Le mutazioni. Un cambiamento nel materiale genetico che non venga riparato dai meccanismi di riparo costituisce una mutazione

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Arianna Patti
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1 Le mutazioni Un cambiamento nel materiale genetico che non venga riparato dai meccanismi di riparo costituisce una mutazione Le mutazioni possono essere spontanee oppure causate da agenti fisici, chimici o biologici Le mutazioni sono la principale causa della variabilità genetica. Costituiscono il substrato su cui opera la selezione naturale ed un elemento fondamentale per l evoluzione Prodotto di mutazione sono tra l altro le diverse piante di pisello utilizzate da Mendel, i microorganismi resistenti ai farmaci anti-microbici, le malattie genetiche, il cancro

2 Ipotesi dell origine della variabilità genetica Teoria dell adattamento fisiologico: l ambiente induce cambiamenti ereditabili Teoria genetica o della mutazione spontanea: le mutazioni avvengono casualmente nella popolazione e l ambiente agisce mediante la selezione

Teoria genetica o della mutazione spontanea: le mutazioni

3 Dimostrazione della validità della teoria della mutazione spontanea: il test di fluttuazione (Lurea e Delbruck, 1943)

4 Ipotesi dell origine della variabilità genetica Teoria dell adattamento fisiologico: l ambiente induce cambiamenti ereditabili Teoria genetica o della mutazione spontanea: le mutazioni avvengono casualmente nella popolazione e l ambiente agisce mediante la selezione La mutazione è un processo casuale. Qualunque allele in qualsiasi cellula può mutare in qualsiasi momento

mutazioni avvengono casualmente nella popolazione e l ambiente agisce mediante la selezione

5 Tipi di mutazioni 1. In base all estensione della regione bersaglio geniche o puntiformi cromosomiche genomiche 2. In base alla loro natura molecolare puntiformi sostituzioni inserzioni delezionii transizioni transversioni 3. In base all effetto che provocano sulla proteina 4. In base al tipo cellulare in cui hanno origine missenso nonsenso silenti frameshift somatiche germinali sinonima o neutra non sinonima 5. In base alla causa scatenante spontanee indotte

In base all effetto che provocano sulla proteina 4.

6 2. Mutazioni puntiformi: transizioni e transversioni

7 3. Tipi di mutazione a livello della proteina missenso nonsenso silente neutra o sinonima

8 frameshift A B C D E

9 Gli effetti fenotipici delle mutazioni Mutazioni con perdita di funzione Mutazioni con acquisto di funzione Mutazioni condizionali Mutazioni letali Mutazioni morfologiche Mutazioni biochimiche

10 4. Mutazioni somatiche e germinali Mutazioni somatiche: non ereditabili dalla progenie Mutazioni germinali: ereditate dalla progenie La proporzione di mutanti in una popolazione di cellule in crescita è maggiore quando è determinata da una mutazione precoce, piuttosto che da una tardiva

proporzione di mutanti in una popolazione di cellule in crescita è

11 Mutazioni spontanee: tutti i tipi di mutazioni puntiformi possono avvenire spontaneamente sostituzioni di basi errori di replicazione del DNA cambiamenti chimici delle basi: deaminazione e depurinazione danni da ossidazione delezioni/inserzioni errori di replicazione del DNA Mutazioni indotte Agenti mutageni fisici Agenti mutageni chimici Agenti mutageni biologici

deaminazione e depurinazione danni da ossidazione delezioni/inserzioni errori di

12 Mutazioni spontanee: sostituzioni di basi nella replicazione del DNA

13 Mutazioni spontanee: Tautomeria delle basi. Forma chetonica (stabile) ed enolica (instabile) Causano sostituzioni di base del tipo transizioni

14 Depurinazione Causa sostituzioni di base: sia transizioni che transversioni

15 Deaminazione delle citosine C G U A T A Causano sostituzioni di base del tipo transizioni

16 Danni da ossidazione radicali superossidi, perossido di idrogeno, radicali ossidrilici Si appaia erroneamente con A causando sostituzioni di base del tipo trasversioni G T

17 Mutazioni spontanee sostituzioni di basi errori di replicazione del DNA cambiamenti chimici delle basi: deaminazione e depurinazione danni da ossidazione delezioni/inserzioni errori di replicazione del DNA Mutazioni indotte Agenti mutageni fisici Agenti mutageni chimici Agenti mutageni biologici

ossidazione delezioni/inserzioni errori di replicazione del DNA Mutazioni

18 Inserzioni e delezioni puntiformi si verificano spontaneamente durante la replicazione del DNA Le ripetizioni semplici favoriscono le inserzioni e le delezioni

