Fondazione Istituto Neurologico C Besta - Milano nnardocci@istituto-besta.it

Transcript

1 Syllabus :31 Pagina 102 I DISORDINI DEL MOVIMENTO IN ETA PEDIATRICA Nardo Nardocci Fondazione Istituto Neurologico C Besta - Milano nnardocci@istituto-besta.it I disordini del movimento (DM) non sono un evento infrequente nel bambino dove può essere osservata tutta la gamma di movimenti involontari usualmente descritta nei pazienti adulti quali distonia, tic, corea e mioclono. Lo spettro eziologico dei DM in età pediatrica è molto ampio ed include condizioni geneticamente determinate ed acquisite molto diverse tra loro riguardo decorso clinico, prognosi e trattamento. La loro diagnosi non è sempre agevole perché la fenomenologia clinica non è sempre di univoca interpretazione. Negli ultimi anni il processo diagnostico è stato trasformato dall aumento delle conoscenze in particolare di biochimica e genetica molecolare con l identificazione di geni e loci che hanno permesso la delineazione dello spettro fenotipico di quadri conosciuti e l identificazione di nuove entità cliniche. La trattazione riguarderà distonia e corea e sarà accompagnata dalla documentazione video pertinente Distonia Il termine distonia definisce un movimento involontario patologico, conseguenza di una alterazione del tono muscolare, caratterizzato dalla presenza di movimenti e posture anomale. La distonia deve essere differenziata da altri movimenti patologici come il mioclono e la corea ed é il risultato di una disfunzione del sistema extrapiramidale, in particolare del circuito cortico-sottocortico-talamo-corticale. La distonia è classificata in base all età di esordio in precoce (0-26 anni), ed adulta o in base al coinvolgimento dei segmenti corporei in focale, segmentaria, generalizzata ed emidistonia e in base al decorso in progressiva, statica, parossistica e fluttuante. La classificazione eziologica include la Distonia Primaria (DP), le sindromi Distoniche Plus, le distonie associate a malattie eredodegenerative e le distonie secondarie a condizioni patologiche acquisite. Distonia Primaria (DP) La DP é una sindrome clinica in cui la distonia rappresenta l unico segno neurologico, ad eccezione del tremore. Nell ambito della DP sono stati sino ad ora identificati 3 geni (DYT1, DYT6, DYT16) e 2 differenti loci. Presenta uno spettro fenoti- 102

2 Syllabus :31 Pagina 103 pico ampio e la sua gravità è determinata dall età di esordio. Il suo prototipo ad esordio precoce (early-onset PD) é la distonia causata dalla mutazione del gene DYT1 e per questo anche identificata con l eponimo di Distonia DYT1. La malattia presenta una trasmissione autosomica dominante a ridotta penetranza (30-40 %). L esordio è usualmente caratterizzato da una distonia dell arto inferiore o superiore con una successiva generalizzazione della distonia che usualmente risparmia la muscolatura craniale. Il gene DYT1 è responsabile di circa il 30-35% dei soggetti con DP ad esordio infantile in soggetti di derivazione etnica caucasica ed i pazienti negativi alla mutazione vengono classificati come non-dyt1. Data la molto recente individuazione dei geni DYT6 e DYT16 non vi sono ancora dati riguardanti la loro incidenza nella DP ad esordio infantile. Sindromi Distoniche Plus In quest ambito sono compresi quadri clinici conseguenza di un disturbo funzionale, verosimilmente neurochimico e non neurodegenerativo del sistema extrapiramidale, caratterizzati dall associazione alla distonia di altri segni neurologici quali parkinsonismo o mioclono. Distonia Dopa-responsiva (DRD) autosomica dominante (DYT5) La distonia Dopa-responsiva (DRD) è caratterizzata da una distonia, associata o meno a segni parkinsoniani, responsiva in maniera eclatante alla somministrazione di L-Dopa a basse dosi. La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante con penetranza variabile ed è causata da mutazioni del gene GCH1 (DTY5), che codifica per l enzima GTP-cicloidrolasi I (GTP-CH) Questo è il primo e limitante enzima per la sintesi della tetraidrobiopterina (BH4), che è un cofattore essenziale per la sintesi di amine biogene. Il fenotipo classico della malattia è una distonia della marcia ad esordio nella fanciullezza, con fluttuazione diurna dei sintomi e comparsa di segni e sintomi della serie parkinsoniana nelle fasi avanzate della malattia. La terapia con L-Dopa determina generalmente una totale remissione dei sintomi in tempi brevi e a basse dosi. In letteratura sono descritte altre presentazioni della malattia, che includono quadri clinico tipo paralisi cerebrale infantile, delayed onset dystonia, distonia focale, sindromi rigido-acinetiche ad esordio adulto, emidistonia, tremore distonico. Mutazioni a carico di altri geni sono state descritti in pazienti con fenotipo clinico di DRD. Esse comprendono mutazioni a carico del gene per la tirosina idrossilasi o del gene per la parkina. 103

