Farmaci Antiparassitari

Transcript

1 Farmaci Antiparassitari Due aspetti sono fondamentali quando si parla di malattie dovute a parassiti: Il numero di individui coinvolti; Le nazioni maggiormente colpite (quelle in via di sviluppo nelle quali l incidenza può raggiungere più dell 80% della popolazione). Determinanti sono altri due aspetti riguardanti lo sviluppo di nuove terapie: L elevato costo della ricerca; Bassa incidenza di molte infezioni parassitarie. Le malattie parassitarie sono numerose e sebbene alcune siano molto note, altre sono pressoché sconosciute.

2 Farmaci Antiparassitari 2 Incluse tra le infezioni parassitarie troviamo molte malattie provocate da protozoi: Amebiasi; Giardiasi; Babesiasi; Tripanosomiasi; Leismhaniosi; Pneumocistosi; Malaria: Inoltre si includono come malattie parassitarie anche quelle provocate da elminti: ematodi, Cestodi; Trematodi. on vanno poi dimenticate la scabbia, i pidocchi e le pulci.

3 Malattie da protozoi Amebiasi Farmaci Antiparassitari 3 Causata da ceppi patogeni di Entamoeba histolytica. È caratterizzata dal possedere una membrana cellulare molto flessibile che le consente di assumere forme diverse. Presenta due tipi di citoplasma: Più scuro chiamato endoplasma e si trova centralmente; Più chiaro chiamato ectoplasma ed è collocato in prossimità della membrana cellulare. L ameba si muove spingendo l endoplasma verso la membrana cellulare costringendo così il corpo ad estendersi e muoversi.

4 Farmaci Antiparassitari 4 In modo analogo si nutre per fagocitosi formando dei vacuoli dove il cibo rimane sino a che non viene completamente digerito dagli enzimi contenuti nei liposomi dell ameba. Può esistere in due forme: Mobile di trofozoita - si trova nell intestino o sulla parete del colon e può essere espulsa con le feci; Forma silente di ciste incapsulata dentro una parete di chitina che la protegge dall ambiente. Condizioni di scarsa igiene personale e poche misure sanitarie facilitano la trasmissione della malattia che avviene grazie alla forma di ciste. Provoca: diarrea intermittente, fegato ingrossato e molle e dissenteria amebica acuta.

5 Giardiasi Farmaci Antiparassitari 5 È una patologia causata da Giardia Lamblia che può installarsi nel duodeno o nell ileo. Anche essa esiste nelle due forme: trofozoita mobile che aderisce con una ventosa ventrale alla parete intestinale e che se espulsa dal tratto gastrointestinale muore; Ciste infettiva che può sopravvivere nell acqua per due mesi. Il paziente può essere asintomatico o sviluppare diarrea acquosa, crampi addominali, flatulenze, anoressia e vomito. Le condizioni migliorano nel giro di due-quattro settimane.

6 Tricomoniasi È causata da trichomonas vaginalis. Farmaci Antiparassitari 6 Poiché coinvolge fondamentalmente la vagina, l uretra e la prostata viene considerata infezione venerea. Viene trasmessa per contatto sessuale. Infezione: Asintomatica nel maschio; ella donna si manifastano i sintomi come vaginiti, perdite abbondanti, indolenzimento e bruciore alla minzione prurito vulvare. L identificazione avviene madiante analisi microscopica dei fluidi prelevati dagli organi infetti.

7 Leishmaniosi È causata da protozoi del genere Leishmania. Farmaci Antiparassitari 7 Viene trasmesso mediante puntura da parte di pappataci femmine del genere Phlehotomus mentre è presente nei roditori, nei cavalli ed in altri mammiferi. Il pappatacio responsabile vive nelle regioni calde e umide ed è pertanto una tipica malattia tropicale. Il parassita presenta due forme biologiche: forma flagellata (promastigote): (15-25 µm) flagellato libero e natante nei fluidi biologici, nel tratto gastro-intestinale dei vettori e nelle colture. forma non flagellata (amastigote) : aflagellato intracellulare contenuto nelle cellule macrofagiche del S.R.I. (sistema reticolo-istiocitario ) dell'uomo e degli animali;

8 Si manifesta in modi diversi: Farmaci Antiparassitari 8 Leishmanoisi viscerale febbre nera (Kala-azar) causata da Leishmania donovani provoca febbre notturna, diarree, tosse e ingrossamento di fegato e milza. Senza trattamento provoca la morte in circa 20 mesi. è più frequente in africa e nei paesi vicino al mediterraneo. Leishmanoisi cutanea e mucocutanea caratterizzate da lesioni cutanee singole o multiple. Sono ulcere dolenti a lenta guarigione che possono favorire infezioni batteriche secondarie. Il periodo di incubazione varia da poche settimane a diversi mesi e la guarigione può essere spontanea ma può richiedere molto tempo (anche 1-2 anni). Sono note: Leishmanoisi Topica (zona del mediterraneo, Medio riente, Russia e India); Leishmaniosi major (tipica delle zone deserte africane del Medio riente e della Russia); Leishmanoisi aethiopica (altipiani del kenia e in Etiopia); Leishmanoisi peruviana, braziliensis e panamensis (america del sud e centrale).

9 Pneumocisti Farmaci Antiparassitari 9 L organismo responsabile è Pneumocystis carinii che possiede caratteristiche dei protozoi ma con mra e DA mitocondriale simili a quello dei funghi. Raramente colpisce individui adulti e diventa attivo solo nel caso di pazienti con sistema immunitario compromesso. Rappresenta una delle principali cause di morte per malati di AIDS. Si presenta anche in pazienti sottoposti a trattamento antirigetto con immunosoppressori od in persone trattate con farmaci antitumorali. La trasmissione della malattia avviene attraverso l aria e causa una grave polmonite dovuta al rapido riprodursi del microorganismo solo ed esclusivamente nel tessuto polmonare. Sono noti due tipi di malattia: La malattia di Chagas; La malattia del sonno Tripanosomiasi

10 Farmaci Antiparassitari 10 Malattia di Chagas causata dal protozoo parassitico Tripanosoma cruzi che vive nei mammiferi dell america meridionale ed in stati del sud degli USA. Viene trasmesso dalla cimice assassina un insetto che si infetta succhiando il sangue degli animali (è presente come tripomastigote) ell intestino si sviluppa in epimastigote, sferomastigote, amastigote ed infine di nuovo come tripomastigote che viene rilasciato con le feci. Entra nel nuovo ospite attraverso ferite cutanee dove provoca lesioni infiammatorie. Sintomi iniziali sono anoressia, malessere, febbre ed edema della pelle. Dopo decenni, può anche invadere il cuore ed il paziente viene colpito da attacco cardiaco.

