L infermiere, per sua formazione, oltre che a conoscere la malattia, conoscere le terapie e sapere educare alla salute è preparato a creare solide

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1 L infermiere, per sua formazione, oltre che a conoscere la malattia, conoscere le terapie e sapere educare alla salute è preparato a creare solide relazioni umane, non solo con i pazienti ma anche con le loro famiglie e con tutte le figure professionali che ruotano intorno.

2 I TUMORI

3 CHE COSA E UN TUMORE? Si dice che un tumore è un insieme di cellule che: Crescono velocemente Hanno perso il controllo Sono indifferenziate Le cellule tumorali possono anche: tuttavia Crescere più lentamente di quelle normali Differenziarsi Rispettare un alterato programma di crescita

4 CHE COSA E UN TUMORE? Una massa di cellule con alterato corredo genetico che permette ad esse di crescere in spazi e tempi diversi rispetto alle cellule normali

5 COLTURE CELLULARI 1. Prelievo di cellule da un campione 2. Dissezione meccanica 3. Trattamento con tripsina 4. Aggiunta di terreno di coltura 5. Piastramento COLTURA PRIMARIA COLTURA SECONDARIA

6 COLTURE CELLULARI Le cellule di mammifero crescono a 37 C, sature di umidità, in un mezzo tamponato a ph~7.3 Il ph viene monitorato aggiungendo un indicatore al mezzo di coltura, quale il rosso fenolo (giallo a ph acido, rosso-viola a ph alti). La composizione dei mezzi di coltura prevede: Sali inorganici Glucosio, glutammina Aminoacidi essenziali Vitamine Siero fetale bovino

7 COLTURE CELLULARI Al fine di mantenere la sterilità per la coltura cellulare il laboratorio di biologia cellulare deve essere esclusivo, ed è necessario lavorare sotto cappe a flusso laminare verticale, alle quali vanno sostituiti periodicamente i filtri Gli incubatori a CO2 sono strumenti fondamentali per i laboratori che si occupano di colture di cellule animali. Le piastre di coltura devono rimanere leggermente aperte in modo da consentire la diffusione di CO2 e permettere la formazione di bicarbonato, sistema tampone molto comune per le colture tissutali.

8 CARATTERISTICHE DELLE CELLULE TUMORALI

9 1. CAMBIO MORFOLOGICO Pleomorfismo Anomalie morfologiche nucleari Perdita della polarità

10 2. PERDITA DELL INIBIZIONE DA CONTATTO Raggiunta la confluenza le cellule continuano a crescere su più strati

11 3. CAPACITA DI CRESCERE IN TERRENI SEMISOLIDI Le cellule tumorali sono in grado di crescere in terreni gelatinosi in cui al terreno liquido viene aggiunto agarosio

12 4. CAMBIO DI PROGRAMMAZIONE GENICA Nelle cellule tumorali il programma genetico è spesso alterato Cellule normali Cellule trasformate

13 5. ALTERAZIONI CROMOSOMICHE Le cellule trasformate presentano alterazioni cromosomiche CASUALI Non sono la cuusa del tumore ma conseguenti alle alterazioni del processo di mitosi delle cellule tumorali SPECIFICHE Correlate all insorgenza del tumore

14 6. PRODUZIONE DI ENZIMI PROTEOLITICI Tali enzimi rendono le cellule trasformate in grado di invadere altri distretti tissutali

15 7. CAMBIAMENTO DELLA SIERO- DIPENDENZA Le cellule trasformate non hanno specifiche esigenze nutritive Bassa percentuale di siero Indipendenza da fattori di crescita specifici

16 8. PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA Ciò concorre a ridurre la siero-dipendenza 9. ALTERAZIONE DEGLI Ag DI MEMBRANA Ciò rende il tumore capace di sfuggire al sistema immunitario 10. AUMENTO DELLA CAPACITA DI CAPTAZIONE DI AA E GLUCIDI Ciò favorisce la crescita delle cellule trasformate

17 WILLIS: una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la cessazione degli stimoli che l hanno provocata MAJNO: Un tumore è una crescita afinalistica (non sono di alcuna finalità per l ospite) di tessuto che tende ad essere atipica (la architettura tissutale e le singole cellule presentano anomalie strutturali e funzionali), autonoma (tendono a sfuggire ai controlli che regolano la crescita) e aggressiva (invadono l ospite) Autonomia relativa (nutrimento, supporto vascolare, supporto ormonale)

18 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE

19 STADI DI SVILUPPO DEI TUMORI

20 CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI Cellule tumorali metastatiche

21 CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI Un tumore può nascere da diversi tipi di cellule: CELLULE EPITELIALI BENIGNO MALIGNO PAPILLOMA (epitelio di rivestimento) ADENOMA (epitelio ghiandolare) CARCINOMA CELLULE MESENCHIMALI BENIGNO FIBROMA MALIGNO SARCOMA

22 CLASSIFICAZIONE IN BASE AL COMPORTAMENTO BIOLOGICO-CRITERIO PROGNOSTICO TUMORI BENIGNI sono identificabili dal suffisso OMA : il suffisso oma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (eccezioni: epatoma, melanoma, linfoma, seminoma altamente maligni!!!). TUMORI MALIGNI sono per lo più CARCINOMI (tumori epiteliali) o SARCOMI (tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine.

