Porpora Trombocitopenica Immune in età pediatrica

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1 Porpora Trombocitopenica Immune in età pediatrica raccomandazioni di trattamento per le forme acute e croniche Emilia Parodi, Elisa Rivetti, Ugo Ramenghi Divisione di Ematologia Dipartimento di Scienze Pediatriche Università degli Studi di Torino

2 DEFINIZIONE e PATOGENESI PTI Porpora Trombocitopenica Immune Piastrinopenia da distruzione su base autoimmune secondaria alla produzione di anticorpi diretti verso antigeni piastrinici

3 EPIDEMIOLOGIA E la più frequente causa di piastrinopenia in età pediatrica Incidenza di PTI acuta: 5/ /anno in bambini di età inferiore ai 15 anni Età media alla diagnosi: 5.7 anni Non esistono differenze di sesso Picco di nuove diagnosi in primavera, nadir in autunno Kühne T et al. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J Pediatr,, 2003

4 MANIFESTAZIONI CLINCHE Insorgenza acuta di diatesi emorragica in bambini in pieno benessere sere La diatesi emorragica cutanea è costituita da petecchie ecchimosi L associazione di queste due lesioni è patognomonica di una patologia interessante le piastrine (PLTs( < /mmc mmc)

5 MANIFESTAZIONI CLINCHE La diatesi emorragica mucosa è caratterizzata da epistassi, gengivorragia,, lesioni al cavo orale, melena, ematuria, lesioni congiuntivali, menorragia La presenza di una diatesi emorragica di tipo mucoso viene considerata un parametro di maggiore gravità rispetto alla presenza di diatesi di tipo cutaneo

6 MANIFESTAZIONI CLINCHE La complicanza più temuta è l emorragia cerebrale evento raro: 0.1%- 0.5% dei casi Iyori et al. Intracranial hemorrage in children with immune thrombocytopenic purpura.. Annals of Hematology,, 2000 Lilleyman et al. Intracranial hemorrage in idiopatic thrombocytopenic purpura,, Archives of diseases in Childhood, 1994 nessun caso registrato entro i 6 mesi dalla diagnosi in una popolazione pediatrica di più di 2000 pazienti consecutivamente arruolati Kühne T et al. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J Pediatr,, 2003

7 MANIFESTAZIONI CLINCHE In accordo con la classificazione adottata dall AIEOP si possono individuare tre tipologie di manifestazioni cliniche a gravità crescente: Tipo A Lieve Solo diatesi cutanea Rare petecchie ed ecchimosi Tipo B Tipo C Moderata Severa Diatesi cutanea e mucosa Petecchie ed ecchinosi più diffuse Emorragia mucosa Manifestazioni emorragiche gravi Emorragia retinica, emorragia SNC, shock emorragico, emorragia potenzialmente fatale

8 DIAGNOSI DIFFERENZIALE La diagnosi di PTI rimane essenzialmente una diagnosi di esclusione Piastrinopenie da aumentata distruzione Non immune Ipersplenismo Coagulopatia da consumo Sinfrome emolitico uremica Infezioni Cardiopatie congenite Immune Autoimmune e alloimmune neonatale HIV Epatite C LES ALPS Altre patologie autoimmuni sistemiche

9 DIAGNOSI DIFFERENZIALE La diagnosi di PTI rimane essenzialmente una diagnosi di esclusione Piastrinopenie da diminuita produzione Congenite Anemia di Fanconi Discheratosi congenita Sindrome di Wischott Aldrich Sindrome x linked senza difetto immunitario Piastrinopatie familiari Acquisite Aplasia midollare Disordini linfoproliferativi Disordini mieloproliferativi Altre neoplasie

10 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Depongono per PTI: Esordio acuto dei sintomi ANAMNESI Disponibilità di precedente conteggio piastrinico nella norma Recente infezione virale o vaccinazione con virus vivo attenuato Non depongono per PTI: Febbre, infezioni ricorrenti, perdita di peso, astenia, dolore osseo o o articolare, rash cutaneo (patologia neoplastica, aplasia midollare, patologia immune mune sistemica) Assunzione di farmaci Familiarità per piastrinopenia,, patologia renale, sordità,, cataratta, dismorfismi, sindromi mielodisplastiche (piastrinopatia( congenita) Immunodeficienza (Sindrome di Wiskott Aldrich)

