apoptotica, necrotica, autofagica o associata alla mitosi

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Emma Mori
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1 LA MORTE CELLULARE PU0 ESSERE CLASSIFICATA: 1. CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE apoptotica, necrotica, autofagica o associata alla mitosi 2. CRITERI ENZIMATICI con o senza coinvolgimento di nucleasi o di distinti classi di proteasi come caspasi, calpaine, catepsine e transglutaminasi 3. ASPETTI FUNZIONALI programmata o accidentale, fisiologica o patologica 4. CARATTERISTICHE IMMUNOLOGICHE immunogenica o non-immunogenica

CRITERI ENZIMATICI con o senza coinvolgimento di nucleasi o di distinti classi di proteasi come caspasi,

2 LA NCCD (Nomenclature Committee on Cell Death) È STATA FORMULATA PER LA PRIMA VOLTA NEL 2005 e POI NEL 2009 ed INFINE NEL Nella NCCD sono valutate le distinte modalità di morte cellulare e sono formulate definizioni allo scopo di facilitare la comunicazione tra i diversi scienziati ed accelerare la velocità delle scoperte.

Nella NCCD sono valutate le distinte modalità di morte cellulare e sono formulate

3 QUANDO UNA CELLULA E MORTA?

5 Morte cellulare programmata (Programmed Cell Death, PCD) Tipo I: apoptosi Tipo II: autofagia Tipo III: necroptosi

6 DEFINIZIONI DI MODALITA ATIPICHE DI MORTE CELLULARE Cornification Catastrofe mitotica Anoikis Excitotoxicity Degenerazione Walleriana Paraptosis Pyroptosis Pyronecrosi Entosis

7 Cornification Riguarda i cheratinociti È funzionalmente legata alla generazione di uno strato corneo dell epidermide È alterata ma non bloccata da inibitori della caspasi 14 e delle TG

8 EXCITOTOXICITY Morte cellulare che avviene nei neuroni in presenza di aminoacidi eccitatori, come il glutammato, che portano all apertura del canale N-metil-D-aspartato Ca 2+ permeabile, seguita da aumento del Ca citosolico ed attivazione di pathways letali di attivazione. L excitotoxicity si sovrappone ad altri tipi di morte come apoptosi e necrosi (in relazione all intensità dello stimolo di innesco) e coinvolge l MMP come evento critico.

Ca citosolico ed attivazione di pathways letali di attivazione.

9 DEGENERAZIONE WALLERIANA Nel sistema nervoso ci sono forme addizionali meno caratterizzate di catabolismo cellulare, come la degenerazione Walleriana, in cui parte di un neurone o assone degenerano senza coinvolgimento del corpo cellulare. Non è una forma di morte cellulare sensu stricto poiché i neuroni degenerati rimangono vivi.

parte di un neurone o assone degenerano senza coinvolgimento del corpo cellulare.

10 PARAPTOSIS Il termine è stato originariamente introdotto per descrivere una forma di PCD morfologicamente e biochimicamente distinta dall apoptosi. È innescata dall espressione dall insulin-like growth factor receptor I. È associata ad un estensiva vacuolizzazione citoplasmatica e a rigonfiamento mitocondriale ma senza altre caratteristiche morfologiche dell apoptosi. Non è inibita né dagli inibitori delle caspasi né dall overespressione delle proteine anti-apoptotiche Bcl-2-like. È regolata dalle MAPchinasi.

È associata ad un estensiva vacuolizzazione citoplasmatica e a rigonfiamento mitocondriale ma senza altre caratteristiche

12 PYROPTOSIS È stata descritta per la prima volta (2000, Brennan and Cookson) nei macrofagi infettati con S. typhimurium Forma di morte cellulare caspasi-1-dipendente associata con la generazione di IL-1β e IL18. I macrofagi trattati con LPS attivano la pyroptosis mediata dalla proteina adattatrice ASC, che insieme con la caspasi-1 forma un complesso citoplasmatico sopramolecolare conosciuto come pyroptosoma. Come si arrivi al rilascio di IL-1β e IL18 potrebbe essere importante nelle reazioni immunitarie sia locali che sistemiche. I macrofagi in pyroptosis esibiscono caratteristiche morfologiche tipiche sia dell apoptosi che della necrosi.

I macrofagi trattati con LPS attivano la pyroptosis mediata dalla proteina adattatrice ASC, che insieme con la caspasi-1 forma un complesso citoplasmatico

14 PYRONECROSIS Forma di morte cellulare necrotica indotta da Nalp3 e ASC indotta nei macrofagi infettati con S. flexneri associata con il rilascio di HMGB-1, caspasi-1 e IL-1β. È implicata RIP1? È importante nel sistema immunitario innato?

flexneri associata con il rilascio di HMGB-1, caspasi-1 e

15 ENTOSIS In alcuni casi esse si dividono o sono rilasciate. Originariamente descritta (2007, Overholtzer) come forma di cannibalismo cellulare (cell in cell) nei linfoblasti di pazienti con la malattia di Huntington. Nuova modalità di morte cellulare in cui una cellula internalizza una delle sue cellule vitali vicine, che quindi moriranno all interno del fagosoma. Le cellule MCF-7, apoptosi e autofagia incompetenti perché caspasi-3 e beclin-1 negative, sono le più efficienti nell attivarla. Probabilmente è un pathway smascherato quando altre reazioni cataboliche sono soppresse. Non è inibita né da Bcl-2 né da z-vad-fmk. Le cellule internalizzate appaiono normali, scompaiono successivamente attraverso degradazione lisosomale.

