La sindrome di Lynch. Cancro colonrettale ereditario non poliposico o HNPCC. G. A. Pablo Cirrone. lunedì 11 marzo 2013

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Franca Papi
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1 La sindrome di Lynch Cancro colonrettale ereditario non poliposico o HNPCC G. A. Pablo Cirrone 1

2 Caratteristiche generali I HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colonrectal Cancer) è caratterizzato dalla comparsa, generalmente in soggetti di una quarantina d anni, di un carcinoma del colon-retto, preceduta da formazione asintomatica di un adenoma Associata in alcuni casi, alla più o meno contemporanea comparsa di carcinomi in altra sede La HNPCC si presenta anche in forma sporadica: Nel caso sporadico: localizzazione nella parte distale del colon e nel retto Nel caso ereditario: preferenzialmente (>70%) nel colon ascendente La forma sporadica risulta più aggressiva sia relativamente agli sviluppi metastatici che al decorso del paziente 2

carcinomi in altra sede La HNPCC si presenta anche in forma sporadica: Nel caso sporadico: localizzazione nella parte distale del colon e nel retto Nel caso

3 Caratteristiche generali II Sindrome ereditaria autosomica dominante legata a mutazioni sui geni che controllano il Mismatch repairing del DNA Grado di penetranza: 30% - 70% Collega lo sviluppo del carcinoma colon-rettale ad una predisposizione genetica ereditaria Due tipi Sindrome di Lynch I: caratterizzata dall insorgenza specifica del tumore al colon Sindrome di Lynch II: oltre al tumore al colon, comprende lo sviluppo anche di tumori allo stomaco, all apparato urinario e alle vie biliari e pancreatiche Lynch HT, Lynch PM, The cancer-family syndrome: a pragmatic basis for syndrome identification Diseases of the colon and rectum, 1979 Mar; 22(2):

specifica del tumore al colon Sindrome di Lynch II: oltre al tumore al colon, comprende lo sviluppo anche di tumori allo stomaco, all apparato urinario e alle vie

4 From the OMIM database 4

5 Carattere genetico I I microsatelliti sono parti del DNA con sequenze ripetute di nuccleotidi, particolarmente suscettibili di acquisire errori per mutazioni La prima osservazione di carattere genetico della sindrome, consistette nell osservazione di una notevole condizione di instabilità e variabilità (rispetto i tessuti normali) dei microsatelliti delle cellule neoplastiche Tali instabilità sono legate a mutazioni di geni i cui prodotti riconoscono e rimuovono nucleotidi non complementari L insieme di questi geni costituisce il sistema MMR, MisMatches Repair system. 5

instabilità e variabilità (rispetto i tessuti normali) dei microsatelliti delle cellule neoplastiche Tali instabilità sono legate a mutazioni

6 Carattere genetico II Nell uomo si osservò originariamente, una mutazione a carico di un allele presente nel cromosoma 2, non solo nelle cellule del carcinoma ma in tutte le cellule Indice della trasmissione di tipo ereditario: hmsh2 (2p21) 6

2, non solo nelle cellule del carcinoma ma in tutte le

7 Etereogenicità genetica di HNPCC (I) E una malattia geneticamente eterogenea, nella quale, cioè il fenotipo patologico può essere causato dalla mutazione anche di uno solo di vari geni: MLH1, PMS2, MSH6, MLH3, MSH2, EPCAM (EPithelial Cellular Adhesion Molecule) Causata da mutazioni che coinvolgono le linee germinali e che compromettono il pathway del sistema di riparazione dei disallineamenti del DNA (MMR, MisMatch Repairing) In pratica, la maggior parte dei casi di HNPCC sono legati a mutazioni a carico di MLH1 (50%) e MSH2 (40%) Lynch et al. (Cancer Genet. Cytogenet. 53: , 1991) hanno stimato che il HNPCC rappresenta circa il 4-6% di tutte le neoplasie del colon-retto. 7

pathway del sistema di riparazione dei disallineamenti del DNA (MMR, MisMatch Repairing) In pratica, la maggior parte dei casi di HNPCC sono legati a mutazioni a carico di

8 Etereogenicità genetica di HNPCC (II) Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome Feb 5 [Updated 2012 Sep 20]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Available from: 8

In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet].

9 Carattere genetico III Nell uomo, la perdita di eterozigosità della mutazione ereditaria, non è un requisito essenziale per l insorgenza della Sindrome di Lynch: questi geni, pur condividendo molte caratteristiche dei geni oncosoppressori, si comportano come dominanti Anche se non è dimostrata la relazione tra una mutazione dei MMR e decorso clinico della malattia, si accetta la seguente interpretazione: la mutazione di uno o più geni di MMR produce, in cascata, una serie di mutazioni che, accumulandosi, producono una generale destabilizzazione genomica predisponente, a sua volta, ad altre mutazioni il fenotipo che si trova in queste condizioni è definito fenotipo mutante 9

decorso clinico della malattia, si accetta la seguente interpretazione: la mutazione di uno o più geni di MMR produce, in cascata, una serie di mutazioni che,

10 Etereogenicità genetica di HNPCC Gene symbol Proporzione della sindrome attribuita alla mutazione del gene Mutazione rivelata MLH1 50% 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene MSH2 40% 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene MSH % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene PMS2 < 5 % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene EPCAM 1-3 % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene (*) piccole delezioni/inserzioni, mutazioni missense, nonsense e dei siti di splicing 10

Delezione dell esone o dell intero gene MSH6 7-10 % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene PMS2 < 5 % 1.