11 DIAGNOSI DIFFERENZIALE ESAME OBIETTIVO Wischott Aldrich Discheratosi congenita Sindrome di Noonan Anemia di Fanconi

12 DIAGNOSI DIFFERENZIALE VALUTAZIONE MORFOLOGICA DELLO STRISCIO PERIFERICO Depone per PTI: Trombocitopenia isolata con riscontro di alcune piastrine di dimensioni aumentate Non depongono per PTI: Piastrine giganti, in particolare > 20% degli elementi piastrinici diametro > 4 μm m e >3% di piastrine con diametro > 8 μm con Malattia MYH9-relata Sindrome di Bernard-Soulier

13 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Valutazione morfologica dello striscio periferico Piastrine di volume ridotto Non depongono per PTI: Sindrome di Wiskott Aldrich Piastrine di colore pallido e con assenza di granuli Sindrome delle piastrine grigie Inclusioni citoplasmatiche neutrofile di colore azzurro (Döhle-like bodies) Malattia MYH9-correlata

14 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Soggetto con conteggio di piastrine basso Nessun segno di diatesi emorragica Striscio del prelievo in EDTA: numerosi aggregati piastrinici Striscio del prelievo in citrato: numerose piastrine Pseudopiastrinopenia da aggregazione in EDTA

15 EVOLUZIONE La PTI in età pediatrica è una malattia autolimitantesi Acuta 75% guarigione spontanea entro i 6 mesi dalla diagnosi Cronica 25% PLTs < /mmc oltre i 6 mesi dalla diagnosi Alla diagnosi: Età: > 10 anni PLTs: > /mmc Fattori predittivi di evoluzione in PTI cronica Jayabose S, et al. Long-term outcome of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26(11):724-6.

16 EVOLUZIONE 100 PLTs < PLTs normali % pazienti Diagnosi 6 mesi 1 anno 2 anni 3 anni 4 anni Il sesso, l età e la conta piastrinica alla diagnosi sembrano non avere alcun impatto prognostico sulla probabilità di guarigione spontanea oltre i 6 mesi Reid MM. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: : incidence, treatment, and outcome. Arch Dis Child 1995;72(2):125-8.

17 TRATTAMENTO Ha senso trattare una patologia che guarisce spontaneamente

18 TRATTAMENTO Quando trattare Obiettivi del trattamento

19 OPZIONI TERAPEUTICHE Astensione terapeutica e invio a domicilio Astensione terapeutica ed ospedalizzazione Wait and see Immunoglobuline endovena ad alto dosaggio Terapia steroidea per os/ev Trattamento Immunoglobuline anti-d

20 TRATTAMENTO: obiettivi Nessuno dei trattamenti disponibili è privo di effetti collaterali L esecuzione di un trattamento non modifica la prognosi della patologia La terapia è finalizzata alla prevenzione dell emorragia emorragia intracranica e alla riduzione del rischio di anemizzazione importante, secondaria a grave sanguinamento

21 TRATTAMENTO Non esistono scores per quantificare il rischio emorragico del singolo paziente Conteggio piastrinico Manifestazioni cliniche La presenza di una diatesi emorragica di tipo mucoso è un parametro di maggiore gravità rispetto alla presenza di diatesi di tipo cutaneo

22 OPZIONI TERAPEUTICHE Immunoglobuline endovena ad alto dosaggio Terapia corticosteroidea Immunoglobuline anti-d

23 IVIG: meccanismo d azioned 1. Blocco competitivo del recettore FCgamma dei macrofagi (Fc R) 2. Aumento di espressione dei recettori FCgamma II (Fc( Fc RII) :inibizione nei confronti della fagocitosi mediata dai recettori FCgamma B 3. Presenza di IgG antiidiotipo con azione immunomodulante mediante il blocco degli anticorpi circolanti e della produzione di autoanticorpi da parte di linfociti B

24 IVIG: schemi terapeutici 0,4 g/kg/die per 5 giorni 1 g/kg/die per 2 giorni 0,8 g/kg/die per 2 giorni 0,8 g/kg/die per 1 giorno Efficacia in > 75% dei pazienti pediatrici con PTI acuta Blanchette V et al. Transfus Sci ;19(3): Incremento più rapido delle piastrine rispetto alla somministrazione per os di steroidi Blanchette V et al. J Pediatr ;123:

