MALATTIE EMATOLOGICHE: Casi clinici da 1 a 5

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1 CAPITOLO 3-4 MALATTIE EMATOLOGICHE: Casi clinici da 1 a 5 CASO CLINICO 1 Una donna di 26 anni, con un anamnesi di cardiopatia perdurante da tutta la vita, è venuta inizialmente all osservazione con un soffio da insufficienza mitralica. Una storia recente di modesto aumento cronico delle perdite ematiche mestruali ha provocato un peggioramento dell anemia e complicato i problemi cardiaci. È stato iniziato il trattamento dell anemia e, qualche giornio dopo, sono stati effettuati esami del sangue, i cui risultati sono riportati nella Figura Caso Clinico 1.1 e nella Tabella Caso Clinico 1.1. Quesiti Qual è il tipo di anemia più probabile in questa paziente? Qual è la causa più probabile dell aspetto dell istogramma dei globuli rossi (GR) in questa paziente? Se l attuale distribuzione dei GR e l attuale istogramma venissero confrontati con quelli osservati prima del trattamento, vi sarebbero differenze, e quali? Discussione La paziente ha una lunga storia di perdite ematiche croniche. La sua bassa sideremia, con basso valore della percentuale di saturazione, indica una sideropenia. L istogramma dei GR ha un duplice picco, indice di una doppia popolazione di emazie: un picco è nell ambito dei valori microcitici, e l altro nell ambito dei valori normali. Dato che questa donna è in trattamento per l anemia, si osserva una popolazione costituita dalle sue originarie emazie microcitiche, oltre che una popolazione di emazie normocitiche che stanno rispondendo alla terapia. La policromasia osservata sullo striscio di sangue comprova che la velocità di rilascio di nuove emazie dal midollo è aumentata. Nel midollo ferrocarente si produrrebbero solo emazie microcitiche. 14

2 N relativo WBC RBC PLT Femtolitri WBC 6,7 LY% 19,5 MO% 6,9 GR% 73,6 LY # 1,3 MO # 0,5 GR # 4,9 RBC 4,15 Hb 9,3 Hct 28,9 MCV 69,6 MCH 22,4 MCHC 32,2 RDW 30,0H PLT 248,0 PCT 0,268 MPV 10,8 PDW 16,0 Fig. Caso Clinico 1.1. Istogramma ed emocromo su Coulter (le aree ombreggiate rappresentano un istogramma normale). WBC = globuli bianchi; LY = linfociti; MO = monociti; GR = granulociti; RBC = globuli rossi; Hb = emoglobina; Hct = ematocrito; MCV = volume globulare medio; MCH = emoglobina globulare media; MCHC = concentrazione emoglobinica globulare media; RDW = ampiezza di distribuzione del volume eritrocitario; PLT = piastrine; PCT = trombocrito; MPV = volume piastrinico medio; PDW = ampiezza di distribuzione del volume piastrinico. TAB. CASO CLINICO DATI DI LABORATORIO DELLA PAZIENTE Sideremia Capacità ferro-legante totale (total iron-binding capacity, TIBC) 21 µg/dl 350 µg/dl Percentuale di saturazione della TIBC 7% Elettroforesi dell emoglobina Tracciato normale Striscio di sangue periferico: Anisocitosi 2+ Ipocromia 2+ Poichilocitosi 2+ Policromasia 2+ Microcitosi 2+ 15

