SISTEMA IMMUNITARIO Ed INFIAMMAZIONE. Nabissi 15

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1 SISTEMA IMMUNITARIO Ed INFIAMMAZIONE

2 The different steps of the response against pathogens.

3 Barriere anatomiche: epidermide della pelle, mucose del tratto respiratorio e gastrointestinale Le superfici epiteliali costituiscono una vera barriera fisica all invasione dei microorganismi. Le cellule epiteliali infatti sono tenute insieme da giunzioni strette che formano un vero muro contro l ambiente esterno. Fattori meccanici: -La desquamazione dell epidermide consente la rimozione dei microrganismi che hanno aderito alla superficie epiteliale. - Il movimento delle ciglia dell epitelio respiratorio e la peristalsi intestinale facilitano l eliminazione degli agenti patogeni entrati con l aria inspirata e con l alimentazione. -Il muco, prodotto nel tratto respiratorio ed intestinale, intrappola i microorganismi consentendone l eliminazione. -Le lacrime e la saliva generano un movimento fluido che previene l instaurarsi di infezioni a livello della bocca e degli occhi.

4 DIFESE PRIMARIE: BARRIERE CHIMICO-FISICHE

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6 Fattori chimici Peptidi antibiotici detti defensine. La sintesi delle defensine avviene nel midollo osseo, nei precursori dei neutrofili (pro-mielociti). Le defensine sono inpacchettate in granuli primari (azzurrofili) che si fondono poi con i vacuoli dei fagociti. I vacuoli vengono poi rilasciati nel sangue e nei tessuti. Nabissi

7 -il lisozima e la fosfolipasi A contenuti nelle lacrime e nella saliva degradano la parete dei batteri. Il ph acido dello stomaco e i succhi digestivi, ricchi di enzimi come la pepsina e di acidi grassi, uccidono i microrganismi che invadono il tratto gastro-intestinale. Il fluido presente sugli epiteli di rivestimento dei polmoni è ricco di due proteine surfactante A e B che rivestono i microrganismi facilitandone l eliminazione. le cellule del Paneth dell intestino producono peptidi antibatterici dette criptocidine.

8 RECETTORI SOLUBILI DELL IMMUNITA INNATA I recettori solubili comprendono i fattori della cascata del complemento C3, la lectina legante il mannosio (MBL), le proteine A e D del surfactante (SP-A, SP-D) e le pentrassine. MBL, SP-A e SP-D appartengono alla famiglia delle collettine, data la presenza di un dominio di tipo collagenico e sono presenti normalmente nel sangue, aumentando di concentrazione durante l infiammazione (es. la proteina C reattiva prodotta nel fegato). Questi recettori solubili sono in grado di riconoscere strutture della membrana batterica e funginea, in particolare i domini zuccherinici e lipidici, legandosi con scarsa specificità ma con alta avidita in quanto piu MBL possono legarsi allo stesso batterio. Le pentrassine riconoscono cellule apoptotiche e materiale nucleare di cellule morte, quindi agendo principalmente su cellule del proprio organismo (self).

9 Functional CRP pathways In risposta a citochine infiammatorie (IL-6 e IL-1β), l espressione epatica di PCR aumenta e la PCR circolante opsonizza batteri e cellule apoptotiche, facilitando la loro eliminazione mediante opsonizzazione esuccessiva fagocitosi. La PCR si deposita nei tessuti stimolando effetti pro-infiammatori.

10 Fattori biologici La maggior parte delle superfici epiteliali è associata ad una normale flora di batteri non patogeni che competono con i microorganismi patogeni per il nutrimento ed i siti di attacco alle cellule epiteliali. La normale flora può anche produrre sostanze antimicrobiche come l acido lattico o batteriotossine.

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12 IMMUNITA INNATA ED ACQUISITA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

13 Immunità innata: pre-esistente attivata in modo specifico da strutture molecolari comuni a gruppi di microbi simili e non distinguono le piccole differenze presenti tra i diversi tipi di microbi Immunità adattativa: aumenta in ampiezza e capacità difensiva ad ogni esposizione ad un agente infettivo, si sviluppa e si adatta in risposta all infezione stessa. Specifica per molecole diverse; di memoria; detta anche immunità specifica. Componenti principali: linfociti e anticorpi

14 Immunità umorale: mediata da anticorpi prodotti dai linfociti B. Gli anticorpi: 1. promuovono la fagocitosi del microbo, 2. si legano ai leucociti ed inducono il rilascio di mediatori dell infiammazione, 3. sono trasportati nel lume mucosale degli organi 4. Attraversano la placenta (immunità passiva del feto).

15 IMMUNITA CELLULO MEDIATA Contro microbi intracellulari e virus che sopravvivono e proliferano all interno delle cellule, diventanto inaccessibili agli anticorpi. L immunità cellulare indotta dai linfociti T induce l eliminazione dei microbi residenti e/o l uccisione delle cellule infettate.