25 IVIG: effetti collaterali Frequenti (15-75% dei casi), ma generalmente lievi e transitori. Comuni Rari Cefalea Lombalgia Nausea Brividi Febbre Insufficienza renale acuta Anafilassi Molto rari Meningite asettica Anemia emolitica autoimmune Effettuare infusione molto lentamente George JN et al. Blood,, 1996; 88: 3-403

26 STEROIDI: meccanismo d azioned 1. Stabilizzazione dell endotelio endotelio e di riduzione dello stato flogistico 2. Riduzione della produzione di anticorpi antipiastrine: immunosoppressione 3. Riduzione della capacità fagocitante del sistema reticolo endoteliale nei confronti di piastrine opsonizzate Wilson B. Acquired Platelet Defects; in Nathan and Oski s Hematology of infancy and childhood 2003,

27 STEROIDI: schemi terapeutici PDN mg/kg/die per os per 21 giorni Buchanan GR et al.. Am J Pediatr Hematol Oncol Winter;6(4):355 ;6(4): PDN 4 mg/kg/die per os per 4 giorni Blanchette V et al. Lancet Sep 10;344(8924):703-7 m-pdn mg/kg/die ev per 3 giorni van Hoff et al. J Pediatr Sep;113(3):563 ;113(3):563-6 DXM mg/m 2 per 4 giorni/mese max 6 cicli consecutivi Andersen JC et al N Engl J Med 1994 Jun 2;330(22): Non esistono studi clinici randomizzati che confrontino l efficacia l del trattamento con steroidi per os ad alto e basso dosaggio Minore latenza di risposta, sovrapponibile a IVIG, in seguito al trattamento con steroidi ev rispetto alla somministrazione per os Ozsoylus et al. Eur J Haematol 1989; 42:

28 STEROIDI: effetti collaterali Sono dose dipendenti e correlano con la durata del trattamento Trattamento > 30 giorni Ritardo di crescita Osteoporosi Iperglicemia Pseudotumor cerebri Cataratta Ipertensione Ritenzione di liquidi Psicosi(agitazione psicomotoria) Acne Facies Cushingoide Spesso inaccettabili in soggetti in età evolutiva Wilson B. Acquired Platelet Defects; in Nathan and Oski s Hematology of infancy and childhood 2003,

29 Ig anti-d: : meccanismo d azioned Anemia emolitica transitoria nel ricevente in soggetti Rh positivi 1. Blocco del recettore Fc a livello del sistema reticoloendoteliale da parte delle Ig antid legate alle emazie del paziente.

30 Ig anti-d : schemi terapeutici μg/kg in un unica unica somministrazione ev a push 75 μg/kg in un unica unica somministrazione ev a push Vie di sommistrazione alternative (emazie pretrattate, sc im) Dosi più elevate (75 μg/kg) sono state messe in relazione ad una maggior efficacia ma non a maggiore rischio di emolisi Dosi più elevate (75 μg/kg) sovrapponibili in termini di risposta alla somministrazione di IVIG al dosaggio standard 0.8 g/kg Tarantino MD,. J Pediatr Apr;148(4):

31 Ig anti-d : effetti collaterali Costante Frequente (3-15%) Sporadico Emolisi Nausea, Cefalea Febbre Brividi Vomito Emoglobinuria CID Insufficienza renale (1 caso) Encefalopatia (1 caso) Diminuzione Hb circolante: 0,5-2 gr/dl nella maggior parte dei pazienti. Hong F et al. Semin Hematol Jan;35(1 Suppl 1):

32 PTI ACUTA: raccomandazioni di trattamento

33 PTI ACUTA: raccomandazioni di trattamento Diatesi PLTs (n/mmc mmc) Appropriato Accettabile Errato Tipo A > Domicilio Ospedalizzazione Terapia per os Terapia ev Tipo A < Ospedalizzazione Terapia per os Terapia ev Domicilio Tipo B Indifferente Ospedalizzazione Terapia ev Terapia per os alto dosaggio Domicilio Tipo C Indifferente Ospedalizzazione Terapia ev Domicilio Terapia per os

34 PTI ACUTA: raccomandazioni di trattamento

35 PTI ACUTA: proposta di algoritmo terapeutico No diatesi Diatesi solo cutanea No ricovero, no terapia PLTs > /mmc PLTs < /mmc No ricovero, no terapia Ricovero, antifibrinolitici Valutazione clinico-ematologica dopo 3-7 giorni: Diatesi in diminuzione Follow up Diatesi stabile Diatesi in aumento Valutazione individuale Trattamento nb: Previo agoaspirato midollare PDN 4 mg/kg/die os IVIG 0.8 g/kg/die