3 CASO CLINICO 2 Una donna di razza bianca, di 60 anni, è stata ricoverata per la valutazione di una tumefazione dolorosa della parte inferiore della gamba destra con spiccata leucocitosi. L esame obiettivo rivelava un addome disteso con marcata splenomegalia; tutta la parte inferiore della gamba destra era vistosamente tumefatta con edema teso, e l arto era caldo e dolente alla palpazione. Non vi era linfoadenopatia. I dati di laboratorio al momento del ricovero sono riportati nella Tabella Caso Clinico 2.1. Venivano eseguiti la biopsia osteomidollare e il mieloaspirato, quest ultimo con qualche difficoltà, da punctio sicca. Il midollo si presentava sostituito da lamine di grandi cellule primitive monocitoidi con abbondante citoplasma azzurro. Gli elementi eritroidi e mieloidi erano molto ridotti. Vi era uno spiccato aumento della muraminidasi nel siero, e lo studio citogenetico rivelava una traslocazione t(9;11). Quesiti Sulla base della descrizione del caso e dei risultati di laboratorio, qual è la più probabile classificazione FAB (French-American-British) di questa leucemia? Per confermare la diagnosi sono stati studiati i cluster di differenziazione (CD) con anticorpi monoclonali. Con quale marker CD darebbe una positività la maggior parte di queste cellule abnormi nel sangue e nel midollo? La paziente è stata trattata con un ciclo di citosina arabinoside e ha ottenuto la remissione. Al follow-up, l aspirato midollare mostrava precursori eritroidi con morfologia megaloblastoide caratteristica. Qual è la causa di questa morfologia anomala dei precursori eritroidi? Qual era la causa fisiologica della morfologia microcitica/ipocromica dei globuli rossi di questa paziente? Discussione Questa paziente ha una spiccata elevazione della conta dei globuli bianchi, ma è anemica e trombocitopenica. Ha una monocitosi assoluta con monociti immaturi e cellule blastiche. L alto numero di blasti indica una leucemia acuta. La leucemia viene classificata come monocitica acuta (LMA-M5) quando vi è più del 20% di promonociti e monociti e meno del 20% di granulociti e loro precursori. Nel caso di questa paziente, poiché sono presenti tutti gli stadi maturativi monocitari, la diagnosi corretta è leucemia monoblastica ben differenziata. I dati citogenetici convalidano questa diagnosi. CD11 sarebbe il marker che risulterebbe positivo nelle cellule abnormi nel sangue e nel midollo. La citosina arabinoside è un inibitore dell acido desossiribonucleico (DNA), e pertanto gli effetti di questo farmaco sono analoghi a quelli della carenza di vitamina B 12 o di folato, che è causa di diseritropoiesi e anemia megaloblastica. La presenza di emazie microcitiche/ipocromiche appare secondaria alla leucemia monocitica. L origine dell anemia microcitica di questa paziente potrebbe essere simile all e- 16

4 ziologia dell anemia dei disordini cronici: i monociti maligni non riciclano il ferro di deposito, e questo si sarebbe potuto confermare eseguendo una determinazione della sideremia, della capacità ferro-legante totale e della ferritinemia. Un altra possibile diagnosi è quella di una perdita cronica di sangue riferibile alla spiccata piastrinopenia. TAB. CASO CLINICO DATI DI LABORATORIO AL MOMENTO DEL RICOVERO 9,4 g/dl Ematocrito 27% Conta dei leucociti /mm 3 Conta dei reticolociti 1% Conta delle piastrine /mm 3 Formula leucocitaria differenziale: Neutrofili segmentati 5% Linfociti 17% Monociti 22% Promonociti 23% Monoblasti 33% Morfologia eritrocitaria Microcitica/ipocromica CASO CLINICO 3 Un uomo di 22 anni è venuto inizialmente all osservazione con una sintomatologia visiva che è stata successivamente diagnosticata come secondaria a un emorragia retinica. Il paziente lavora in una fabbrica di pesticidi e recentemmente si è anche fatto tatuare il braccio destro. È stato effettuato un prelievo per emocromo completo, che è stato analizzato su un sistema di citometria a flusso. I risultati dell emocromo e della formula differenziale a cinque elementi sono presentati nella Tabella Caso Clinico 3.1. Quesiti I risultati della formula leucocitaria sono anormali? Qual è il tipo più probabile di anemia di cui soffre questo giovane? Qual è la causa fondamentale o predisponente più probabile dell anemia del paziente? Qual è la relazione o il collegamento tra l emorragia retinica e i sintomi e il tipo di anemia di cui soffre il paziente? 17

