Sarò breve! Vi leggerò solo l introduzione di 600 pagine su un editoriale sulla Malattia di Alzheimer!!!

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1 Sarò breve! Vi leggerò solo l introduzione di 600 pagine su un editoriale sulla Malattia di Alzheimer!!!

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3 BRAIN RESERVE E NEUROPROTEZIONE Prof. Carlo Caltagirone Università Tor Vergata Roma

4 BRAIN RESERVE E NEUROPROTEZIONE Cresce la pressione sulla diagnosi preclinica della DA. Oggi questa possibilità è concessa dall individuazione di indubbi marker predittivi della malattia conclamata, di tipo morfologico (atrofia di aree corticali e sottocorticali) e biochimico. Al di là di aspetti tecnici legati alla non riproducibilità di questi marker in laboratori differenti, rimangono rilevanti dubbi clinici ed etici. Accettata l alta sensibilità di questi marker, si discute sull opportunità di un trattamento precoce con farmaci disease- modifyng, allo scopo di difendere la riserva funzionale cognitiva del cervello.

5 Malattia di Alzheimer: una degenerazione progressiva dell SNC con un quadro patologico caratteristico Atrofia cerebrale Placche senili Grovigli neurofibrillari Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

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8 Sistema Colinergico: proiezioni su aree di interesse cognitivo Corteccia parietale Corteccia frontale Nucleo del setto mediale Nucleo basalis Corteccia occipitale Ippocampo

9 Tendenza degli specialisti a dedicare attenzione crescente alle fasi precliniche della malattia. L evoluzione epidemiologica della malattia e delle sue complesse implicazioni (organizzativa, assistenziale, terapeutica, legale, etica) ha costretto professionisti ed autorità ad occuparsi di un problema ingente in modi e tempi inadeguati e comunque suscettibili di continui aggiustamenti. Per questo è importante dedicare impegni sempre maggiori all identificazione delle fasi precliniche dell AD.

10 IL RISCHIO PREVEDIBILE DI DA 1 Esistenza per certo di soggetti a rischio di DA Al di là delle forme familiari (gruppo a sé con conclamazione precoce della malattia) Dalla ricerca esistenza serie di indicazioni diagnostiche di rischio moltiplicato di sviluppare la malattia negli anni/decenni successivi. La letteratura si è sbizzarita a ricercare fattori di rischio, anche in ambiti curiosi e suggestivi (relazioni positive con giocatori di football, traumatizzati cranici, sovraccarico di alluminio, abitudine intellettuale ora alta ora bassa, etnia), fattori sociali e comportamentali (ricchi o poveri, estroversi o ritirati, impegnati in lavori pesanti o concettuali). Citazione di indagini -di dubbia attendibilità- sul rapporto AD e TV, alimentazione ricca di patatine fritte, caffè, lettura di libri gialli, ecc. Di fatto oggi l unico fattore di rischio certo - oltre quello genetico, corrispondente a una malattia presente dalla nascita ed in lenta continua evoluzione - è quello dell età.

11 Patogenesi della DA Fattori di rischio Età Storia familiare Mutazioni sui cromosomi 1, 14, 21 Apolipoproteina E e4 Alfa 2 macroglobulina Trauma cranico Sesso femminile Sindrome di Down Fattori potenzialmente Protettivi Uso di estrogeni Riserva cognitiva pre-esistente Uso di farmaci antinfiammatori Apolipoproteina E e2 (?) Uso di farmaci antiossidanti Alimentazione corretta Attività fisica

12 IL RISCHIO PREVEDIBILE DI DA 2 Le diverse motivazioni per occuparsi delle fasi precliniche della malattia, ossia ad individuare i soggetti in buona salute che potrebbero diventare dementi: Tendenza di ricerca. Motivazione puramente scientifica finalizzata a scoprire le cause iniziali e l intimità di un processo fisiopatologico, anche indipendentemente da un razionale finalistico (capire meccanismi di azione ed eventi biologici anche ai fini terapeutici). Prevenzione. Obiettivo cruciale della medicina come scienza della cura è quello di mettere in atto tutte le risorse necessarie per limitare o arrestare un destino patologico. Intervento terapeutico precoce fin dalle fasi asintomatiche. (dibattito)

13 CONDIZIONI PRECLINICHE 1 Le cosiddetta fase pre-clinica dell AD può corrispondere a 2 diverse condizioni Stadio di rischio asintomatico per la DA. In vivo evidenza dei depositi amiloidotici nell encefalo, o alterazioni della concentrazione di beta-amiloide, proteina tau nel liquido cefalo-rachidiano. Al momento non conoscenze sufficienti per sostenere una relazione diretta tra aumento di questi parametri e futura evoluzione verso la DA (condizione a rischio ). Stadio prodromico. Identifica una condizione più o meno sicuramente destinata a DA conclamata. Distinta da MCI. I soggetti con MCI non necessariamente evolvono verso la DA (disturbo cognitivo eventualmente reversibile dovuto anche ad altre cause). Stadio di DA asintomatica. Si riferisce esclusivamente ai soggetti che svilupperanno la malattia in fase conclamata. Condizione identificabile nelle famiglie portatrici della rara mutazione monogenetica autosomica dominante.

