LE DEMENZE SOTTOCORTICALI: LA DEMENZA CON CORPI DI LEWY E LA DEMENZA IN CORSO DI MORBO DI PARKINSON
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1 LE DEMENZE SOTTOCORTICALI: LA DEMENZA CON CORPI DI LEWY E LA DEMENZA IN CORSO DI MORBO DI PARKINSON INTRODUZIONE Dott. Luca Cipriani Nella letteratura scientifica internazionale gli sforzi per riclassificare organicamente le demenze si sono volte anche alle forme con coinvolgimento extrapiramidale. L approfondimento delle caratteristiche cliniche e neuropatologiche della malattia di Azheimer, della Demenza in corso di Morbo di Parkinson e della Demenza a Corpi di Lewy ha dimostrato come queste condividano tra loro alcune caratteristiche. Ciò ha posto il problema di una corretta diagnosi differenziale ma anche il dubbio di una sovrapposizione tra le diverse malattie o addirittura di un continuum clinicopatologico. EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Studi recenti hanno riconsiderato la prevalenza della Demenza a Corpi di Lewy. Una più precisa definizione dei criteri diagnostici (McKeith 1996) e nuove serie autoptiche hanno dimostrato che la reale prevalenza di tale patologia varia dal 10 al 25% (Weiner 1999, Holmes 1999, MacKeith 2002), rappresentando, secondo alcuni, la seconda causa di demenza dopo la malattia di Alzheimer. Egualmente, la maggiore attenzione ai deficit cognitivi in corso di morbo di Parkinson idiopatico ne ha permesso una più precisa rilevazione. Attualmente si ritiene che questi siano parte integrante della malattia, e che il rischio di sviluppare una demenza sia due-tre volte superiore rispetto ai soggetti normali di pari età. Una quota di deterioramento cognitivo si osserva infatti sino al 90% dei pazienti (Pirozzolo 1985), mentre un chiara demenza è presente in circa il 25% dei casi (Aarsland 1996). I fattori di rischio per lo sviluppo di demenza sono rappresentati dall età avanzata, dalla maggiore severità dei sintomi extrapiramidali e dalla familiarità. Controverso è il ruolo dell allele ε4 dell apolipoproteina E come fattore di rischio: secondo alcuni studi la sua presenza si associa ad un aumentato rischio di insorgenza di demenza a corpi di Lewy (Rosenberg 2001) e di demenza in corso di morbo di Parkinson (Zareparsi 2002), secondo altri invece in quest ultima patologia l allele ε4 si riscontra con la stessa frequenza dei controlli normali ( Koller 1995). Infine, per altre forme disturbi extrapiramidali con demenza, quali l Atrofia Multisistemica e la Paralisi Sopranucleare Progressiva, sono stati proposti nuovi criteri diagnostici clinici, validati con la diagnosi neuropatologia, ciononostante la loro prevalenza insieme alla Malattia di Huntigton
2 e alla Degenerazione Corticobasale, continua a essere estremamente bassa rispetto alle altre forme di demenza. CARATTERISTICHE CLINICHE E QUADRO NEUROPSICOLOGICO Nella Demenza in corso di Morbo di Parkinson e nella Demenza a Corpi di Lewy i sintomi extrapiramidali sono simili: bradicinesia, rigidità e tremore. Più spesso nella Demenza in corso di Morbo di Parkinson, i sintomi cognitivi appaiono dopo più di due anni di malattia, mentre nella Demenza a corpi di Lewy questi si presentano all esordio. Rispetto alla malattia di Alzheimer, la Demenza in corso di Morbo di Parkinson e la Demenza a corpi di Lewy presentano caratteristiche neuropsicologiche peculiari e simili tra loro (Noe 2004). I disturbi della memoria sono relativamente poco severi e coinvolgono maggiormente la capacità di richiamo della traccia mnesica piuttosto che il suo immagazzinamento. Più importante è il deficit dell attenzione e delle funzioni esecutive, tanto da dominare il quadro neuropsicologico. La lesione del Sistema Supervisore Attenzionale prefrontale causa l alterazione