5 Discussione Benché la formula differenziale indichi una percentuale normale di neutrofili segmentati e di linfociti, occorre sempre tener conto dei valori assoluti. La conta totale dei globuli bianchi era di appena 0, /mm 3 (ossia 950/mm 3 ); i neutrofili segmentati erano del 56,7% (950/mm 3 56,7% = 538 neutrofili segmentati/mm 3 ); analogamente, i linfociti erano del 32,2% (950/mm 3 32,2% = 306 linfociti/mm 3 ). Il paziente ha una neutropenia assoluta e una linfocitopenia assoluta. Ha un emopoiesi significativamente depressa in tutte e tre le linee cellulari e la sua anamnesi lo pone in una categoria ad alto rischio per anemia aplastica. Questo giovane è stato cronicamente esposto a pesticidi e inoltre è ad alto rischio di epatite essendosi fatto recentemente tatuare. Sia l esposizione a pesticidi che il tatuaggio sono fattori predisponenti noti per anemia aplastica e depressione midollare. Una conta piastrinica così bassa darebbe un allungamento del tempo di stillicidio ed emorragie spontanee. TAB. CASO CLINICO RISULTATI DELL EMOCROMO CON FORMULA DIFFERENZIALE A CINQUE ELEMENTI Conta dei globuli bianchi 0, /mm 3 Conta dei globuli rossi 2, /mm 3 6,0 g/dl Ematocrito 18,5% Volume globulare medio 87,0 fl globulare media 29,9 pg Concentrazione emoglobinica globulare media 34,2 g/dl Ampiezza di distribuzione del volume eritrocitario 16,4 Conta delle piastrine /mm 3 Volume plasmatico medio 6,8 fl Formula leucocitaria differenziale ( 10 3 /mm 3 ): Neutrofili segmentati 0,42 (56,7%) Linfociti 0,24 (32,2%) Monociti 0,03 (3,9%) Eosinofili 0,01 (1,4%) Basofili 0 CASO CLINICO 4 Un uomo di razza bianca di 32 anni è stato ricoverato nelle prime ore del mattino con dolore addominale acuto. Il paziente era pallido e presentava malessere e spossatezza. Aveva un anamnesi di cefalee frequenti con un episodio di trombosi venosa profonda. L analisi delle urine evidenziava una lieve emoglobinuria. Gli altri dati di laboratorio sono riportati nella Tabella Caso Clinico

6 Quesiti Quale patologia suggeriscono i dati di laboratorio? Quale patologia è la meno probabile in base ai risultati degli esami precedenti? Lo striscio di sangue periferico mostra un anemia normocromica normocitica, con lieve policromatofilia e senza altre anomalie morfologiche. Quale diagnosi va contemplata? Non è stata richiesta una conta dei reticolociti. Sulla base dei risultati dell esame del sangue al momento del ricovero e della diagnosi, come dovrebbe essere la conta dei reticolociti? Ulteriori esami sulle emazie del paziente hanno rivelato una curva di fragilità osmotica normale, ma una positività del test di Ham (aumento della lisi eritrocitaria) e del test del saccarosio (cioè dell acqua zuccherata). Sulla base di queste ulteriori informazioni, qual è la diagnosi definitiva? Discussione Il paziente ha una grave anemia normocitica con iperplasia eritroide midollare. La bilirubinemia è elevata e l aptoglobina nel siero è assente (o consumata). Questi valori indicano un aumentata emolisi intravascolare. La malattia da emoglobina (Hb) AS (tratto falcemico), l anemia emolitica microangiopatica, l anemia emolitica autoimmune (AEAI) e l emoglobinuria parossistica notturna (EPN) sono esempi di anemia emolitica, ma poiché il test di Coombs diretto è negativo, si esclude dalle cause un anemia emolitica autoimmune. Il volume cellulare medio (mean cell volume, MCV) indica un anemia normocitica, e l ampiezza di distribuzione del volume eritrocitario (red blood cell distribution width, RDW) è normale. L esame della morfologia eritrocitaria sullo striscio di sangue indica una popolazione eritrocitaria abbastanza normale, ad eccezione forse di un aumento dei reticolociti. Le perdite ematiche croniche e la beta-talassemia danno anemie microcitiche, e l anemia falciforme mostra anomalie della morfologia eritrocitaria con RDW elevata; pertanto, le uniche diagnosi possibili restano un disordine della membrana eritrocitaria o un anemia emolitica metabolica. La policromasia fa pensare a una conta dei reticolociti elevata; il midollo indica iperplasia eritroide; inoltre, la maggior parte delle anemie emolitiche presenta reticolocitosi. La positività del test di Ham e del test del saccarosio indica una EPN. 19