11 Farmaci Antiparassitari 11 Malattia del sonno causata dal protozoo Tripanosoma brucei rhodesiense (africa dell est) e gambiense (africa dell vest). L animale responsabile è la mosca tse-tse che succhia il sangue infetto ed inocula il protozoo nell uomo. Il protozoo che inizialmente è presente nello stomaco viene poi a trovarsi nelle ghiandole salivari pronto per essere inoculato. Si sviluppa così l infezione che è caratterizzata da due fasi: Fase I caratterizzata da febbre alta che dura diversi giorni e provoca cambiamenti ematologici e immunologici nel paziente; Fase II entra nel SC e provoca così i sintomi (sonnolenza, interruzioni del linguaggio, sguardo fisso e tremori) che danno il nome alla malattia. La sola fonte d alimentazione per l organismo del tripanosoma è la glicolisi e pertanto provoca ipoglicemia nel paziente. Per poter eradicare la malattia bisognerebbe eliminare completamente il vettore mosca.

12 Malaria. Farmaci Antiparassitari 12 Trasmessa dalla femmina infetta della zanzara Anofele. I protozoi responsabili appartengono al genere Plasmodium (circa 100 specie 4 causano malattie nell uomo). Plasmodium Falciparum Plasmodium vivax Plasmudium Malariae Plasmodium vale Si stima che questa malattia colpisca circa 300 milioni di persone con più di 2 milioni di decessi (circa 1/3 composto da bambini con meno di 5 anni). ggi pressoché eradicata dalle zone temperate è tuttora presente in molti stati africani, nell America centrale e nel sudest asiatico. La malattia può causare anemia, edema polmonare, blocco renale, itterizia, shock, malaria cerebrale e, se non curata, morte.

13 Farmaci Antiparassitari 13 Plasmodium Falciparum -incubazione di circa 1-3 settimane malattia terzana (sintomi a giorni alterni) Brividi, febbre, sudorazione cefalee, nausea vomito e diarree. Plasmodium vivax Plasmudium Malariae Plasmodium vale -incubazione di 1-4 settimane terzana benigna; Rottura milza ed anemia -incubazione di 2-4 settimane quartana è la forma più leggera on dà luogo a ricadute). -incubazione di 2-3 settimane terzana.

14 Ciclo vitale dei protozoi della malaria Farmaci Antiparassitari 14 Zanzara Ghiandole salivari Zigoti Stomaco ocisti Sporozoiti Sporozoit Puntura d insettod Maturazione Fegato Gametociti Eritrociti Stadio pre-eritrocitario eritrocitario asintomatico Merozoiti Merozoiti Eritrociti Stadio eritrocitario sintomatico Uomo

15 Schizontici tissutali Tipi di chemioterapia antimalarica Farmaci Antiparassitari 15 - eradicano gli stadi esoeritricitari epatici del parassita impedendone l entrata nel sangue. Sono utili nella profilassi. Schizontici ematici - distruggono gli stadi eritrocitari del parassita. E la fase della malaria più facilmente curabile in quanto e facile somministrare il farmaco nel flusso sanguigno. Gametocitocidi Sporonticidi uccidono le forme sessuate dei plasmodi e ne impediscono la diffusione. uccidono gli sporozoiti al momento del loro ingresso nel sangue. I farmaci antimalarici possono agire nei confronti di più forme e possono essere attivi o inattivi a seconda del tipo do plasmodio. Vengono classificati anche in base alla struttura chimica.

16 Terapia antiprotozoaria Farmaci Antiparassitari 16 L approccio più adatto per il trattamento di Amebiasi e Giardiasi consiste nella prevenzione e dato che il contagio avviene per consumo d acqua e cibo infetti bisogna evitare di consumarli. ella cura della si possono utilizzare Alcaloidi derivanti dalla medicina popolare come quelli derivanti dalla Ipecacuana. Emetina (isolata da Pelletier nel 1817) e la 2,3-Diidroemetina venivano estratte dalle radici polverizzate della pianta oggi vengono sintetizzate. L attività e altamente vincolata alla stereochimica dato che presenta quattro centri chirali e nessun altro stereoisomero è così attivo 3 C 3 C * * * * C 3 3 C 3 C * * C 3 C 3 C 3

17 Farmaci Antiparassitari 16 Solo la diidroemetina la eguaglia in potenza ed è meno tossica a livello cardiaco. È altamente tossica e va utilizzata solo per salvare la vita negli ascessi e nelle epatiti amebiche. L attività è dovuta all inibizione della sintesi proteica in quanto inibisce la traslocazione del peptidil-t-ra dal sito accettore a quello donatore del ribosoma. La sua attività può essere aumentata, nelle forme acute dell infezione, associandola a bismuto ioduro (EBI). Sono tollerate variazioni dei sostituenti sia sulla struttura Isochinolinica che quella aromatica. 3 C 3 C 3 C Cephaeline * * * * 3 C C 3 * * R = Tubulosine R = Deoxytubulosine R

18 Farmaci Antiparassitari 17 Dall evidenza che composti correlati all emetina posseggono analoga attività Grollman ha ipotizzato che l attività possa essere correlata all analogia strutturale con gli antibiotici glutarimide e (-)-Cycloheximide che hanno analoga inibizione della biosintesi proteica. Tra gli altri alcaloidi ricordiamo la Conessina (derivato a struttura steroidica) componente principale dell estratto di Kurchi (olarrhena antidysenterica india e africa) utilizzato da oltre 15 secoli. Il suo utilizzo è cessato a causa dei problemi associati alla sua neurotossicità. Glutarrimide * Cycloheximide C 3 Me Me Me Me Me Connessina C 3

19 Farmaci Antiparassitari 17 Antibiotici: inseriti in terapia dopo la scoperta dell azione della penicillina e dei sulfamidici sulla dissenteria amebica. non si tratta di azione diretta sull ameba bensì sulla flora intestinale che rappresenta il substrato alimentare. Quelli preferiti sono le Tetracicline. L Anisomicina, deriva da Streptomyces e ricorda vagamente la cicloesimide, è attivo su Trichomonas vaginalis ma oggi viene utilizzata come pesticida agricolo. La Puromomicina, un aminoglucoside, è utilizzata in clinica nelle forme intestinali acute e croniche (inattiva in quelle estraintestinali). Me Puromomicina Anisomicina

20 Farmaci Antiparassitari 18 itroderivati eterociclici: il farmaco di scelta è il Metronidazolo. Viene utilizzato anche nel trattamento di giardiasi, tricomoniasi (Tricomonas vaginalis) oltre che, come già visto, nelle infezioni batteriche da anaerobi (Clostridium difficilis). Meccanismo d azione sconosciuto ma si ritiene che esso sia un profarmaco e che attivi siano i prodotti di riduzione. Prodotti del metabolismo epatico sono l Idrossimetilmetronidazolo (M) e l acido metronidazolacetico (MAA). Altri analoghi sono il Panidazolo (1) attivo nelle forme epatiche, il imorazolo (2) e Tinidazolo (3) entrambi attivi nelle forme epatiche ed intestinali. 2 C 3 C 3 2 Metronidazolo idrossiammino M MAA 2 C 3 C C C 3 2 S 2