16 IMMUNITA ATTIVA Immunità che deriva dall esposizione ad un antigene. L individuo e i linfociti che non sono mai stati esposti a quell antigene sono detti NAIVE, quelli che hanno risposto a quell antigene sono detti IMMUNI. QUINDI L IMMUNITA ATTIVA DIPENDE DALLA RISPOSTA DELL OSPITE SPECIFICITA E MEMORIA

17 IMMUNITA PASSIVA Specificità Memoria Immunità conferita ad un individuo mediate trasferimento di siero o di linfociti da donatore immune (TRASFERIMENTO ADOTTIVO). IL ricevente diventa immune senza mai essere stato esposto all antigene (immunità passiva). Conferisce resistenza a tossine (tetano, morso di serpenti) SPECIFICA MA Nabissi NON 15 DI MEMORIA

18 SPECIFICITA MEMORIA AMPLIFICAZIONE

19 I LINFOCITI T (HELPER E CITOTOSSICI) RICONOSCONO SOLO ANTIGENI PEPTIDICI (ESPRESSI SULLA SUPERFICIE DELLA CELLULA OSPITE E NON A QUELLI SOLUBILI), ASSOCIATI A PROTEINE CODIFICATE DAI GENI DEL COMPLESSO MAGGIORE D ISTOCOMPATIBILITA (MHC). NK: LINFOCITI SPECIFICI CONTRO CELLULE INFETTATE DA VIRUS E MICROBI INTRACELLULARI

20 FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ADATTATIVA APC: Antigen Presenting Cells (Cellule Dendritiche) presentano i peptidi microbici ai linfociti T CD4+ e CD8+. Le APC sono presenti nell epitelio e tessuti connettivi, catturano i microrganismi, ne digeriscono le proteine Nabissi e 15 presentano i peptidi associati alle MHC.

21 ESPANSIONE CLONALE

22 ESPANSIONE CLONALE CD4+ (linfociti Helper attivati producono citochine (come IL-2 che induce l espansione clonale e induce differenziamento di LT effettrici che producono altre citochine inducendo la risposta infiammatoria e attivano altre classi di granulociti (es. eosinofili). CD8+: proliferano e si differenziano in CTL uccidendo le cellule che ospitano microrganismi intracellulari) LB: proliferano e si differenziano in cellule in grado di produrre anticorpi diversi e specifici. Piu classi di anticorpi possono riconoscere lo stesso antigene (scambio isotipico). Gli anticorpi agiscono prevenendo l infezione della cellula ospite. La vaccinazione, inducendo specifici LB ha lo scopo di neutralizzare l agente alla prima infezione IgM, IgG attivano la via classica del complemento e facilitano la fagocitosi. IgA sono secrete dagli epiteli delle mucose e neutralizzano i microbi presenti nel lume del del tratto respiratorio e gastrointestinale. IgE riconoscono allergeni ed inducono risposta allergica. LE CELLULE DELLA MEMORIA POSSONO SOPRAVVIVERE PER ANNI

23 CELLULE E TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

24 FAGOCITI I fagociti (neutrofili e macrofagi) hanno la funzione primaria di identificare, ingerire ed eliminare i mcrorganismi. 1) Reclutamento dei fagociti ai siti d infezione 2) Riconoscimento dei microbi 3) Attivazione della fagocitosi 4) Uccisione dei microbi ingeriti I fagociti per contatto o mediante il rilascio di specifici fattori regolano la risposta immunitaria, stimolando l attivazione ed il reclutamento di altre popolazioni cellulari del sistema immunitario

25 NEUTROFILI I neutrofili (leucociti polimorfonucleati, costituiscono la popolazione piu abbondante dei globuli bianchi circolanti e sono responsabili delle prime fasi della risposta infiammatoria. Nucleo segmentato Citoplasma con due tipi di granuli: granuli specifici: contengono lisozima, collagenasi, elastasi granuli azzurrofili: lisosomi contenenti enzimi e sostanze microbicide (defensine, catelicidine, ecc..) La produzione è stimolata da G-CSF (Granulocyte Colony- Stimulating Factor). L emivita è di circa 6 ore e poi va incontro a morte per apoptosi e viene fagocitato dai macrofagi residenti nel fegato o nella milza

26 BASOFILI Granulociti presenti in basse percentuale (1%) nel circolo ematico. Derivazione midollare, contengono granuli simili a quelli dei mastociti e possono legare IgE e IgG La loro importanza nelle difese dell organismo sono ancora incerte.