11 Etereogenicità genetica di HNPCC Gene symbol Proporzione della sindrome attribuita alla mutazione del gene Mutazione rivelata MLH1 50% 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene MSH2 40% 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene MSH % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene PMS2 < 5 % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene EPCAM 1-3 % 1. Variazioni della sequenza (*) 2. Delezione dell esone o dell intero gene (*) piccole delezioni/inserzioni, mutazioni missense, nonsense e dei siti di splicing 10

12 Individui che soffrono della Sindrome di Lynch, mostrano una elevatissima probabilità di sviluppare neoplasie in vari distretti anatomici Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome Feb 5 [Updated 2012 Sep 20]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Available from: 11

2004 Feb 5 [Updated 2012 Sep 20]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors.

13 Correlazione genotipo-fenotipo Il rischio di progressione in fenotipo neoplastico varia in relazione al gene coinvolto Una eterozigosi per mutazione su MLH1 e MSH2 risulta in una probabilità di cancro al colon del % per gli uomini e % per le donne; Età media della diagnosi 61 anni. Una eterozigosi per una mutazione MSH2 è associata con un alta probabilità di sviluppare tumori non endometriali Penetranza: < 100% Prevalenza: 1-3% dei cancri al colon e %del cancro all endometrio sono dovuti alla Sindrome di Lynch 12

14 Patogenesi genetico - molecolare (I) Causata da mutazione di geni dell MMR Pathway La funzione dei geni MMR può essere persa per mutazioni missense, dei siti di splicing, delezioni, riarrangiamenti cromosomici Inoltre, una delezione al livello delle cellule germinali del gene EPCAM (che non è un gene MMR) può compromettere l MRR Pathway La delezione di EPCAM produce infatti una inattivazione dell adiacente MSH2, anche se MSH2 non risulta mutato 13

delezione al livello delle cellule germinali del gene EPCAM (che non è un gene MMR) può compromettere l MRR

15 Patogenesi genetico - molecolare (II) MLH1 Varianti alleliche normali: Kb con 19 esoni codificanti una proteina di 756 amminoacidi Varianti patologiche: sono state riportate più di 200 mutazioni differenti. Nel 5-10 % dei casi si tratta di mutazioni nella linea germinale (mutazioni missense, mutazioni dei siti di splicing, delezioni, riarrangiamenti cromosomici) MSH2 Varianti alleliche normali: 16 esoni codificanti una proteina di 934 amminoacidi Varianti patologiche: più di 170 mutazioni identificate la maggior parte delle quali sono riarrangiamenti cromosomici; Almeno il 20% delle mutazioni di MSH2 nella linea germinale, è costituito da ampie delezioni. Peltomaki P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer. J Clin Oncol. 2003;21: [PubMed: ] Peltomaki P, Vasen H. Mutations associated with HNPCC predisposition -- Update of ICG-HNPCC/INSiGHT mutation database. Dis Markers. 2004;20: [PubMed: ] 14

Nel 5-10 % dei casi si tratta di mutazioni nella linea germinale (mutazioni missense, mutazioni dei siti di splicing, delezioni, riarrangiamenti cromosomici) MSH2 Varianti alleliche normali: 16 esoni

16 Approccio terapeutico La colectomia completa con anostomosi ileo-rettale, dovrebbe essere la terapia preferita piuttosto che una resezione parziale a causa della natura metacronica della sindrome Lynch HT et al. Differential diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome I and Lynch syndrome II). Dis Colon Rectum. 1988;31: [PubMed: ] Tuttavia spesso la Sindrome di Lynch è diagnosticata solo dopo il primo intervento parziale di resezione Ci sono studi che suggeriscono l immediata analisi genetica nel momento della diagnosi e prima dell intervento Porteouswt al Is it acceptable to approach colorectal cancer patients at diagnosis to discuss genetic testing? A pilot study. Br J Cancer. 2003;89: [PMC free article: PMC ] [PubMed: ] Tutti gli altri tumori della sindrome sono trattatati non in modo identico del resto della popolazione 15

[PubMed: 3366037] Tuttavia spesso la Sindrome di Lynch è diagnosticata solo dopo il primo intervento parziale di resezione Ci sono studi che suggeriscono l immediata analisi genetica nel momento

17 Prevenzione Rimozione di utero e ovaie viene considerato, quando lo sviluppo dell individuo è completo Nel caso dei tumori al colon, la colonscopia (con eventuale rimozione di polipi precancerosi) è considerata la misura preventiva più efficace 16

tumori al colon, la colonscopia (con eventuale rimozione di

18 Terapie in studio Cromoscopie, colonscopie intensive e, in genere, nuove metodologie colonscopiche, al fine di anticipare il più possibile la diagnosi di polipi nello stadio iniziale Sebbene i polipi siano frequentemente non diagnosticati ad una prima colonscopia pare che cromoscopia e una colonscopia intensiva diano comunque gli stessi risultati Stoffel EM et al Missed adenomas during colonoscopic surveillance in individuals with Lynch Syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Cancer Prev Res (Phila). 2008;1: [PubMed: ] 17

cromoscopia e una colonscopia intensiva diano comunque gli stessi risultati Stoffel EM et al Missed adenomas during colonoscopic

19 18

20 MisMatch Repair mechanism E uno dei meccanismi di riparazione del DNA che corregge per errori di non corretto allineamento nucleotidico che si verificano durante le fasi della duplicazione. I geni che agiscono nel MMR pathway identificano e riparano disallineamenti di singoli nucleotidi così come inserzioni e delezioni 19

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