7 TAB. CASO CLINICO DATI DI LABORATORIO Conta dei globuli bianchi 3, /mm 3 Conta dei globuli rossi 2, /mm 3 6,1 g/dl Ematocrito 19,0% Volume globulare medio 86 fl globulare media 26,8 pg Concentrazione emoglobinica globulare media 32,1 g/dl Conta delle piastrine /mm 3 Ampiezza di distribuzione del volume eritrocitario 12,5 Formula leucocitaria differenziale: Neutrofili segmentati 30% Linfociti 59% Monociti 9% Eosinofili 2% Morfologia eritrocitaria Policromasia 1+ Midollo osseo Cellularità 30% Rapporto mielo-eritroblastico 1:1 Esami supplementari richiesti: Test di Coombs diretto Negativo Metemalbumina Positiva Aptoglobina Assente Bilirubina 2,5 mg/dl Screening della coagulazione Normale CASO CLINICO 5 Una donna di 82 anni era giunta inizialmente all osservazione con spossatezza, calo ponderale e febbre. Aveva piccoli linfonodi palpabili nelle regioni del capo e del collo e una lieve epato-splenomegalia. I risultati degli esami di laboratorio sono riportati nella Tabella Caso Clinico 5.1. L aspirato midollare mostrava il 40% di linfociti e iperplasia eritroide. La donna iniziava una terapia con prednisone e veniva dimessa dopo 2 settimane, con un ematocrito (Hct) del 35%. Dopo 4 settimane di trattamento con prednisone l Hct era del 42%. Si sospendeva allora ogni terapia. Un mese dopo, la paziente veniva nuovamente ricoverata per spossatezza e lipotimie momentanee. L esame obiettivo era lo stesso di prima, ma i risultati di laboratorio erano differenti (Tab. Caso Clinico 5.2). La paziente iniziava di nuovo la terapia con prednisone, con l aggiunta di clorambucil su base quotidiana. Dopo 2 settimane l Hct era salito al 38% e la conta dei globuli bianchi (GB) era scesa a Per 6 mesi la paziente è stata seguita ambulatoriamente 3 volte alla settimana per monitorare il trattamento. 20

8 Quesiti Sulla base dell anamnesi, dell esame obiettivo e dei risultati di laboratorio, qual è la diagnosi di questa paziente? Quale complicazione è presente? Quali sono i quattro risultati di laboratorio che indicano la presenza di emolisi? Con un test di Coombs positivo con 4+, come può l ematocrito rimanere normale? Se in questa paziente si eseguisse la tipizzazione con i marker di superficie immunologici, quale sarebbe il marker di cluster di differenziazione (CD) che probabilmente mostrerebbe la più forte positività nella maggior parte delle cellule? Discussione Una donna anziana giunge inizialmente all osservazione con una conta di GB significativamente elevata e una linfocitosi assoluta. Ha un anemia normocitica. L infiltrazione linfocitaria del midollo osseo, la linfoadenopatia e la splenomegalia indicano la presenza di un processo maligno leucemico. Le cellule sono state identificate come linfociti, non come blasti o linfociti immaturi, e perciò la migliore diagnosi preliminare è quella di leucemia linfatica cronica. La positività del test di Coombs diretto indica la presenza di un immunoglobulina sulle emazie, e questo fa pensare a un anemia emolitica autoimmune (AEAI). L emolisi è un disordine della sopravvivenza dei globuli rossi (GR). Poiché il test di Coombs diretto è positivo, sulle emazie è probabilmente presente un autoanticorpo, e quindi esse saranno distrutte da fagociti (monociti e macrofagi) nella milza e in circolo, e vi sarà una spiccata emolisi intravascolare. L iperbilirubinemia indica un aumentata distruzione dei GR, con risultante anemia, come si vede dall emoglobina e dall Hct. La conta dei reticolociti è fortemente aumentata e questo indica un iperplasia eritroide midollare e un aumentata eritropoiesi in risposta alla distruzione di emazie. Il trattamento con prednisone inibisce l attività del sistema immunitario e l attività fagocitica dei monociti e dei macrofagi che distruggono le emazie ricoperte di immunoglobuline. 21

9 TAB. CASO CLINICO RISULTATI DI LABORATORIO INIZIALI Conta dei globuli bianchi /mm 3 Conta dei globuli rossi 2, /mm 3 8,0 g/dl Ematocrito 25,5% Conta delle piastrine /mm 3 Conta dei reticolociti 7,0% Formula leucocitaria differenziale: Neutrofili segmentati 16% Linfociti 82% Monociti 2% Morfologia eritrocitaria Normocitica/normocromica Bilirubina 2,9 mg/dl Test di Coombs diretto Positivo 4+ TAB. CASO CLINICO RISULTATI DI LABORATORIO DOPO 1 MESE Conta dei globuli bianchi /mm 3 Conta dei globuli rossi 2, /mm 3 6,0 g/l Ematocrito 20% Conta delle piastrine /mm 3 Conta dei reticolociti 28,0% Formula leucocitaria differenziale: Neutrofili segmentati 8% Linfociti 92% Bilirubina 8,5 mg/dl Test di Coombs diretto Positivo 4+ 22

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