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24 TUMORI EPITELIALI (80%) Tessuto di origine Benigno maligno Epitelio di rivestimento polipo Papilloma Verruca Epiteliomi o carcinomi Epitelio ghiandolare Adenomi adenocarcinomi

25 Figura Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni. Polipo: tumore a forma di clava che origina o ciondola- da una superficie attaccato ad uno stelo. Papilloma: escrescenza su una superficie epiteliale che presenta lunghe e sottili digitazioni papille Papilloma ha superficie maggiore a parità di volume > si replica in modo più attivo > progressione più frequente Dal volume: Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A.

26 TUMORI MESENCHIMALI Tessuto di origine Benigno maligno Connettivo fibroso adulto Fibroma fibrosarcoma Connettivo fibroso embrionale Mixoma mixosarcoma Connettivo cartilagineo Condroma condrosarcoma Connettivo osseo Osteoma osteosarcoma Connettivo adiposo Lipoma liposarcoma Tessuto muscolare liscio Leiomioma leiomiosarcoma Tessuto muscolare striato rabdomioma rabdomiosarcoma Tessuto vascolare Angioma angiosarcoma

27 EMATOPOIESI

28 TUMORI EMOLINFOPOEITICI Leucemie: prendono origine dalle cellule staminali del midollo osseo. Nelle leucemie si ha: -proliferazione abnorme della progenie della cellula trasformata -blocco differenziativo- mancanza cellule mature Leucemie linfoidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori di linfociti T o B Leucemia linfoblastica acuta: (infanzia) il midollo è sopraffatto dalla presenza (dovuta alla rapida proliferazione) di cellule immature della serie linfoide che si riversano nel sangue circolante. La principale conseguenza clinica della malattia è la distruzione del tessuto emopoietico normale con conseguente anemia e distruzione dei neutrofili e delle piastrine che predispongono ad inguaribili infezioni e a gravi alterazioni dell emostasi.

29 LIMITI DI QUESTO TIPO DI CLASSIFICAZIONE 1) Assenza di regola precisa nella nomenclatura: Melanoma (melanocarcinoma) 2) Assenza di informazioni sulla fase del tumore quindi sulla prognosi: Angioma del fegato spesso scoperto a livello di autopsia; angioma nella cute del neonato possono evolvere in tumefazioni orribili e poi regredire o sparire; altri persistono e sono molto difficili da trattare Papilloma tumore benigno (lo sono quelli cutanei). A livello della laringe cresce molto rapidamente (può uccidere per soffocamento). A livello della vescica è spesso maligno (recidivano dopo asportazione, trasformazione maligna). Adenocarcinoma tumore maligno; se avviene a livello della prostata il pz può vivere per anni; nel pancreas, morte del pz entro 3 mesi dalla diagnosi.

30 LA GRADAZIONE (GRADING) Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all esame istologico sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc) Grado I tumori costituiti da cellule ben differenziate Grado II tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado Grado III tumori costituiti da cellule indifferenziate Grado IV definibile tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è

31 LA STADIAZIONE (TNM) Prende in considerazione l entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi. In particolare: 1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore) T1-T4 2) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N3 3) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi) M0/M1

32 METODOLOGIE DIAGNOSTICHE DEI TUMORI La diagnosi clinica di un tumore deriva dal risultato di numerose indagini effettuate su materiale bioptico e/o operatorio mediante: Citodiagnostica Istochimica immunoistochimica (marcatori tumorali, p53 mutata) Citofluorimetria (contenuto di DNA-aneuploidia-, marcatori di superficie) Biologia molecolare (presenza di virus-ebv, HBV, HPV) ibridazione in situ PCR

33 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI

34 TUMORI Costituiscono la seconda causa di morte (26%) dopo la malattie cardiovascolari. Variabilità dei tumori: nell uomo sono presenti circa 200 tipi cellulari e moltissimi sono i geni (oncogeni o onco-soppressori) che possono essere alterati (600 tipi di tumori diversi). Oggi è noto che in generale i tumori sono dovuti a geni che si esprimono in modo abnorme (oncogeni) e a geni che non si esprimono più (oncosoppressori) Non si possono fare generalizzazioni sui tumori.

