormoni tiroidei: nella norma -IGF-1: 54

6 IPOTESI DIAGNOSTICHE BASSA STATURA FAMILIARE DEFICIT DI GH

7 ULTERIORI ESAMI PRATICATI -Test di stimolo al glucagone per GH: picco di GH al T 120: 23,2 ng/ml

8 La nostra paziente ha una bassa statura familiare?

9 Inizia un follow up clinico auxologico con monitoraggio della velocità di crescita e dei valori di IGF-1

10 FOLLOW UP AUXOLOGICO -Età: 10 anni -Lunghezza: DS -IGF-1: 69,3 ng/ml (- 2.8 DS) -IGFBP3: 0,5 microg/ml (- 4.6 DS) -Stadio di sviluppo puberale: PH1 B1 -Età ossea ritardata di 2 anni e 4/10

11 Curva di crescita TG

13 STUDIO MOLECOLARE Asse GH/IGF-1 Analisi mutazioni gene GHR Analisi gene ALS L ALS è una proteina che forma con L IGF-1 e l IGFBP3 un complesso ternario che prolunga l emivita dell IGF-1 da 12 minuti a 12 ore.

forma con L IGF-1 e l IGFBP3 un complesso ternario

14 Analisi gene ALS A carico del gene ALS (Acid-Labile Subunit), si evidenzia una mutazione frameshift in eterozigosi, che determina la produzione di una proteina tronca (p.gln428argfs*14) Tale mutazione risulta presente anche nel padre e nella nonna paterna che hanno una statura ai limiti bassi della norma e livelli di IGF-1 < 3 th,

15 Correlazione genotipo-fenotipo I Height: 155 cm (-3SD) Height: 145 cm(-3sd) Height: 170 cm (-1.5 SD) Height: 155 cm (-3 SD) II Height: 155 cm (-1.3SD) Height: 167 cm (-1.5SD) Height: 148 cm (-2.2 SD) Height: 165 cm (-2 SD) III 1 2 Height: 170 cm (-0.6SD) Height: 119 cm (-3.2 SD)

5 SD) Height: 155 cm (-3 SD) II 1 2 3 4 Height: 155 cm (-1.

16 Implicazioni cliniche e terapeutiche Per studiare la sensibilità al GH, viene effettuata terapia con rgh alla dose di 0,7 mg/mq/die per 7 gg e successivamente di 1 mg/mq/die per altri 7 gg. Si dosano IGF-1, IGFBP3 e ALS per valutarne l incremento e si valuta, con cromatografia, l aumento dei livelli circolanti del complesso ternario ALS-IGF-1-IGFBP3.

17 Baseline After 7 days of GH (0.7 mg/m2/day) After 7 days of GH (1 mg/m2/day) Age years Weight kg Height cm (SDS) 119 (-3.2 ) - - Bone age years IGF1 ng/ml (SDS) (-2.8) (-1.7) (-1.1) IGFBP3 micrg/ml (SDS) (-4.6) (-4.3) (-3.8) ALS mu/ml (SDS) (-1.9) (+0.3) (+0.5)

7 - - Height cm (SDS) 119 (-3.2 ) - - Bone age years 8 - - IGF1 ng/ml 69.3 136.

18 Cromatografia kda kda free cpm (x 10-3 ) C minutes

19 Terapia La paziente ha iniziato la terapia con rgh alla dose standard di 1mg/m2/die La velocità di crescita è aumentata da 3 cm/yr a 8 cm/yr

20 Curva di crescita TG

21 CONCLUSIONI L impatto delle mutazioni in eterozigosi dell IGFALS sulla crescita e sull asse GH-IGF1 non è chiaro ed è ancora motivo di dibattito.

22 CONCLUSIONI La nostra paziente presenta bassa statura severa, normali livelli di GH, bassi livelli di IGF-1, IGFBP3 e ALS ed una nuova mutazione del gene IGFALS che causa uno stop codon prematuro che cosegrega con la bassa statura nella famiglia. La nostra paziente ha presentato una buona risposta al trattamento con GH, probilmente per un aumento dell espressione di IGFALS mediata dal GH.

23 CONSIDERAZIONI La nostra paziente, come altri con bassa statura severa e bassi livelli di IGF-1, con sospetto di resistenza al GH, potrebbe essere candidata al trattamento con IGF-1 ricombinante umano secondo i criteri EMEA (altezza 3 DS, livelli basali di IGF-1 sotto il 2.5 th per età e sesso, normali livelli di GH, esclusione delle cause secondarie di deficit di IGF-1). Prima di porre diagnosi di deficit primario di IGF-1 risulta importante effettuare lo screening molecolare del gene ALS

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