3 Syllabus :31 Pagina 104 Sindrome Mioclono-distonia ereditaria Si tratta di una condizione neurologica geneticamente eterogenea carattterizzata da ereditarietà autosomico dominante con penetranza incompleta, esordio in età pediatrica, ad andamento generalmente benigno, caratterizzata dalla associazione di distonia e mioclono. Il mioclono è predominante e può comparire a riposo ma più frequentemente nel corso del movimento volontario. Le caratteristiche elettrofisiologiche sono quelle di un mioclono sottocorticale. La distonia è usualmente molto discreta e non invalidante, a distribuzione focale. L assunzione di alcol può determinare la scomparsa del mioclono. Mutazioni nel gene che codifica per epsilon-sarcoglicano (SGCE) che mappa sul cromosoma 7q sono la causa più frequente ma almeno altri due loci sono stati associati alla condizione ed in una consistente percentuale di soggetti non è stata sino ad ora identificata alcuna anomalia genetica. Sindromi distoniche eredodegenerative In questo capitolo è inclusa una numerosa serie di condizioni patologiche di natura metabolica o degenerativa in cui la distonia è un sintomo predominante e altre in cui la distonia caratterizza unicamente le fasi avanzate di malattia. La maggioranza di queste presenta un esordio in età pediatrica e richiede un rilevante impegno diagnostico. L identificazione di nuovi geni-malattia ha permesso di caratterizzare lo spettro fenotipico della Neurodegenerazione associata a deficit di Pantotenato-Kinasi, (PKAN) nel passato identificata con l eponimo di Sindrome di Hallervorden-Spatz e delle varie entità cliniche associate al deficit dell enzima Pla2G6 che includono la distrofia neuroassonale infantile e sindromi distonia-parkinsonismo ad esordio precoce. Corea Il termine corea definisce un disordine del movimento ed una sindrome caratterizzata da movimenti involontari bruschi risultato di un flusso continuo di contrazioni muscolari irregolari. Quando i movimenti coreici sono più gravi e violenti definiscono il ballismo. La irregolarità della corea la distingue da altri disturbi del movimento quali distonia, tremore e tic. La classificazione eziologica include condizioni acquisite e geneticamente determinate di natura degenerativa e metabolica. L eziologia più frequente di corea in età pediatrica è quella acquisita di natura autoimmune, in particolare post-streptococcica. Le coree genetiche includono una numerosa serie di condizioni di natura metabolica e degenerativa; tra queste deve essere considerata la forma ad esordio giovanile della malattia di Huntington ed una 104

4 Syllabus :31 Pagina 105 condizione solo recentemente identificata dal punto di vista genetico come la corea famigliare benigna. Malattia di Huntington La m di Huntington è una condizione degenerativa ad ereditarietà autosomico dominante caratterizzata da corea, deterioramento intellettivo e disturbi del comportamento. La malattia è causata da una espansione di un trinucleotide (CAG) nel gene codificante l huntingtina sul cromosoma 4p16,3. La malattia presenta un esordio tipico tra i anni ma può presentare un esordio più precoce (<20). La forma giovanile della malattia di Huntigton presenta un ampio spettro fenotipico che include una forma dominata da rigidità, parkinsonismo e distonia ed un fenotipo epilessia mioclonica progressiva. Corea Famigliare Benigna La Corea Famiglire Benigna è una condizione rara, ad ereditarietà autosomica dominante, caratterizzata da corea ad esordio precoce, ad andamento non progressivo recentemente associata a mutazioni del gene TITF-1 (thyroid transcriptio factor). Le caratteristiche cliniche includono esordio della corea tra prima infanzia ed adolescenza, dopo uno sviluppo cognitivo e motorio usualmente ritardato. La sndrome coreica, usualmente di severità lieve presenta un andamento non progressivo e non vi è un coinvolgimento intelletivo anche se una insufficienza mentale lieve è stata segnalata in alcuni pazienti. Dalla identificazione del gene lo spettro clinico della malattia si è allargato ed include disartria, tremore intenzionale, disturbi dell apprendimento, segni piramidali Infine in pazienti con mutazioni del gene TITF-1 sono state identificate anomalie della funzionalità tiroidea e polmonare e per sottolineare il coinvolgimento multi-organo della malattia. è stato sugerito il termine di Sindrome Cervello-Tiroide-Polmone. 105

5 Syllabus :31 Pagina 106 BIBLIOGRAFIA Geyer H L, Bressman S: The diagnosis of dystonia. Lancet Neurology 2006; 5: Zorzi G, Zibordi F, Garavaglia B, Nardocci N: Early onset primari distonia. Eur J Paediatr Neurol 2009 Jan 19. [Epub ahead of print] Nardocci N, Zorzi G, Barzaghi C et al: Myoclonus dystonia Sindrome: clinical presentation, disease course, and genetic features in 11 families. Mov Dis 2008; 23, 1: Gregory A, Polster B J, Hayflick S J: Clinical and genetic delineation of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med Genet 2009; 46(2): Cardoso F, Seppi K, Mair KJ, Wenning GW, Poewe W: Seminar on choreas. Lancet Neurology 2006; 5: Kleiner-Fismann G and Lang AE: Benign Hereditary Chorea revisited: a journey to understanding. Mov Dis 2007, 22 (16): h 106