14 CONDIZIONI PRECLINICHE 2 In passato entrambe queste condizioni erano riconosciute solo post-mortem con l evidenza delle alterazioni istopatologiche presenti in soggetti considerati normali cognitivamente prima del decesso. Concettualmente si solleva un principio molto rilevante. La malattia è presente ben prima delle manifestazioni cliniche della demenza Questo principio è tanto più importante se il nostro compito di specialisti è dal punto di vista clinico quanto etico quello di identificare la malattia, indipendentemente dalla sua espressione, che può essere solo biochimica o morfologica, oppure comportamentale. Per contro persone cognitivamente normali con depositi amiloidotici, individuati con PIB-PET, o con concentrazioni liquorali anomale di Alfa-beta42 e di P-tau, non sono destinate a sviluppare sicuramente la DA, né esistono al momento parametri per quantificare la probabilità di una simile evoluzione. Rimane aperto il dibattito se tali soggetti possono essere candidati ad un eventuale terapia preventiva con farmaci disease-modifying.

15 CONDIZIONI PRECLINICHE

16 I Marcatori della Diagnosi della Malattia di Alzheimer Genotipizzazione (APP, PS1, PS2) Tomografia ad emissione di positroni Indici biologici MRI EC-Atrofia ippocampo Test neuropsichiatrici MRI/TAC MMSE EON Stadio preclinico MCI Demenza

17 Marker Diagnostici per la M. di Alzheimer Marker Misura Invasività Accuratezza Neuropsicologia Rievoc. Ritardata Bassa SP: ST: MRI Atrofia Ippocampo Bassa ST: AC: >80% SPECT Ipoperfusione Temporo-Pariet. Bassa SP: ST: MRI+SPECT Bassa SP: 0.92 ST: 0.95 PET Ipometabolismo Bassa SP: Temporo-Pariet. ST:

18 RUOLO DELL IMAGING DIAGNOSTICO I MARKER cerebrali identificativi di alterazioni patologiche legate alla Malattia di Alzheimer sono fondamentalmente di tre tipi: 1. Atrofia dell area temporale mesiale (atrofia ippocampale), identificabile con analisi quantitativa e semiquantitativa alla RM. 2. Riduzione del metabolismo glucidico alla FDG-PET. 3. Individuazione dei depositi amiloidotici alla PIB (Pittsburgh Compound-B)-PET La validità di questi marker si fonda sul fatto che alterazioni neuropatologiche della malattia legate al disturbo mnesico sono localizzate sul circuito che collega la corteccia entorinale e transtentoriale con l ippocampo. Inoltre la malattia dipende dal processo neurotossico che determina la cascata amiloidotica, ossia la deposizione di amiloide sotto forma di placca. La sensibilità di tali marker come predizione dell evoluzione in DA è molto alta, almeno dell 80%.

19 FDG (2Fluoro2DesossiGlucosio)-PET Fisiologicamente uno degli organi interni che maggiormente consuma glucosio è l'encefalo. Una scansione PET con 18 F-FDG di un paziente che non abbia problemi neurologici evidenzia una regolare, simmetrica e fisiologica distribuzione del tracciante a livello encefalico che rispecchia in pratica la normale attività metabolica neuronale della corteccia. La principale applicazione clinica della PET è la diagnosi differenziale tra le modificazioni strutturali e funzionali fisiologiche associate con l'invecchiamento e quelle riscontrabili in numerose condizioni patologiche associate alla demenza. La diagnosi di demenza è principalmente basata sull'esame clinico e neuropsicologico, mentre le indagini di neuroimaging, tra cui la PET, sono considerate di "supporto". Attualmente pochi e limitati studi hanno dimostrato l'importanza di una diagnosi precoce, mediante tecniche di neuroimaging, di alterazioni strutturali e/o funzionali in individui a rischio o in presenza di lievi alterazioni dell'area cognitivo/comportamentale.