27 EOSINOFILI Granulociti presenti nel sangue e dotati di granuli citoplasmatici contenenti enzimi che agiscono sulle pareti cellulari dei parassiti, ma in grado anche di danneggiare il tessuto dell ospite. Derivano dal midollo osseo e la loro maturazione è promossa da: GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) IL-3 e IL-5 Sono presenti anche nelle mucose dell apparato respiratorio, gastrointestinale e genitourinario.

28 ECP, eosinophil cationic protein; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; EPO, eosinophil peroxidase; MBP, eosinophil granule major basic protein.

29 MASTOCITI Cellule di origine midollare localizzate nella cute e nell epitelio delle mucose. Contengono granuli citoplasmatici contenenti citochine, istamina e altri mediatori dell infiammazione. Lo sviluppo dei mastociti avviene grazie al fattore SCF (Stem Cell Factor), detto ligando di c-kit. Ricoperti di IgE e IgG, legati a specifici recettori di membrana. Il legame dell antigene provoca attivazione e rilascio dei granuli citoplasmatici che inducono alterazioni dei vasi sanguigni che causano il processo infiammatorio. IMPORTANTI NELLA DIFESA CONTRO ELMINTI E NELLA REAZIONE ALLERGICA.

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31 FAGOCITI MONONUCLEATI CELLULE DI DERIVAZIONE COMUNE con funzione primaria di fagocitosi. Derivano dai monociti (cellula non completamente differenziata), che sono ricchi di granuli contenenti lisosomi e vacuoli fagocitici. Due sottotipi: monociti infiammatori: reclutati rapidamente dal sangue ai tessuti monociti residenti: danno origine ai macrofagi residenti nei tessuti ed a cellule dendritiche

32 FUNZIONI DEI MACROFAGI MONOCITA MONOCITA MACROFAGO ATTIVATO Ingestione e uccisione dei microbi: produzione di microbicidi (ROS, SRN), enzimi proteolitici Risoluzione del processo infiammatorio: ingestione e degradazione di cellule apoptotiche Secrezione di citochine: comporta l attivazione e reclutamento di altri tipi cellulari nel processo infiammatorio Funzione di APC: presentano l antigene e attivano i linfociti T Riparazione dei tessuti: stimolano l angiogenesi e la sintesi di matrice extracellulare ricca di collagene (Fibrosi)

33 ATTIVAZIONE DELLE DIVERSE FUNZIONI DEI MACROFAGI Mediante recettori di membrana o intracellulari (Toll-like receptors, opsonine, recettori del complemento, recettori frazione Fc, citochine) Attivazione classica: attivazione mediata da citochine prodotte da sottopopolazioni di linfociti T, attivano i macrofagi all uccisione dei microbi Attivazione alternativa: citochine attivano i macrofagi alla riparazione e rimodellamento tissutale I macrofagi attivati assumono forme diverse: cellule epiteliodi (forma simile alle cellule epiteliali), cellule giganti multinucleate (fusione di piu macrofagi) Cellule schiumose A DIFFERENZA DEI NEUTROFILI I MACROFAGI POSSONO ANDARE INCONTRO A DIVISIONE CELLULARE NEL SITO INFIAMMATORIO ED HANNO UN EMIVITA MAGGIORE DEI NEUTROFILI

34 CELLULE PRESENTANTI L ANTIGENE APC (Antigen Presenting Cells) cellule specializzate nel catturare microbi ed altri antigeni e nel presentarli ai linfociti in associazione a segnali in grado di stimolare la proliferazione e la differenziazione dei linfociti stessi. Le cellule dendritiche sono le piu importanti APC per l attivazione dei linfociti Naive. Cellule distribuite nei tessuti linfoidi, epitelio delle mucose e nel parenchima deli organi. La loro maturazione richiede il ligando di Flt3, che lega il recettore tirosin-chinasico Ltl3, presente sui precursori midollari. In condizioni infiammatorie le APC migrano ai linfonodi e presentano l antigene ai linfociti T. Le APC PLASMACITOIDI riconoscono DNA e RNA virale e producono IFN-tipo I, che ha potente attività antivirale

35 LINFOCITI I LINFOCITI SONO LE UNICHE CELLULE CHE ESPRIMONO IN MODO CLONALE I RECETTORI PER L ANTIGENE, CON ALTA SPECIFICITA ANTIGENICA. IL NUMERO TOTALE DI LINFOCITI IN UN INDIVIDUO ADULTO SANO E DI CIRCA 5 X DISTRIBUITI NEL : SANGUE (2%), MIDOLLO OSSEO (10%), TESSUTI LINFOIDI ASSOCIATI ALLE MUCOSE INTESTINALI E RESPIRATORIE (15%), ORGANI LINFOIDI COME LINFONODI E MILZA (65%).