delle funzioni esecutive, quali la capacità di prendere decisioni, di pianificare, di dirigere l attenzione su stimoli ed eventi interessanti (set shifting), la capacità di giudizio, la flessibilità, la fluenza verbale e la capacità di generazione di frasi. A questi si aggiungono sintomi psichici e comportamentali, quali la depressione, l apatia e l abulia, altri segni della disfunzione dei lobi frontali. Inoltre appaiono compromesse l abilità visuo spaziale, la memoria procedurale e la Working memory. Oltre a queste caratteristiche, sono necessarie per la diagnosi di demenza a corpi di Lewy due delle seguenti caratteristiche: fluttuazioni della cognitività con importanti variazioni dell attenzione e dello stato di coscienza, allucinazioni visive ricorrenti, tipicamente strutturate e dettagliate. Caratteristiche che supportano la diagnosi, anche se non necessariamente presenti, sono: cadute ri episodi transitori di perdita di coscienza, esagerata sensibilità ai neurolettici (sviluppo di parkinsonismo con minime dosi), delirii allucinazioni strutturati, non visive APETTI NEUROPATOLOGICI E NEUROCHIMICI I corpi di Lewy sono delle inclusioni neuronali intracitoplasmatiche eosinofille composte da neurofilamenti abnormemente fosforilati, aggregati con proteine quali l ubiquitina e la α- sinnucleina. I corpi di Lewy sono classicamente associati al morbo di Parkinson, nel quale sono presenti nei nuclei del tronco, soprattutto nella sostanza nera, ma anche nel nucleo basale di Meynert, nel Locus Coeruleus e nel nucleo dorsale del vago. Se le lesioni neuropatologiche
3 dell Alzheimer (placche senili e ammassi neurofibrillari) coinvolgono prevalentemente la corteccia entorinale e le aree associative, dando luogo alle sintomatologia classica comprendente amnesia, agnosia, e afasia, nella Demenza in corso di Morbo di Parkinson e nella Demenza a corpi di Lewy, i corpi di Lewy sono presenti nei nuclei sottocorticali, nell ippocampo e diffusamente nella corteccia (nei lobi frontali, parietali e temporali), giustificando il predominante danno delle funzioni esecutive, attentive e visuospaziali. In particolare è stato proposto che gli iniziali deficit dell attenzione selettiva, possano essere attribuiti alla perdita delle cellule dopaminergiche mesencefaliche e delle loro proiezioni ai gangli basali e alla corteccia: l ulteriore sviluppo della malattia sarebbe connesso alla successiva perdita cellulare in altre aree, incluso il nucleo basale di Meynert. Sebbene la Demenza in corso di Morbo di Parkinson e la Demenza a corpi di Lewy siano legate alla presenza di corpi di Lewy corticali, il riscontro di placche senili è spesso presente. Addirittura, una recente serie autoptica ha messo in luce come la maggior parte dei pazienti con demenza in corso di morbo di Parkinson presentassero reperti compatibili con una diagnosi neuropatologica di morbo di Alzheimer. Di contro, recenti tecniche immunoistochimiche, capaci di marcare la α-sinnucleina, hanno permesso di rintracciare frequentemente la presenza dei Corpi di Lewy anche in pazienti con diagnosi clinica e neuropatologica di morbo di Alzheimer, oppure in pazienti con Atrofia Multisistemica. Tutto ciò dimostra la presenza di una certa quota di sovrapposizione tra queste forme di demenza anche negli aspetti neuropatologici, suggerendo che forme completamente pure di ciascuna forma siano rare. Da un punto di vista neurochimico è ormai assodato che sono presenti sia deficit dopaminergici che colinergici, quest ultimi legati ad una riduzione neuronale nel nucleo basale di Meynert (Perry 1985). I livelli di perdita delle cellule colinergiche del nucleo basale possono raggiungere il 70%, così come la riduzione della colinaacetiltransferasi corticale può diminuire