36 PTI ACUTA: proposta di algoritmo terapeutico Diatesi mucosa IVIG 0,8 g/kg/die per 1 si Risposta no IVIG 0,8 g/kg/die per 1 Risposta a +24 h: SI = PLTs > /mmc NO = PLTs < /mmc se PLTs > /mmc mmc,, ripetere valutazione a +48 h prima di intraprendere nuovo trattamento Controllo esame emocromocitometrico dopo 7 giorni dopo 1 mese entro i 6 mesi Risposta no si ULTERIORI CONTROLLI ENTRO I 6 MESI SOLO SU INDICAZIONE CLINICA Agoaspirato midollare m-pdn mg/kg/die x 3 (max 1 g) si Risposta no Invio centro riferimento

37 PTI CRONICA: trattamento A parità di conta piastrinica,, i bambini con PTI cronica presentano minori manifestazioni emorragiche rispetto alle forme acute. La maggior parte dei bambini con PTI cronica non richiede trattamenti, dal momento che presenta sintomatologia minima o assente La scelta terapeutica dovrà essere personalizzata, concordata insieme al paziente e al nucleo familiare, considerando i vantaggi e gli svantaggi di ciascuna opzione, la storia clinica e le precedenti risposte ai vari trattamenti Si devono distinguere le seguenti situazioni che richiedono un intervento i terapeutico: terapia d urgenza d o sintomatica e terapia di mantenimento

38 PTI CRONICA: proposta di trattamento Management della PTI cronica in età pediatrica. Raccomandazioni AIEOP (Consensus( Conference febbraio 2007) Terapia di urgenza o sintomatica IVIG 0,8 g /kg e.v m-pdn mg/kg/die e.v. (max 1 gr) ) x 3 giorni La scelta tra le due opzioni dipenderà soprattutto dalla storia clinica del paziente, da precedenti risposte, effetti collaterali manifestati i e dalla qualità di vita Si attende la risalita della conta piastrinica in più dell 80% dei casi Come per le gravi forme acute, in casi selezionati è possibile combinare i trattamenti ed aggiungervi la trasfusione piastrinica

39 PTI CRONICA: proposta di trattamento Management della PTI cronica in età pediatrica. Raccomandazioni AIEOP (Consensus( Conference febbraio 2007) Prevede la sola osservazione Terapia di mantenimento Il ricorso a farmaci deve essere riservato ai casi in cui non si riesca ad ottenere un controllo soddisfacente della sintomatologia o sia compromessa c la qualità di vita Immunoglobuline anti-d 50 g/kg e.v. per i pazienti di gruppo Rh + e non splenectomizzati ogni settimane IVIG 0,8 g /kg e.v ogni settimane (seconda scelta) La terapia steroidea è gravata da effetti collaterali troppo frequenti e qualitativamente rilevanti per poter essere indicata come terapia a di mantenimento

40 PTI CRONICA: splenectomia Indicazioni Procedura giustificata in caso si sanguinamento potenzialmente fatale in atto o in caso di piastrinopenia cronica da almeno mesi, sintomatica con qualità di vita scadente; i pazienti devono comunque essere inviati al centro di riferimento per valutazione individuale Età > anni, preferibilmente in soggetti cronici da almeno 4 anni, sintomatici o con qualità di vita scadente, in cui la terapia medica fallisce, crea dipendenza o causa eccessiva tossicità Management della PTI cronica in età pediatrica. Raccomandazioni AIEOP (Consensus( Conference febbraio 2007)

41 PTI REFRATTARIA: Rituximab Rituximab (Anti-CD20 Monoclonal Antibody) in Children with Chronic Refractory Symptomatic Immune Thrombocytopenic Purpura: Efficacy and Safety of Treatment Emilia Parodi, Bruno Nobili, Silverio Perrotta, Sofia Maria Rosaria Matarese, Giovanna Russo, Maria Licciardello, Marco Zecca, Franco Locatelli, Simone Cesaro, Gianni Bisogno, Paola Giordano, Domenico De Mattia, Ugo Ramenghi Overall Response Complete Response Pazienti Pazienti Durata (mesi) Pazienti Partial Response Durata (mesi) % n % n Mediana Range % n Mediana Range Int J Hemathol (n=19) Aprile 2008 (n=49) (14-43) ,5 (3-8) ,5 (1-77) (1-8)