20 La PET con il nuovo tracciante PIB è in grado di fornire informazioni quantitative sui depositi di amiloide nei pazienti con forma lieve di Alzheimer L'impiego della PET con un tracciante in grado di evidenziare depositi di amiloide può permettere una diagnosi precoce della malattia di Alzheimer. Ricercatori della Pittsburgh University hanno coordinato uno studio che ha valutato per la prima volta sull'uomo un nuovo tracciante, denominato PIB ( Pittsburgh Compound-B ). Sono stati arruolati 16 pazienti con malattia di Alzheimer in forma lieve e 9 controlli. I pazienti affetti da malattia di Alzheimer hanno mostrato una ritenzione marcata del tracciante nelle zone della corteccia note per contenere un elevato numero di depositi di amiloide, particolarmente nella regione frontale della corteccia ( 1.94 volte ). Un aumento sensibile è stato anche osservato nella zona della corteccia parietale ( 1.71 volte ), temporale ( 1.52 volte ) ed occipitale ( 1.54 volte ), e nello striato ( 1.76 volte ). Non sono state osservate differenze di ritenzione del tracciante tra i malati di Alzheimer ed i controlli nelle aree in cui generalmente non si hanno depositi di amiloide ( sostanza bianca sottocorticale, ponte e cervelletto ) Nelle aree corticali, la ritenzione di PIB è correlata inversamente con il metabolismo cerebrale del glucosio. Tale relazione si è mostrata più accentuata nella zona della corteccia parietale. I risultati suggeriscono che la tomografia ad emissione di positroni ( PET ) con il PIB può fornire informazioni quantitative sui depositi di amiloide nell'uomo.( Xagena_2004 ) Klunk WE, Annals of Neurology ( Published online 21 Jan 2004 )

21 Pittsburgh composto B (PiB) è un analogo fluorescente di thioflavin T, che può essere utilizzato in tomografia ad emissione di positroni per scansioni di immagine delle placche di beta-amiloide nel tessuto neuronale. Grazie a questa proprietà, il composto B di Pittsburgh può essere utilizzato in studi sperimentali sulla malattia di Alzheimer.

22 Questa immagine mostra una PiB-PET scansione di un paziente con malattia di Alzheimer sulla sinistra e una persona anziana con memoria normale sulla destra. Aree di rosso e giallo mostrano alte concentrazioni di PiB nel cervello e suggeriscono elevate quantità di depositi di amiloide in queste aree.

23 RUOLO DELL IMAGING DIAGNOSTICO

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25 Possibilità di trattare con farmaci la fase preclinica?

26 CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE 1 Discussa possibilità di trattare precocemente i soggetti candidati a sviluppare DA. Lo scopo è quello di rimandare il più possibile il deterioramento cognitivo, ampliando la quantità di vita in condizioni di adeguata abilità cognitiva. Il Position Paper of the Italian Society for the study of Dementias (Sindem) on the proposal of a new Lexicon on Alzheimer disease, sostiene che il riconoscimento attendibile della DA prima della manifestazione di demenza può incrementare l efficacia di un intervento terapeutico disease-modifying. Le terapie capaci di modificare o potenzialmente di arrestare la progressione della malattia rappresentano il futuro di questo problema, e saranno tanto più efficaci quanto più precocemente attuate nel decorso della malattia E necessario un riconoscimento diagnostico attendibile, cioè significativamente correlato allo sviluppo di demenza.

27 CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE 2 - Omologazione degli standard di misurazione biochimica: i dosaggi liquorali dei marker per la DA sono legati alle specifiche procedure di ogni singolo laboratorio e non sono riproducibili né confrontabili in sedi diverse. - Delicato aspetto costo-beneficio (incremento spesa farmaceutica) per estensione trattamento alle fasi più precoci. Valutare se ciò sia vantaggioso e accettabile dal punto di vista clinico, ossia se determini un reale miglioramento della quantità di benessere e di qualità di vita. - Aspetti etici, in particolare riferiti alla comunicazione della diagnosi a persone ancora in buona salute e con funzioni cognitive ampiamente preservate. - Gli autori concludono ritenendo che una diagnosi anticipata non possa che appartenere a una corretta conoscenza e gestione della malattia e delle sue conseguenze da parte del paziente e dei suoi familiari.

28 INDICATORI DI DISABILITA

29 SOLO SE IL TEMPO VISSUTO E PRESENTE NELLA MENTE POSSIAMO RITROVARE IL CALORE DELLA VITA Berghe J.V.

30 INDICATORI DI DISABILITA

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32 Il coinvolgimento di noi terapeuti e dei ricercatori è ben più avanzato rispetto al semplicistico binomio sintomo-cura. Richiede invece un atteggiamento proattivo di continua ricerca non solo verso il farmaco più efficace, ma anche la consapevolezza che l evoluzione delle malattie neurodegenerative dipende dalla capacità di mantenere quella tensione di positività e quella curiositas motivata dal desiderio di sapere, di considerare la salute in un contesto ampio e variabile, influenzato dall ambiente e da un altra infinità di fattori. Con questo patrimonio di dedizione anche il mondo delle malattie neurodegenerative sarà affrontabile con efficacia e progresso C. Caltagirone

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34 Test stanchezza (1/2) Questo test è stato ideato per misurare il livello di stanchezza mentale di un lavoratore a questo punto della giornata. Nella prossima diapositiva appariranno due delfini perfettamente identici. Bisogna osservarli con molta calma e attenzione. Nel caso in cui si notassero delle differenze tra i due, di colore, forma, posizione o qualsiasi altra cosa, è molto importante abbandonare immediatamente il posto di lavoro e fare una lunga pausa. Per ora basta così!

35 Test stanchezza (2/2)

36 GRAZIE!