21 Farmaci Antiparassitari 19 Dicloroacetamidi: derivano dalla scoperta del CAF e dal fatto che anche il distomero L-(+) agisce sull ameba. L attività venne imputata alla funzione dicloroacetica e pertanto vennero sintetizzati numerosi composti tra cui quello più importante fu il Diloxanide furoato. Il Diloxanide furoato è attualmente prescritto per il trattamento dell amebiasi asintomatica. È inefficace sulla forma extraintestinale. È un profarmaco che viene idrolizzato nell intestino a dare la Diloxanide. Basso costo e minima tossicità lo rendono adatto ai paesi in via di sviluppo. Anche la Quinfamide è stata recentemente introdotta in terapia per l amebiasi intestina subacuta e cronica. Cl Cl Cl Diloxanide furoato Diloxanide Quinfamide Cl Cl Cl

22 Terapia antileishmaniosi. Farmaci Antiparassitari 20 La chemioterapia antileishmanica è iniziata con i derivati antimoniali che rappresentano ancora i farmaci di scelta per il trattamento di questa infezione. Il primo composto utilizzato fu il tartaro emetico (tartrato di antimonile e potassio) derivati dell antimonio trivalente. A causa della tossicità vennero sperimentati altri farmaci del Sb 3+ quali Stibofene e Antiolimina (Antimonio tiomalato di Li). Il passo determinante e stato l uso di Sb 5+ che portò a composti ancor oggi in uso quali lo Stibogluconato (per leishmaniosi viscerali e cutanee) e la Meglumina per la cutanea. a 3 S Sb S 3 a a 7 2 S 3 a S 3 a LiC Stibofene CLi LiC S S Sb S CLi CLi CLi Antiolimina Stibogluconato Meglumina

23 Farmaci Antiparassitari 21 Si ritiene che i composti dello Sb 5+ inibiscano i processi bioenergetici del patogeno influenzando il catabolismo del glucosio ed inibendo gli enzimi glicolitici. Inibiscono l enzima fosfofrutto-chinasi responsabile della trasformazione del Fruttosio-6-Monofosfato in Fruttosio-1,6- DiFosfato. Inibiscono la formazione di ATP/GTP. I derivati dell Antimonio pentavalente non sono attivi direttamente ma dopo riduzione a trivalenti. Qualora non metabolizzati, l attività è imputabile a Sb 3+ tracce Vengono antagonizzati da derivati tiolici ed in particolare da ditioli.

24 Derivati nucleotidici Farmaci Antiparassitari 21 La scoperta che le leishmanie non producono le purine e le pirimidine ha portato alla scoperta di alcuni loro derivati come composti aventi attività antileishmanica. Tra di essi ricordiamo l Allopurinolo del quale è attivo il riboside (metabolita) contro la Leishmaniosi cutanea. È un inibitore della Xantinoossigensi Altri derivato sono il Sinefugin e la Formicina B. Altri composti attivi: istatina e l Anfotericina B (utilizzata nelle forme mucocutanee resistenti agli antimoniali); Pentamidina (nelle forme resistenti agli antimoniali) e Cicloguanil. Allopurinolo riboside Sinefungin C 2 Formicina B 2 2

25 Pneumocisti Farmaci Antiparassitari 22 Sulfametossazolo-Trimetoprim (Bactrim) questa associazione è risultata efficace sia nel trattamento che nella prevenzione dell infezione in pazienti affetti da AIDS. Pentamidina isetionato (Pentam) questo farmaco che ha azione fungicida e antiprotozoaria viene oggi usato soprattutto per il trattamento della Pneumocisti. Il meccanismo d azione di questo farmaco sembra essere differente da organismo ad organismo. el caso del Pneumocisti carinii inibisce la topoisomerasi mentre nel tripanosoma provoca la rottura della doppia catena di DA. Come sale (Isetionato) è solubile in acqua quindi somministrabile per via endovenosa (può causare gravi fenomeni tossici tachicardia, vomito, mal di testa e affanno respiratorio) o per aerosol (a scopo profilattico). 2 S Pentamidina isetionato

26 Farmaci Antiparassitari 23 Atovaquone (Mepron) strutturalmente simile ai metaboliti dell Ubichinone. Attualmente viene utilizzato principalmente contro la Pneumocisti. Sembra inibire la catena respiratoria mitocondriale. È un inibitore della ubichinone reduttasi a livello del citocromo bc 1. È presente una stereospecificità ed il composto più attivo è l isomero trans. Viene scarsamente assorbito perché molto lipofilo; a un forte legame con le proteine plasmatiche (94%); on viene metabolizzato se non in minima percentuale; Viene escreto nelle feci per azione della bile. Viene utilizzato nel trattamento di malati di AIDS affetti da pneumocisti e che mostrano effetti collaterali dovuti al trattamento con il Bactrim. Cl Atovaquone

27 a 3 S Tripanosomiasi. ella cura possono essere utilizzati: Farmaci Antiparassitari 24 Suramina - Le ricerche sui coloranti azoici portarono alla scoperta di questa molecola che venne introdotta in terapia negli anni 20. Essa rappresenta il farmaco di prima scelta nel trattamento della Tripanosomiasi africana. La sua azione è molto specifica al punto che piccole modifiche riducono drasticamente l attività. Inibisce la diidrofolato riduttasi e la Timidina chinasi. A livello del T. brucei inibisce, con maggior affinità, gli enzimi glicolitici con blocco delle fonti di energia. a 3 S S 3 a Suramina sodica S 3 a S 3 a S 3 a Data l elevata solubilità in acqua viene somministrata per ev. Assorbimento orale scarso. on passa la barriera ematoencefalica e pertanto non è attiva sulla malattia che ha raggiunto il SC

28 Farmaci Antiparassitari 25 Pentamidina isetionato come già visto è usata contro diverse forme di protozoi ma è nata per il trattamento della tripanosomiasi. Anche questo farmaco è attivo sul T. brucei rhodiensis (africa orientale). Il meccanismo d azione vede coinvolte regioni del DA ricche di AT e più precisamente essa si lega al 3 dell Adenina e, ponendosi a ponte su altre 4-5 coppie di basi, forma un legame crociato con un altra molecola di Adenina. Inibisce anche la topoisomerasi II del DA mitocondriale (ciclico) che viene così reso lineare. La resistenza che si manifesta sembra imputabile ad un impedimento a raggiungere il DA. Eflornitina è un prodotto introdotto recentemente nella terapia antitripanosomica (Bacchi ). asce da un studio relativo a molecole in grado di inibire la ornitina decarbossilasi, enzima coinvolto nei processi regolatori della crescita dove sono coinvolte delle poliammine.