19 Mutazioni spontanee sostituzioni di basi errori di replicazione del DNA cambiamenti chimici delle basi: deaminazione e depurinazione danni da ossidazione delezioni/inserzioni errori di replicazione del DNA

basi: deaminazione e depurinazione danni da

20 Mutazioni in avanti Causano la variazione del fenotipo da selvatico a mutante Mutazioni inverse o retromutazioni o reversioni Riconvertono il fenotipo mutante in quello selvatico Reversione vera Reversione di sito o parziale Mutazioni per soppressione Mascherano o compensano gli effetti di una precedente mutazione

mutante in quello selvatico Reversione vera Reversione di sito o parziale

21 Reversioni vere e reversioni parziali

22 Soppressione Esempio: mutazione frameshift di segno opposto in un secondo sito

23 Tasso di mutazione: n. di mutazioni per generazione di organismi o divisione cellulare. Indica la probabilità di comparsa di una particolare mutazione per generazione di organismi o per divisione cellulare Frequenza di mutazione: n. di mutazioni in una popolazione di individui o cellule

24 Mutazioni indotte e agenti mutageni UV Fisici radiazioni calore ionizzanti Agenti mutageni Chimici analoghi delle basi modificanti le basi intercalanti Biologici elementi trasponibili Qualunque elemento presente nell ambiente che aumenti in maniera significativa il tasso di mutazione al di sopra di quello spontaneo viene detto MUTAGENO

25 Agenti mutageni fisici Le radiazioni UV

26 Agenti mutageni fisici Le radiazioni ionizzanti Effetti delle radiazioni ionizzanti (raggi x, gamma e cosmici) sul DNA

27 Agenti mutageni chimici Gli analoghi delle basi il 5-bromo-uracile Causa sostituzioni di base del tipo transizioni: AT GC e GC AT poiché può appaiarsi sia con l A sia con la G

28 Agenti mutageni chimici Agenti modificanti le basi: Alchilanti L etilmetanosulfonato O C 2 H 5 O S CH 3 O Causa sostituzioni di base del tipo transizioni:gc AT e TA CG

29 Agenti mutageni chimici Agenti modificanti le basi: Deaminanti

30 Agenti mutageni chimici Gli agenti intercalanti Causano inserzioni e delezioni di singole coppie di basi

31 Test di Ames

32 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA

33 Sistemi di riparo. A) l attività proof-reading della DNA polimerasi: attività esonucleasica 3-5

35 Sistemi di riparo. B) fotoriattivazione dei dimeri di pirimidine Tipico dei procarioti e degli eucarioti inferiori. Assente nell uomo

36 Sistemi di riparo. C) riparazione dei danni da alchilazione

37 Sistemi di riparo. D) la riparazione per escissione di nucleotidi

38 Sistemi di riparo. E) la riparazione per escissione di basi e quella mediata da endonucleasi AP

39 Sistemi di riparo. F) la riparazione per correzione di appaiamento errato 1. Riconoscere le coppie di basi non correttamente appaiate 2. Determinare quale base nella coppia è quella non corretta 3. Effettuare l escissione della base non corretta e la sintesi riparativa

40 Sistemi di riparo. G) la riparazione per ricombinazione

41 4 Malattie umane dovute a difetti nella riparazione del DNA Disease Sensitivity Cancer susceptibility Symptoms Ataxia telangiectasia γ irradiation Lymphomas 5 Ataxia, dilation of blood vessels (telangiectases) in skin and eyes, chromosome aberrations, immune dysfunction Bloom syndrome Cockayne syndrome Mild alkylating agents UV light Carcinomas, leukemias, lymphomas 1 Photosensitivity, facial telangiectases, chromosome alterations 2 Dwarfism, retinal atrophy, photosensitivity, progeria, deafness, trisomy 10 Fanconi anemia Cross-linking agents Leukemias 3 Hypoplastic pancytopenia, congenital anomalies Xeroderma pigmentosum UV light, chemical mutagens Skin carcinomas and melanomas 8 Skin and eye photosensitivity, keratoses HNPCC Colon, ovary Early development of tumors

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