Il microambiente tumorale come bersaglio terapeutico

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Aurelia Papa
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1 Il microambiente tumorale come bersaglio terapeutico Area Tematica 2 Sottoprogetto 2.3 Bioterapie dei tumori Sviluppo di protocolli di terapia combinata, inclusi trattamenti integrati di chemioimmunoterapia 1

2 Razionale e Premesse In vivo la crescita tumorale è influenzata in modo determinante dalle cellule del microambiente (fibroblasti, cellule del sistema immunitario innato e adattativo, cellule della rete vascolare e linfatica) e da componenti della matrice extracellulare (citochine, componenti dello stroma) La prova di principio che è possibile controllare la crescita di tumori umani agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica, è rappresentata da un numero crescente di esempi. In particolare: Talidomide nel mieloma Bevacizumab nei tumori del colon Rituximab nel linfoma di Hodgkin classico (CD20-neg) Terapia anti H. pylori nel linfoma MALT dello stomaco Prevenzione dei tumori del colon-retto con farmaci anti-infiammatori (NSAIDs) 2

umani agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica, è rappresentata da un numero crescente di esempi.

3 Obbiettivi del Sottoprogetto Identificare nel microamiente tumorale nuovi bersagli per il controllo della crescita neoplastica Convalidare in vivo in modelli animali l attività antitumorale di inibitori/modulatori dei bersagli in studio Verificare in tumori umani l azione antitumorale di composti con attività sul microambiente 3

l attività antitumorale di inibitori/modulatori dei bersagli in studio Verificare

4 Schema consuntivo dei bersagli in studio Malorni [Autofagia/xenofagia] Corti [NGR-TNF, VS-1] Colombo [SPARC] Tagliabue [serpina, fibulina] Gianni [CD20 + ] Allavena [macrofagi] Anichini [IL-19R] 4

5 INT, Milano Andrea Anichini Obbiettivo Studio di IL-19 (citochina pro-infiammatoria) su fibroblasti tumoreassociati nel melanoma Risultati - Analisi dell espressione genica in fibroblasti tumore-associati esposti a IL-19 - Identificazione di geni significativamente modulati da IL-19 (circa 290 geni) - Identificazione di IL-8 come gene iper-espresso da fibroblasti esposti a IL-19 5

fibroblasti tumore-associati esposti a IL-19 - Identificazione di geni significativamente

6 INT, Milano Mario Colombo Obbiettivi Isolamento di anticorpi monoclonali anti-sparc (secreted protein acidic and rich in cysteine), una proteina chiave nel organizzazione della matrice extracellulare tumorale Risultati - Sono stati isolati anticorpi ad attività inibitoria sul processo di woundhealing. Questi anticorpi sono diretti non contro SPARC, ma contro una proteina ignota che partecipa al signaling di SPARC. In corso: - ricerca di nuovi anticorpi ad azione diretta anti-sparc - identificazione della proteina riconosciuta 6

inibitoria sul processo di woundhealing.

7 INT, Milano Elda Tagliabue Obbiettivo - Messa a punto di un test RT-PCR per la serpina-b5, un inibitore di proteasi espresso da cellule della matrice extracellulare tumorale. - Correlare espressione di serpina B5 e risposta alla terapia neoadiuvante nel tumore della mammella. Risultati - La serpina B5 è espressa a livello significativamente più elevato nei tumori poco responsivi (in progressione sotto terapia neoadiuvante) In corso: - Isolamento di anticorpi monoclonali anti serpina B5 per bloccarne l attività 7

- Correlare espressione di serpina B5 e risposta alla terapia neoadiuvante nel tumore della mammella.

8 IEO, Milano Walter Malorni [ISS, Roma] Obbiettivo Risultati Manipolazione farmacologica di autofagia (self-cannibalism) e di xenofagia (xeno-cannibalism) in tumori umani (carcinomi, melanoma) Identificazione di farmaci (pirimetamina, inibitori della catepsina B9) che modulano auto/xenofagia, esercitando azione chemiosensibilizzante e pro-apoptotica. 8

(carcinomi, melanoma) Identificazione di farmaci (pirimetamina, inibitori della

9 Humanitas, Milano Paola Allavena Obbiettivo Studio dell attività del farmaco Trabectedin sulle cellule del microambiente di liposarcomi umani Risultati - Trabectedin riduce la produzione di cito/chemochine (CCL2, CXCL8, IL-6, VEGF) e della proteina di fase acuta PTX3 (una componente importante della matrice tumorale) In corso: - Studio dell attività di Trabectedin sul liposarcoma mixoide umano (in vitro e nel topo xenotrapiantato) 9

CXCL8, IL-6, VEGF) e della proteina di fase acuta PTX3 (una componente importante della matrice tumorale) In

10 Humanitas, Milano Angelo Corti [HSR, Milano] Obbiettivo Studio dell attività antiangiogenica di vasostatina 1 (frammento aminoterminale di cromogranina-a) e della proteina chimerica NGR-TNF (tra il peptide endoteliotropico CNGRC e il TNF, citochina capace di indurre danno vascolare) Risultati - Produzione di vasostatina-1 e di NGR-TNF in forma farmacologicamente pura - Documentazione dell attività antitumorale dell associazione vasostatina-1/ngr-tnf in modelli animali (topo xenotrapiantati) a dosi estremamente basse (picogrammi) 10

di indurre danno vascolare) Risultati - Produzione di vasostatina-1 e di NGR-TNF in forma farmacologicamente pura - Documentazione

11 INT, Milano Alessandro M. Gianni Obbiettivo - Valutare l attività indiretta anti-linfoma di composti attivi su cellule presenti nel microambiente del linfoma di Hodgkin classico (linfociti B, linfociti T, endotelio vascolare) - Iniziare un programma clinico di terapia del microambiente nel linfoma di Hodgkin classico Risultati - Approvazione del protocollo dal titolo Phase III study comparing rituximab-supplemented ABVD (R-ABVD) with ABVD followed by involved-field radiotherapy (ABVD-RT) in limited-stage (stage I-IIA with no areas of bulk) Hodgkin s lymphoma 11

Hodgkin classico (linfociti B, linfociti T, endotelio vascolare) - Iniziare un programma clinico di terapia del microambiente nel linfoma di

12 B linfociti nel linfoma di Hodgkin classico 12

13 Esperienza preliminare di Younes, MDACC 13

14 Protocollo clinico R-ABVD vs ABVD-RT 14

15 Principali caratteristiche dello studio Razionale - L aggiunta di rituximab aumenta l attività antilinfoma di ABVD, senza aumentarne la tossicità - R-ABVD potrebbe ottenere lo stesso controllo di ABVD-RT evitando gli effetti collaterali tardivi della radioterapia Inclusione Obbiettivo Campione e potenza chl, stadio I-IIA, non bulky Viene accettata un inferiorità massima dell 8% del FFP a 3 anni per il braccio sperimentale (R-ABVD) 335 pazienti in 3,5 anni (più 3 anni di f-up) 100 pazienti MDACC, 235 pazienti in Italia (INT, GITIL) 15

Inclusione Obbiettivo Campione e potenza chl, stadio I-IIA, non bulky Viene accettata un inferiorità massima dell 8% del FFP a 3 anni

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