29 Farmaci Antiparassitari 26 La molecola è un classico inibitore suicida della rinitina decarbossilasi, enzima Piridossal fosfato dipendente. A livello di questo enzima agisce alchilando la Cys 360 blocco della sintesi della putrescina blocca la sintesi del Tripanotione. 2 F 2 C C 2 Eflornitina (Difluorometil rnitina) DFM 2 C rnitina Putrescina 2 2 Spermidina 2 Spermina 2

30 È efficace sul Tripanosoma Brucei gambiense (malattia dell Africa occidentale) non su quello dell est. onostante la natura anfotera del farmaco entra bene nel SC (amminoacido) e pertanto è utilizzato sia nella fase iniziale che in quella tardiva. Eflornitina Farmaci Antiparassitari 27 L inibizione dell enzima DC dei mammiferi non comporta tossicità in conseguenza di un rapido turnover dello stesso. La Tripanotione reduttasi è un enzima critico e protettivo presente solo nei tripanosomi. La somministrazione può avvenire per via orale (scarso assorbimento e rapida eliminazione lo sconsigliano) o per via endovenosa (dosi elevate e frequenti). Sinefungin Melarsoprolo

31 Farmaci Antiparassitari 28 La resistenza può insorgere come conseguenza di un incremento di attività della S-Adenosilmetionina decarbossilasi che porta alla produzione (non via rnitina) sia di spermidina che di spermina necessarie alla divisione cellulare. Attualmente sono in corso ricerche sulla Carnitinoacetil transferasi in quanto è stato osservato che il Tripanosoma presenta una elevata concentrazione intracellulare di Carnitina. La bromoacetilcarnitina è un inibitore di questo enzima e sembra aumentare la sopravivenza di animali infetti. ifurtimox deriva dagli studi sui nitroderivati. Esso rappresenta il primo farmaco avente utilità terapeutica nel trattamento delle tripanosomiasi (malattia di Chagas). Inibisce la tripanotione reduttasi causando una diminuzione della sintesi di questo enzima critico ed unicamente presente in questi protozoi Br Bromoacetil carnitina + C C S ifurtimox (LAMPIT)

32 Farmaci Antiparassitari 29 Melarsoprolo deriva dagli studi sui composti arsenicali condotti in parallelo a quelli dei coloranti. Entrarono in terapia antitripanosomica con l Atoxil (rivelatosi tossico sul nervo ottico) e poi con la Triparsamide. Essi risultarono comunque importanti per la loro capacità di penetrare e diffondere nel liquido cefalorachidiano attivi su forme tardive. Si pensò di ricorre a derivati dell Arsenico trivalente che si rivelarono troppo tossici. Tra i vari tentativi per ridurne la tossicità ci si basò sugli studi dei possibili antidoti alla Lewisite (potente gas tossico ad azione vescicante usato nella prima guerra mondiale). Enzimi sensibili all arsenico si rivelarono l acido lipoico-ε-deidrogenasi e la alfa oxoacido ossidasi. Il primo presenta due residui Cys che nella struttura terziaria risultano vicini. R As a R= Atoxil R=C 2 C 2 Triparsamide

33 Farmaci Antiparassitari 30 Si giunse alla scoperta del Dimercaprolo (British Anti Lewisite BAL). acque così dall unione del BAL con il Melarsen e si ottenne il Melarsoprolo (1940). Da allora fino a tutt oggi è un farmaco di prima scelta nel trattamento dello stadio tardivo della malattia del sonno. Esso interagisce con un enzima della glicolisi inibendo la piruvato chinasi. Il blocco della glicolisi porta alla lisi cellulare e perdita di motilità. Attualmente è stato accertato che il Melarsoprolo blocca la Tripanotione reduttasi. Agisce in modo sinergico con l Eflonitina producendo un blocco sequenziale nel sistema enzimatico. S S Dimercaprolo BAL 2 2 R R = As 3 a 2 S As S S As S CK CK Melarsen Melarsoprol Melarsonile Potassico

34 Somministrazione endovenosa in dosi multiple. Farmaci Antiparassitari 31 È ancora il farmaco d elezione per le meningoencefaliti da tripanosomi (ceppi africani est ed ovest). La specificità d azione degli arsenicali dipende dalla struttura della parte non metallica del farmaco e gioca un ruolo importante la sostituzione all anello aromatico. Cymelarsen è un derivato con la cisteamina. Benznidazolo Trattamento morbo di Chagas e leishmaniosi muco-cutanea. Buon assorbimento orale, t 1/2 12 ore, legame PP 44%, elevata biodisponibilità (91%). Metabolizzato ad amino derivato per riduzione del nitro gruppo. Eliminazione renale Altri: Megazol (nitroderivato) e Lapachol (analogo chinonico). 2 2 As S S 2 2 C 3 S Cymelarsen Megazol Benznidazolo Lapachol β-lapachone

35 Farmaci Antiparassitari 32 ATIMALARICI I primi rimedi contro la malaria sono prodotti di origine naturale: 200 A.C. venne introdotta la droga Ch ang shan - polvere di radice della Dichroa contenente un alcaloide (febrifugina); XVII secolo viene introdotto l uso della corteccia di china che contiene diversi alcaloidi tra cui la chinina (isolata nel 1820 da Pelletier). Febrifugina Chinina

36 1 guerra mondiale Diffusione della malattia Farmaci Antiparassitari 33 Carenza di corteccia di china prodotta nelle indie olandesi di Giava Ricerche di nuovi chemioterapici Vennero ripresi in considerazione i coloranti ed in particolare quelli che davano specificità d azione sulle cellule infette. Tra questi, il blu di metilene possiede attività antimalarica nell uomo. Rielaborando dati relativi ai coloranti venne evidenziata l importanza della catena dialchilamminoalchiliamminica. Il passo successivo fu quello di unire la struttura della chinina con questo tipo di catena. Blu di metilene S + Cl - R n R Catena dialchilamino alchilamminica

37 Farmaci Antiparassitari 34 Le ricerche portarono alla Pamachina (primo esempio di struttura correlabile alla chinina) che, sebbene in grado di prevenire le ricadute della malattia, si rivelò molto tossica. Studi successivi portarono alla Mepacrina (Chinacrina) che da allora (1933) venne usata nella prevenzione della malaria. Ricercatori tedeschi intuirono che della mepacrina la porzione importante era quella 4-amminochinolinica e si arrivò così alla Resochina o Clorochina (tutt oggi usato per l efficacia, basso costo ed effetti collaterali scarsi). Vennero riprese in considerazione le strutture delle 8- aminochinoline andando a modificarne la catena laterale al fine di ridurne la tossicità e si così arrivò alla Primachina. Me Et Et Si rivelò inefficace nel prevenire le ricadute della malaria da P. Falciparum vivax Me Cl Et Et Pamachina Mepacrina Clorochina Primachina Cl Et Et Me 2