Nuova modalità di morte cellulare in cui una cellula internalizza una delle sue cellule vitali vicine, che quindi moriranno all interno del fagosoma.

17 CONCLUDENDO Sulla base di criteri morfologici ci sono 3 distinte vie di catabolismo cellulare: I. Apoptosi (forma di morte cellulare) II. Autofagia (causa la distruzione di una parte di citoplasma, ma principalmente evita la morte cellulare) III. Necroptosi (forma di morte cellulare)

Autofagia (causa la distruzione di una parte di citoplasma, ma

18 CRITICHE A QUESTA CLASSIFICAZIONE 1. Rilevanza fisiopatologica. Originariamente introdotta sulla base di osservazioni su animali in sviluppo è stata adottata per descrivere risultati di studi in vitro. 2. Cross-talk tra differenti tipi di morte cellulare. Ci sono numerosi esempi in cui la morte cellulare mostra caratteristiche sia dell apoptosi che della necrosi. Allo stesso modo nelle ghiandole salivari di D. melanogaster la vacuolizzazione autofagica è sincronizzata con i segni dell apoptosi. 3. Criteri biochimico-funzionali dovrebbero sostituire i criteri morfologici per classificare le modalità di morte cellulare.

Cross-talk tra differenti tipi di morte cellulare.

19 MECCANISMI DI MORTE CELLULARE COINVOLTI NEL PROCESSO TUMORALE 1. APOPTOSI 2. AUTOFAGIA 3. NECROPTOSI 4. ANOIKIS 5. CATASTROFE MITOTICA

20 3. NECROPTOSI

23 NECROPTOSI

24 INIZIATORI: RECETTORI DI MORTE (TNFR1, TNFR2, Fas) FORMAZIONE DEL COMPLESSO I -TNFα lega a TNFR1 e causa cambi nella porzione intracellulare, tra cui il rilascio del silenziatore dei domini di morte (SODD); -A livello intracellulare si forma il complesso i con l ausilio di proteine contenenti il DD (Death Domain) come TRADD, RIP1, FADD, diverse E3 ubiquitina ligasi (TRAF2/5) e inibitori dell apoptosi (IAPs); FORMAZIONE DEL COMPLESSO II -Dopo deubiquitinazione RIP1 è rilasciato nel citosol e reclutato al complesso II. TNFR1 è internalizzato. -Il complesso II è formato da FADD, TRADD, RIP1 e caspasi-8 -Il complesso II può attivare apoptosi o necroptosi in relazione a RIP1. FORMAZIONE DEL COMPLESSO NECROSOMA -Composto da RIP1 e RIP3 -fosforilazione di RIP1 e RIP3 -Interazione RIP1 e RIP3 attraverso motivi omotipici (RHIM)

25 Il pathway di segnalamento della necroptosi

26 Esecuzione della necroptosi

27 Cross-talk tra apoptosi, necroptosi e autofagia

28 Necroptosi nei processi fisiologici e patologici Ruolo regolatorio nello sviluppo del sistema immunitario: regolazione della proliferazione delle cellule T e sopravvivenza dei macrofagi Risposta alle infezioni virali Danno ai tessuti: pancreatite, ipossia, ischemia, infarto del miocardio, tossicità (excitotossicity) nei neuroni.

29 Necroptosi e cancro: work in progress.. Necroptosi difettosa in cellule di leucemia linfocitica cronica. Polimorfismi a singolo nucleotide di RIP3 sono stati identificati nei pazienti con linfoma non-hodgkin. Mutazioni di CYLD (ubiquitin carboxyl- terminal hydrolase) accellerano proliferazione e migrazione nelle cellule cancerose epidermiche. Accellera o aumenta la sensibilità delle cellule tumorali ai trattamenti.

30 In conclusione. La necroptosi svolge un ruolo importante nella regolazione del sistema immunitario, nel danno ai tessuti e nello sviluppo del cancro. L induzione della necroptosi può fornire una valida strada alternativa alla morte cellulare nelle cellule tumorali, rappresentando quindi uno strumento per le terapie antitumorali

31 CATASTROFE MITOTICA Modalità di morte cellulare che avviene durante o immediatamente dopo una mitosi disregolata o fallita; può essere accompagnata da alterazioni morfologiche come micronucleazione (cromosomi o frammenti di cromosomi non ben distribuiti tra i nuclei fratelli) o multinucleazione (presenza di due o più nuclei di taglia simile o diversa, derivante da una deficiente separazione durante la citocinesi); può avere sia morfologia apoptotica o necrotica;

33 Recentemente. La catastrofe mitotica potrebbe essere un pathway oncosoppressore che precede ed è distinto dalla morte cellulare o senescenza. 1. Iniziato da perturbazioni dell apparato mitotico; 2. Iniziato durante la fase M del ciclo cellulare 3. È parallelo all arresto mitotico 4. Induce morte cellulare o senescenza

34 Markers cellulari e molecolari della catastrofe mitotica Current Pharmaceutical Design 2010; 16:69-78

35 Il ruolo della catastrofe mitotica nel trattamento clinico del cancro

36 ANOIKIS Termine introdotto da Frish and Francis nel 1994 per descrivere la risposta apoptotica delle cellule adese all assenza delle interazioni cellula-matrice. Apoptosi indotta dalla perdita dell adesione al substrato o ad altre cellule. I meccanismi molecolari di morte cellulare anoikisassociata corrispondono a quelli attivati durante la classica apoptosi.

37 Resistenza all anoikis: prerequisito essenziale per la metastasi tumorale

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