del 70%. EFFETTO DEL TRATTAMENTO CON ANTIACETILCOLINESTERSICI Alcuni studi hanno riportato che i pazienti responders alla terapia con inibitori dell acetilcolinesterasi all esame autoptico sono risultati affetti da demenza a Corpi di Lewy, piuttosto che da morbo di Alzheimer. Questo dato è consistente con il profilo neurochimico della malattia a Corpi di Lewy e con il fatto che i recettori post sinaptici muscarinici corticali rimangono intatti. Precedenti Case Report, ed in seguito studi non controllati, hanno messo in luce l azione benefica dei farmaci inibitori dell aceticolinaesterasi sulle allucinazioni e sui sintomi psichici in pazienti affetti da demenza a Corpi di Lewy. Di recente un studio multicentrico, randomizzato,
4 controllato e in doppio cieco sull uso della rivastigmina ha confermato questi primi incoraggianti dati. I pazienti trattati hanno dimostrato una riduzione significativa dei principali disturbi psichici, quali l apatia, l ansietà e le allucinazioni ed una buona tollerabilità del farmaco. Altri studi, non controllati, con donepezil hanno mostrato egualmente un efficacia clinica ma una minore tollerabilità per il peggioramento dei sintomi extrapiramidali. La peculiarità della rivastigmina rispetto agli altri antiacetilcolinesterasici potrebbe essere legata all azione aggiuntiva di inibizione della butirilcolinesterasi. L azione di questo enzima, sebbene meno intensa dell acetilcolinesterasi, si estende su tutte le aree ippocampali e corticali che ricevono un innervazione colinergica regolando anch esso la concentrazione dell acetilcolina. Inoltre neuroni contenenti Butirrilcolinesterasi si trovano espressi in alte concentrazioni nelle strutture libiche coinvolte nella genesi delle allucinazioni e delle delusioni ed in particolare nell amigdala, e la via dal talamo alla corteccia anteriore del giro cingolato, che prende parte aei processi attentivi, contiene alti livelli di neuroni immuopositivi alla Butirrilcolinesteasi. CONCLUSIONI Gli studi recenti sulle demenze sottocorticali, ed in particolare sulla Demenza a Corpi di Lewy, aprono nuovi scenari clinici e terapeutici. I nuovi criteri clinici permettono una maggiore accuratezza diagnostica e la selezione di un più ampia casistica di pazienti potenzialmente trattabili con beneficio. Sebbene siano necessari nuovi studi di conferma, appare evidente che gli antiacetilcolinesterasici, ed in particolare la rivastigmina, siano efficaci in tale patologia e che debbano essere considerati come trattamento di prima scelta per i deficit cognitivi e psichici in questa malattia (Mc Keith2002).
5 LE DEMENZE SOTTOCORTICALI: LA DEMENZA CON CORPI DI LEWY E LA DEMENZA IN CORSO DI MORBO DI PARKINSON Domande a risposta multipla 1) Quale è la prevalenza della Demenza a Corpi di Lewy rispetto alle altre forme? 2% 5% dal 10 al 25% oltre il 40% 2) Quale di queste abilità è maggiormente conservata nelle fasi iniziali della Demenza a Corpi di Lewy? Memoria verbale a breve termine Attenzione Capacità di giudizio Decision making Abilità visuospaziale 3) Quale di questi aspetti va preso in considerazione nella diagnosi differenziale tra Demenza a Corpi di Lewy e Demenza in corso di Parkinson? Tempo d insorgenza dei deficit cognitivi rispetto a quelli motori Presenza di bradicinesia Presenza di tremore Deficit delle funzioni esecutive 4) Quali di questi sintomi è presente nella Demenza a Corpi di Lewy? Allucinazioni visive strutturate Adiadococineisa Euforia Eminattenzione 5) I Corpi di Lewy sono inclusi citoplasmatici: eosinofili formati da proteine abnormemente fosforilate contenti alfa sinnucleina basofili contenenti ubiquitina composte da ammassi di presenilina contenenti proteina Tau
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