38 Farmaci Antiparassitari 35 Con la 2 guerra mondiale si ebbe un nuovo impulso alla ricerca di nuovi derivati e i ricercatori inglesi presero lo spunto dalla struttura del sulfamidici. Si rifecero in particolare ai derivati pirimidinici ed in particolare alla Sulfametazina 2 2 S C 3 C 3 Pensarono di introdurre in questa molecola i gruppi funzionali farmacoforici presenti nella Chinacrina. Arrivarono così a sintetizzare la 2-p-clorofenilamino-4-(βdietilaminoetilamino)-6-metilpirimidina (1) la cui attività antimalarica venne ritenuta correlabile alla tautomeria del nucleo C pirimidinico. 3 C 3 Cl 1 C 3 Et Et φ φ C 3 R' R' φ φ R' C 3 R'

39 Farmaci Antiparassitari 36 Successivamente pensarono di allungare il sistema prototropico inserendo trai due anelli aromatico un nucleo guanidinico. ttennero un composto più attivo di quello di partenza Cl C 3 Et Et L apertura dell anello pirimidinico portò al Clorguanile (Proguanile) un ottimo antimalarico (5 mg/kg proteggono per diversi mesi contro i 4 ceppi cloroguanide sensibili). La catena laterale, indispensabile nei derivati della chinolina per la complessazione agli acidi nucleici, non è più determinante per l attività di questi nuovi composti in quanto è diverso il loro meccanismo d azione (diventano inbitori della diidrofolico riduttasi). Vennero scoperti il Cicloguanil e successivamente la Pirimetamina e con essa l uso delle associazioni con sulfamidici (Sulfametopirazina o Sulfadiossina). Cl Clorguanide o Proguanile Cl Cl 2 2 Cicloguanil C 3 R' Cl Cl Et C 3 R' Pirimetamina

40 Farmaci Antiparassitari 37 Lo comparsa di ceppi resistenti ai farmaci fino ad ora descritti, spronò l ricerca di nuove molecole e i ricercatori si indirizzarono nuovamente alla struttura delle 4-amminochinoline e scoprirono così l Amodiachina e poi la Mefluochina. Sempre basandosi sul meccanismo d azione della chinina e delle aminochinoline (che si ipotizzava intercalassero le basi del DA) vennero studiati degli aminoalcoli fenantridinici e da questi studi emerse la Alofantrina. Tra i composti più recenti entrati in terapia abbiamo l Artemisina e i suoi derivati. Essa è un sesquiterpene lattonico estratto dalla Artemisia annua avente attività antimalarica con un differente meccanismo d azione. Cl Et Et Amodiachina CF 3 CF 3 Mefluochina 3 C F 3 C Cl Cl Alofantrina C 3 C 3 Artemisina

41 Farmaci Antiparassitari 38 Attualmente nella ricerca di nuovi composti ad azione antimalarica vengono studiati composti inibitori della Farnesil transferasi. Aminoalcoli e Chinina In questa classe rientrano composti correlabili alla struttura della Chinina che presentano un anello policiclico aromatico legato ad una catena carbinolica portante, in α o β un gruppo amminico terziario. Chinina viene estratta dalla corteccia di Cinchona (ledgeriana, calysaia e rubra) con altri alcaloidi chinolinici recanti il nucleo chinuclidinico. Venne inserita nella London Pharmacopoeia già nel La molecola presenta 4 centri chirali nella catena chinuclidinica in posizione 3, 4, 8 e 9. Chinina (-)-8S;9R R 1 = C3; Chinidina (+)-8R;9S R 1 = C3; 9-epi-Chinina (-)-8S;9S R 1 = C3; 9-epi-Chinidina (+)-8R;9S R 1 = C3; Cinconina (+)-8R;9S R 1 = ; Cinconidina (-)-8S;9R R 1 = ; R

42 Farmaci Antiparassitari 39 Studi sulla stereochimica hanno evidenziato che: I centri chirali in 3 e 4 non sono essenziali all attività antimalarica e in tutti gli alcaloidi presentano la stessa configurazione. Per contro, la stereochimica dei centri 8 e 9 influenza la disposizione dell ossidrile rispetto all atomo di azoto chinuclidinico e diventa determinante per l attività del farmaco. I composti attivi sono quelli della serie eritro nei quali la distanza tra l ossidrile e l atomo di azoto è di circa 3 Å e consente la formazione del legame idrogeno intramolecolare. I derivati treo risultano inattivi. Q Q C C Chinina Chinidina Q C Q 9-epichinina 9-epichinidina C Q = chinolina C = Chiniclidina

43 Farmaci Antiparassitari 40 La catena idrossimetilchinuclidinica può essere sostituita con una catena idrossimetilpiperidinica senza effetti negativi sull attività (Meflochina). Per quanto concerne il metossile in 6 della chinolina va detto che non è essenziale per l attività. Per contro, migliora l attività con l introduzione in 6 e/o in 8 dello stesso nucleo un atomo di alogeno Il sito d azione del metabolismo umano è la posizione 2 della chinolina dove avviene l idrossilazione che comporta riduzione dell attività. Bloccando la posizione 2 con un sostituente si ottiene un innalzamento dell attività (Meflochina). Me Meflochina CF 3 CF 3

44 Chinoline 4-sostituite Farmaci Antiparassitari 41 ltre alla Chinina e alla Chinidina troviamo la Clorochina, l Idrossichinolina, la Meflochina e l Alofantrina. Si pensa che questi composti abbiano meccanismi d azione simili, siano attivi sullo stesso stadio del parassita e mostrino lo stesso tipo di resistenza. Sono stati ipotizzati ben tre meccanismi d azione: 1. A livello del DA - prevedeva l intercalazione della molecola piana tra le basi del DA (guanina) rafforzata dal legame ionico della catena con i residui fosfati dell elica. Eccezione è la Meflochina. Con questo meccanismo si pensava agissero gli schizonticidi rapidi che sviluppano resistenze lentamente. Questa ipotesi fu scartata abbastanza velocemente. CF 3 Cl Cl Cl CF 3 Clorochina Idrossichinolina Meflochina Alofantrina

45 Farmaci Antiparassitari Il parassita della malaria possiede vacuoli all interno dei quali viene degradata l emoglobina. L interno di questi vacuoli presenta un p ~ 5,2 (molto simile a quello dei liposomi dei mammiferi) mentre il fluido extracellulare presenta un p 7,4. Venne ipotizzato che l accumulo di questi composti, tutti basi deboli, all interno dei vacuoli digesti provocasse un innalzamento del p bloccando così gli enzimi preposti alla digestione dell emoglobina. In base a questa ipotesi, tutte le basi deboli, aventi un profilo di pka simile alla Clorochina, avrebbero dovuto possedere attività antimalarica. È stato dimostrato che il semplice innalzamento del p dei vacuoli non basta a giustificare la selettività d azione della Clorochina. L assorbimento della Clorochina e suoi analoghi dipende dalla loro struttura e non solamente dalla loro pka. Infatti, l alcalinizzazione dell interno dei vacuoli avviene solo a concentrazione superiori di 1-2 ordini di grandezza rispetto alla IC 50.