36 ANTIGENI RICONOSCIUTI DAI LINFOCITI T I linfociti T riconoscono solo antigeni proteici associati a proteine specializzate (MOLECOLE DEL COMPLESSO MAGGIORE D ISTOCOMPATIBILITA, MHC) espresse sulla superficie della cellula ospite. I recettori per l antigene dei LT CD4 + e CD8 + sono specifici per l antigene presentato dal MHC

37 CATTURA DELL ANTIGENE E FUNZIONE DELLE APC Le cellule dendritiche (DC) sono le APC piu efficaci nell attivate i LT naive, mentre i macrofagi e linfociti B funzionano prevalentemente per i LT già attivati. Le DC, Macrofagi e LB esprimono molecole MHC classe II e molecole costimolatorie. La funzione di presentazione dell antigene è potenziata dalla presenza di prodotti microbici, che attivano recettori di membrana ( Toll-like receptor, Recettori delle Chemochine, ecc.) che aumentano l espressione delle MHC e facilitano la migrazione delle APC verso i siti dove sono presenti i LT.

38 Il LT CD4+ esprimono molecole di superficie (CD40) che legano la proteina CD40 presente sulle APC e secernono IFN-gamma, aumentando la capacità di presentazione dell antigene ed il rilascio di altre citochine da parte delle APC, potenziando la risposta immunitaria

39 MOLECOLE MHC CLASSE I E CLASSE II Il locus MHC contiene due tipi di geni polimorfi, i geni di classe I e II, che codificano diverse proteine coinvolte nella presentazione dell antigene MHC classe I: presentano i peptidi ai LT CD8+ MHC classe II: presentano i peptidi ai LT CD4+

40 Espressione delle MHC MHC classe I espressi su quasi tutte le cellule nucleate, MHC classe II principalmente sulle DC, LB e macrofagi. L ESPRESSIONE DELLE MHC è AUMENTATA DALLE CITOCHINE INFIAMMATORIE

41 CARATTERISTICHE DELLE MHC LE MHC CONTENGONO UNA TASCA PER LEGARE I PEPTIDI SEGUITA DA COPPIA DI DOMINI IgG ANCORATI ALLA CELLULA I RESIDUI AMINOACIDICI POLIMORFI SONO LOCALIZZATI ALL INTERNO DELLA TASCA LE MHC CONTENGONO REGIONI PER IL LEGAME AI RECETTORI PRESENTI NELLE CD4+ E CD8+

42 PROCESSAMENTO DEGLI ANTIGENI PROTEICI Il processamento dell antigene trasforma gli antigeni presenti nel citosol o internalizzati dall ambiente extracellulare in piccoli peptidi poi inseriti nelle tasche degli MHC per la presentazione ai linfociti T. I peptidi processati nel citosol vengono legati dagli MHC classe I, quelli internalizzati mediante vescicole dall esterno dai MHC classe II.

43 Presentazione MHC classe I

44 Presentazione MHC classe II

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46 ORGANI LINFOIDI MATURAZIONE DEI LINFOCITI CATTURA E PRESENTAZIONE DELL ANTIGENE

47 I TESSUTI LINFOIDI VENGONO CLASSIFICATI IN : PRIMARI : dove i linfociti acquisiscono la capacità di esprimere i recettori per l antigene e raggiungono la maturità fenotipica e funzionale. Midollo osseo : per i LB Timo: LT SECONDARI: dove si sviluppano le risposte agli antigeni. Qui vengono localizzati gli antigeni e segregati i linfociti T e B maturi Linfonodi, Milza, sistema immunitario cutaneo e quello associato alle mucose

48 MIDOLLO OSSEO L ORGANO IN CUI VENGONO PRODOTTI LA MAGGIOR PARTE DELLE CELLULE DEL SANGUE E DOVE AVVIENE LA PRIMA FASE DI MATURAZIONE DEI LB.

49 AVVIENE LA MATURAZIONE DEI LT. TIMO Il infociti T del timo (detti anche timociti) sono a vari stadi di maturazione e presenti nella corticale, mentre le DC e macrofagi nella midollare. Il LT MATURI ESCONO DAL TIMO E VANNO VERSO I TESSUTI LINFOIDI SECONDARI.

50 LINFONODI Il LB e LT sono localizzati in regioni distinte nella corticale dei linfonodi, indirizzati dalla produzione di chemiochine, da parte delle cellule stromali. La maggior parte dei LT sono CD4+. La segregazione anatomica permette che i LT possano essere in contatto con le DC e i LB con FDC (follicolari). Gli antigeni vengono indirizzati nei linfonodi attraverso la via linfatica, e qui le APC catturano e processano gli antigeni per presentarli ai LT e LB.

51 SEGREGAZIONE DEI LT E LB NEL LINFONODO

52 CATTURA E PRESENTAZIONE DELL ANTIGENE Le risposte primari e dei LT CD4+ naive iniziano nei linfonodi secondari, dove vengono trasportati gli antigeni, dopo essere stati captati nel punto in cui sono entrati