46 Farmaci Antiparassitari Ferriprotoporfirina IX il plasmodio utilizza l emoglobina come fonte di amminoacidi. Come sottoprodotto della digestione dell emoglobina si forma Ferriprotoporfirina IX che induce emolisi degli eritrociti e lisi del parassita della malaria. Il parassita detossifica la FPIX mediante conversione in emozoina un sottoprodotto non tossico. Inizialmente venne ipotizzato che FPIX fosse il presunto recettore della Clorochina e che il complesso FPIX-clorochina risultasse ancora tossico per il parassita. Più recentemente è stata isolata dal P. falciparum una polimerasi in grado di convertire l eme in emozoina. I derivati della chimnolina 4-sostituita agiscono inibendo l azione di questo enzima che risulta presente nella frazione insolubile degli eritrociti infetti e non di quelli sani. Il substrato di questo enzima è la FPIX. Si ritiene che quest ultimo sia il reale meccanismo d azione di questi farmaci.

47 Farmaci Antiparassitari 44 Applicazioni terapeutiche delle chinoline 4-sostituite Sono tutte schizonticidi ematici ad azione rapida ed agiscono nello stadio eritrocitario del plasmodio. Come farmaco di prima scelta abbiamo la clorochina ma sono ormai frequenti i casi di ceppi resistenti. In questi casi si deve ricorrere alla Chinina ed in alternativa alla Meflochina ed alla Alofantrina. Questi farmaci possono essere utilizzati nella profilassi di tipo soppressiva in quanto distruggono i parassiti presenti negli eritrociti ma non sono attivi sulle forme epatiche.

48 Farmaci Antiparassitari 45 Il meccanismo della resistenza a questi farmaci sembra essere imputabile ad una mutazione genetica spontanea che porta a facilitare il deflusso del farmaco e quindi una più rapida eliminazione. CIIA abbiamo già discusso le caratteristiche strutturali di questa molecola che viene metabolizzata nel fegato ad opera del CYP3A4 per ossidazione in posizione 2 dell anello chinolinico. Solo il 10% viene escreto inalterato. Viene somministrata per via orale in quanto per via parenterale può provocare emolisi. Si lega alle proteine plasmatiche per il 90% e pertanto è ben diffusa in tutto l organismo Emivita del farmaco circa 11 ore. Come reazioni avverse abbiamo disturbi della vista e dell udito (tinnito). Viene usata in associazione con sulfamidico o con tetraciclina per il trattamento delle infezioni da ceppi di P. falciparum resistenti alla Clorochina. CIIDIA più attiva ma con effetti indesiderati a livello cardiaco.

49 Farmaci Antiparassitari 46 CLRCIA è il farmaco più efficace soprattutto per la profilassi e la cura di attacchi acuti di P. falciparum. La presenza sulla chinolina dell atomo di cloro in posizione 7 ne accresce l attività mentre l eventuale introduzione di gruppi alchilici in 3 e 8 la diminuisce. Possiede un centro chirale nella catena ma viene somministrata come racemo. L ossidazione di uno dei due gruppi etilici presenti in catena porta alla Idrosiclorochina (non più usato oggi). Somministrata per ev, im e per os. In quest ultimo caso viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale (rapido e completo). Mostra un legame con le proteine plasmatiche del 50% e viene ben trattenuta dai tessuti (polmone, fegato e reni) dai quali viene eliminata lentamente (mesi e anni). Cl Poiché la resistenza sembra correlata al suo metabolismo, si consiglia la somministrazione con inibitori del CYP2D6 e CYP3A4 enzimi che ne determinano la -dealchilazione.

50 Clorochina Farmaci Antiparassitari 47

51 Farmaci Antiparassitari 48 MEFLCIA è l analogo sintetico della chinina dove manca l anello chinuclidinico sostituito con l anello cicloesanico. asce, come già detto, con l intento di limitare il processo metabolico a carico della chinolina (CF 3 è un gruppo stabile). La molecola infatti subisce un processo metabolico differente che porta alla formazione della Carbossimeflochina (CYP3A4). È disponibile solo in formulazioni orali in quanto, grazie alla sua lipofilia, viene ben assorbita e soprattutto si lega fortemente ai tessuti mostrando una bassa clearance (vita media circa 20 giorni, ma non si osserva accumulo di farmaco). Si lega molto bene alle membrane eritrocitarie e risulta attiva anche contro forme esoeritrocitarie di P. vivax e P. falciparum. Risulta inattivo contro le forme sessuate del parassita. Effetti collaterali di tipo neuropsichiatrico * * (convulsioni e manie suicide), gastrointestinali CF 3 CF 3 CF 3 CF 3 (nausea e vomito), dermatologici (prurito e orticarie) e cardiovascolari (bradicardia, aritmie e extrasistole).

52 Farmaci Antiparassitari 49 D,L eritro-α-2-piperidil-2,8-trifluorometil-4-chinolinmetanolo A Meflochina B

53 Farmaci Antiparassitari 50 Per tutti i derivati 4 sostituiti possiamo dire che la catena laterale ovoldiammina può: portare doppi o tripli legami senza alterazione dell attività; Essere sostituita con un p-idrossi-m-dialchilaminometilbenzene ottenendo un derivato attivo l Amodiachina. Essa mantiene inalterata la distanza di 4 atomi di c tra i due atomi di. Deririvati fenantrenici ALFATRIA composto derivato dai 9-fenantrenmetanoli studiati durante la II guerra mondiale i cui capostipiti furono WR-33,063 e WR-122, Br * Cl Cl WR-33,063 WR-122,455 ovoldiammina Amodiachina Alofantrina * Cl

54 Farmaci Antiparassitari 51 Possiede un centro chirale ma non sussistono notevoli differenze d attività tra gli isomeri. Viene ad accumularsi all interno dei globuli rossi infetti dove raggiunge concentrazioni superiori del 60% rispetto a quelle dei non infetti. Il metabolismo, ad opera del CYP3A4, conduce al derivato monodealchilato all azoto che mostra possedere un attività maggiore. Dopo somministrazione orale viene eliminato nelle feci come conseguenza di uno scarso assorbimento. L assorbimento migliora dopo un pasto abbondante e ricco di grassi. La tossicità è minima a basse dose (vomito, nausea etc ) e diventa grave ad alte dosi (ipotensione ortostatica ed effetti a livello cardiaco). * * Cl Alofantrina Cl Desbutil Alofantrina

55 Chinoline 8-sostituite Farmaci Antiparassitari 52 Vennero introdotte per il trattamento della malaria nel 1926 con la Pamachina (plasmochina) che venne poi sostituita dalla Primachina. Quest ultima è attiva contro le forme latenti di P- vivax e P. falciparum e contro gli stadi epatici (schizonticida tissutale). È inattiva contro gli stadi eritrocitari mentre mostra attività gametocida contro tutti i tipi di plasmodio. Un suo isomero il Chinocid venne usato ampiamente nell Europa dell est e nell Unione sovietica. La Primachina viene classificata come farmaco d elezione nel trattamento delle recrudescenze della malaria dovute alle forme Vivax e ovale. Me Me Me 2 2 Pamachina Primachina Chinocid

56 Farmaci Antiparassitari 53 on è adatta per trattamenti a lungo termine per la sua tossicità potenziale e per il pericolo di sensibilizzazione. Questa sensibilità si presenta nei pazienti che mostrano una deficienza dell enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Sintesi Sintesi di Skraup

57 Farmaci Antiparassitari 54 Le vie metaboliche della Primachina (CYP3A4 per il 99%) portano a formazione della carbossiprimachina associata a tracce di acetamido derivato. Il meccanismo d azione sembra attribuibile alla formazione di derivati chinonici in grado di interferire con sistemi ossidoriduttivi.

58 Altri farmaci antimalarici Farmaci Antiparassitari 55 Pirimetamina Schizoticida ematico ed è un classico inibitore della diidrofolato reduttasi specifico per quella del Plasmodio (1:1000). Viene usato in associazione con Sulfadoxina con blocco sequenziale della sintesi dell acido tetraidrofolico. Questa associazione viene utilizzata in combinazione con la chinina per il trattamento delle infezioni dovute a plasmodi resistenti alla Clorochina. Artemisine nasce dalla medicina cinese che utilizzava le fronde delle piante di Artemisia annua. L Artemisina ed i suoi derivati Artemeter e Arteflene (sintetico) sono attivi per la presenza di un perossido nella struttura molecolare. 3 C C 3 C 3 3 C 3 C C 3 C 3 F 3 C CF 3 3 C Artemisina Artemeter Arteflene C 3

59 Farmaci Antiparassitari 56 Sembrano agire non tanto in quanto generino ossigeno reattivo bensì in virtù della loro capacità di generare radicali liberi. Essendo di natura idrofobica, si accumulano nella membrana del plasmodio e posseggono attività gametocidica. Sono inoltre attivi negli stadi tardivi dell infezione e contro i trofozoiti. Tetracicline usate in associazione con la chinina danno un effetto sinergico (tetraciclina, doxicillina e minocillina). Clindamicina attiva contro P. berghei resistenti alla clorochina. Usata in associazione sempre con chinina ma meno usata delle tetracicline in virtù della tossicità della molecola stessa. Eritromicina anche in questo caso si utilizza l associazione con clorochina. Per un sinergismo d azione la miscela è utilizzata per combattere ceppi resistenti alla clorochina stessa. Mostra azione antagonista alla chinina.

60 Inibitori della farnesiltransferasi (FTasi) Farmaci Antiparassitari 57 È stato dimostrato che la crescita dei parassiti protozoari è drasticamente impedita del blocco della farnesilazione delle proteine. È stata isolata la protein farnesil transferasi (PFT) di protozoo. Essa è un eterodimero come la FTasi umana. Anche essa è in grado di riconoscere la sequenza C-terminale CAAX delle proteine FTasi La proteina farnesilata viene traslocata e ancorata alla membrana plasmatica. Tale ancoraggio è rafforzato a volte da palmitoilazione di altri residui di Cys adiacenti.

61 La FTasi umana è una zinco-proteina eterodimerica: Subunità a (48 Kda); Subunità b (46 Kda); Farmaci Antiparassitari 58 È stato dimostrato che lo Zn++ è solo implicato sia nella interazione con il substrato peptidico che nel meccanismo catalitico di prenilazione. Essa è in grado di legare sia il Farnesil pirofosfato (legame necessario al fine della formazione del prodotto della reazione) che la proteina substrato. In entrambi i casi non si formano legami covalenti.

62 Farmaci Antiparassitari 59 La struttura 3D dell enzima ha evidenziato che lo ione Zn++ è coordinato a tre residui aa (Asp-57b, Cys-353a, is-68b) ed una molecola di 2 posti alla congiunzione tra la superficie idrofilica della subunità a e quella idrofobica, caratterizzata da un elevata concentrazione di residui aromatici, della subunità b. S Zn ++ Asp-57b È ragionevole pensare che nella zona adiacente lo Zn++ siano situati entrambi i siti di legame dell enzima. La FTasi riconosce specificatamente la sequenza terminale CA1A2X. Cys-353a is-68b

63 Farmaci Antiparassitari 60 Si pensa che il meccanismo catalitico sia composto da due fasi: I. il tetrapeptide C-terminale CA 1 A 2 X si trova in conformazione extended con il S deprotonato che interagisce con lo Zn++. II.A questa partecipano solo i tetrapeptidi in grado di assumere la conformazione folded stabilizzata dall interazione del C con lo ione metallico. Per quanto riguarda la natura degli amminoacidi A1 e A2 : se sono ingombranti impediscono la farnesilazione del prodotto; Se a basso peso molecolare sia apolari (Val, Ile e Leu) che polari (Gln, Thr e Met) consentono sia l interazione che la farnesilazione. Le subunità della PFT dei T. Brucei sono più grandi e consentono l inserimento di numerosi segmenti peptidici. La specificità di substrato della PFT di T. Brucei differisce da quella umana e mostra una maggiore preferenza verso la Met o la Gln.

64 Farmaci Antiparassitari 61 Questi inibitori della PFT sono attivi solo in vitro e non in vivo probabilmente a causa della mancata penetrazione all interno della cellula del parassita.

65 Antielmintici Farmaci Antiparassitari 62 Le infezioni da elminti sono quelle prevalenti in tutto il mondo (circa un quarto della popolazione è infetta) e possono causare serie complicanze. Per motivi ancora non noti essi risultano in grado di eludere le difese dell organismo umano e pertanto tendono a diventare croniche (sovente per tutta la vita dell ospitante). Phyla Phylum Platelminti Ascelminti (nematodi) Classe cestodi (vermi a anastro) Trematodi (schistosomi) Vermi cilindrici rotondi, uncinati a spillo e a frusta.

66 ematodi Farmaci Antiparassitari 63 Anchilostomiasi (Verme uncinato) lei infezioni da vermi uncinati più comuni sono due: Americano (ecator americanus); Del vecchio mondo (Anchilostoma duodnale). Infezione avviene tramite larva che si trova nel terreno e che penetra attraverso la pelle o per ingestione orale. Entrata nel circolo ematico, viene trasportata attraverso l albero respiratorio fino all intestino dove matura e vive (sino a 15 anni) se non curata. Essi si alimentano del tessuto intestinale e di sangue. Provocano lesioni a livello polmonare, ulcerazioni intestinali ed anemia oltre che reazioni cutanee. Prevalgono nelle zone con temperature calde (25-35 C), con piogge abbondanti e terreni sabbiosi.

67 Farmaci Antiparassitari 64 ssiuri (vermi a spillo) Vivono nel lume dell intestino dove si attaccano con la bocca. anno dimensioni di circa 1 cm. La femmina per deporre le uova si sposta nel retto (notte) con insorgenza del classico prurito perianale. Le uova così deposte contaminano le lenzuola, la pelle e gli indumenti. Resistono all essiccazione pertanto se presenti nella polvere possono contaminare altre persone. Sono tipici delle zone temperate. Ascariasi o infezione da vermi rotondi Tipici dei paesi in via di sviluppo. Sono vermi che raggiungono i cm di lunghezza e si localizzano nell intestino tenue. Spesso sono asintomatiche mentre a volte causano dolori addominali. Le uova sono presenti nel terreno dove sopravvivono a lungo (6 anni). Una volta ingerita la larva penetra nell intestino ed entra nel torrente circolatotio.

68 Farmaci Antiparassitari 65 Dal sangue giungono ai polmoni e lì la larva passa attraverso l apparato respiratorio (bronchioli, bronchi e trachea) per poter essere poi inghiottita e tornare nell intestino. Questa fase della malattia dura 10 giorni circa. La prevenzione è la miglior terapia. Trichiuriasi o infezione da verme a frusta Dovute alla ingestione delle uova del parassita contenute nei cibi e nelle bevande. Le uova schiuse liberano le larve che si insediano nella parete intestinale. I vermi poi migrano nel grande intestino dove maturano raggiungendo anche 5 cm di lunghezza. Sono infezioni che, se non curate, durano diversi anni (5). Diarrea, gonfiore, dolore addominale ed infiammazione della mucosa intestinale sono i sintomi.

69 Trichinosi o infezione da Trichina Farmaci Antiparassitari 66 Questo verme produce infezioni sia intestinali che sistemiche. La larva si trova annidata nella carne del muscolo sotto forma di ciste. Dopo ingestione le larve vengono liberate e migrano nella mucosa intestinale. Dopo maturazione e riproduzione, la larva nuova penetra nella parete della mucosa e si distribuisce in tutto il corpo andando a localizzarsi nei muscoli scheletrici. La malattia si manifesta durante lo stadio intestinale con diarrea, nausea e dolori intestinali. I sintomi della forma muscolare sono dolore, debolezza muscolare, edema, congiuntiviti. Filariasi Raggruppa tutte le infezioni di Filarioidea ma in particolare quelle residenti nel sistema linfatico (Wuchereria bancrofti, Brugia malyi e Brugia timori).

70 Farmaci Antiparassitari 67 La malattia più comunemente associata alla filariasi è l elefantiasi. Raggiungono lunghezze variabili dai 6 a 50 cm e durata dell incubazione da 2 a 12 mesi. Ricordiamo il verme oculare e della cecità fluviale. Cestopodi e Trematodi Cisticercosi o infezioni da vermi a nastro: Tenia bovina verme lungo oltre 5 m e formato da 100 segmenti/metro tutti autosufficienti per la riproduzione; Tenia porcina presente nella carne del maiale può infettare l uomo dove raggiunge lunghezze di 5 metri e sopravvive per diversi anni. Tenia nana si trasmette da uomo a uomo e colpisce soprattutto i bambini (lunghezza max 3-4 cm); Botriocefalo è il più lungo (10 m) e si attacca alle pareti dell intestino e sottrae sostanze nutritive ma soprattutto vitamina B12 e acido folico. Le uova passano nelle feci e propagano l infezione.

71 Farmaci Antiparassitari 68 Schistosomi ematici (schistosomiasi) Sull uomo agiscono tre specie:schistoma hemtobiu, S. mansoni e S. Japonicum. Le cercarie vitali (in grado di muoversi) penetrano attraverso la pelle sana grazie all aiuto di secrezioni enzimatiche. Le cercarie si sviluppano fino alla forma pre-adulta sia nella pelle che nei polmoni. Migrano quindi a coppie fino ai tessuti attraverso il sangue. La femmina del verme adulto (2 cm) deposita le uova vicino ai letti capillari dove causano granulomi. Alcune uova finiscono nell intestino e nella vescica e pertanto vengono rilasciate per continuare il ciclo tramite opportuno vettore (serpente). ell uomo l infezione può durare dai 5-10 anni. Inizialmente causano mal di testa, affaticamento, febbre, disturbi intestinali. Successivamente fibrosi epatiche e asciti.

72 Farmaci Antiparassitari 69 Gli schistosomi resistono agli attacchi del sistema immunitario grazie alla struttura della loro membrana cellulare costituita da un doppio bistrato lipidico che presenta tempi di rinnovo differenziati. strato esterno emivita di 1,5 ore Strato interno con andamento bifasico di rinnovo (12 minuti e 17 ore). Questo doppio strato consente comunque il passaggio dei nutrienti grazie ad un trasportatore presente nel siero umano. Antielmintici Il primo passo nella terapia antielmintica fu fatto con l osservazione che alcuni tioxantoni possedevano attività nelle infezione sul topo. Si arrivò cosi ad una serie di composti chiamati Miracil. R 1 R2 R 3 X C 3 R 1 R 2 R 3 X Cl S Miracil A B C D Lucantone

73 Farmaci Antiparassitari 70 Il Lucantone è stato il primo antischistosomico non organometallico somministrabile per os ma che presentava effetti collaterali abbastanza gravi e frequenti. Si scopri ben presto che l attività era associata alla struttura della p-toluidina presente nel composto e venne isolato un suo metabolita attivo l Icantone. Questa molecola agisce sulle forme adulte ed impedisce la deposizione delle uova da parte delle femmine inducendo il disaccoppiamento dei vermi. Cambiamenti degenerativi spingono il verme verso il fegato dove muore. Meccanismo d azione a livello delle strutture nervose trattiene la serotonina provocando un effetto eccitatorio. Stimola l attività motoria del verme con meccanismo anticolinergico. Agisce anche a livelo del DA impedendo l incorporazione di Purine. Icantone R 3 R 1 S R2 2 C

74 Antielmintici Farmaci Antiparassitari 71 Vista la variabilità delle infezioni troviamo farmaci che possono essere ad ampio spettro o a spettro ristretto.

75 Benzimidazoli Farmaci Antiparassitari 72 Sono farmaci scoperti negli anni 60 attivi contro elminti del tratto gastrointestinale.