35 Epidemiologia dei tumori Lo studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia (cause). Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %).

36 Epidemiologia dei tumori

37 Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti

38 Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo:i tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni.

39 Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco

40 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Abitudini di vita: Tumori delle vie respiratorie (fumo) Cancro esofageo (fumo+alcol)

41 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ruolo dell età: in generale i tumori aumentano con l aumentare dell età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età. La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono frequenti nell infanzia

42 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ruolo dell attività lavorativa

43 Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta-30%-, esposizione a sostanze tossiche derivate dall industria)

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46 - Infiammazione Recenti ricerche confermano come la nutrizione possa influenzare i fenomeni infiammatori infatti diete ricche di grassi, carboidrati, alcol e povere di fibre ed omega3 aumentano i processi infiammatori dell organismo I processi infiammatori sono direttamente coinvolti nello sviluppo delle neoplasie.

47 Fortunatamente oltre ad infiammazione, stress ossidativi e radicali liberi nel cibo sono presenti numerosi principi protettivi, le sostanze antiossidanti,che neutralizzano l azione delle sostanze cancerogene.

48 I principali antiossidanti sono i Polifenoli contenuti in uva e vino olive e olio extravergine da oliva The, cioccolato nero fondente Ravanello, cavolfiore, broccoli, barbabietola, cavolo pomodori aglio

49 Gli oncogeni

50 I geni implicati nello sviluppo di tumori identificati finora sono circa 100

51 La trasformazione dipende dall equilibrio fra Oncogéni ed Oncosoppressori ANTI-ONCOGENI ONCOGENI Trasformazione neoplastica

52 Definizione di Oncogene GENI CHE IN MANIERA DOMINANTE PROMUOVONO LA CRESCITA CELLULARE E LA TRASFORMAZIONE Gli oncogeni di regola derivano dai Proto-oncogeni, geni cellulari che promuovono i normali processi di crescita e di differenziamento

53 Proto-oncogèni & Oncogèni I geni cellulari normali sono definiti proto-oncogèni per distinguerli dalle rispettive controparti costitutivamente attive, definiti oncogèni. I proto-oncogèni sono geni cellulari normali che regolano processi quali crescita, apoptosi e differenziamento Gli oncogèni sono geni derivati dai proto-oncogèni per mutazione e che promuovono lo sviluppo di tumori

54 Cellula normale Proto-oncogèni Mutazioni Cellula tumorale Oncogèni Stimoli mitogenici Stimoli antimitogenici Fattori di crescita Contatto tra cellule Adesione alla matrice Assenza di fattori di crescita extracellulare Assenza di adesione alla matrice extracellulare Proliferazione indipendente da stimoli esterni

55 L epidemiologia suggerisce che sono necessari 3-7 eventi per lo sviluppo di un tumore Se una singola mutazione potesse causare il cancro, allora l incidenza del cancro sarebbe indipendente dall età.

56 Il modello di cancerogenesi multistadio del colon SMAD4 p53 Demetilazione K-ras APC Mucosa normale Iperplasia Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo

57 Mutazione dei geni ras nei tumori umani Organo Istotipo Frequenza (%) Tipo Pancreas Carcinoma 90 K- Colon Adenoma 50 K- Carcinoma 50 K- Polmone Adenocarcinoma 30 K- Tiroide Ad Follicolare 40 Ha-, K-, n- Ca follicolare 50 Ha-, K-, n- Ca Papillifero <5 Leucociti MDS 30 n- AML 30 n- CML 10 n- Linfociti ALL 10 n-

58 Stimolo Mitogenico Recettore di membrana Trasduzione del segnale dalla membrana al citoplasma e dal citoplasma al nucleo Replicazione cellulare Regolazione dell espressione delle molecole del ciclo di divisione cellulare Innesco del ciclo di divisione cellulare

59 Fattori di crescita Recettori di fattori di crescita Membrana citoplasmatica Proteine trasduttrici del segnale Nucleo Fattori trascrizionali Proteine del ciclo cellulare Ciclo di divisione cellulare

60 I GENI ONCOSOPPRESSORI

61 GENI ONCOSOPPRESSORI Geni la cui mancata attività all interno della cellula favorisce la crescita tumorale. L alterazione nella struttura o nell'espressione di questi geni (inattivazione) se è a carico di entrambi gli alleli determina perdita di funzione e fenotipo tumorale.

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63 L EPIDEMIOLOGIA SUGGERISCE CHE SONO NECESSARI 3-7 EVENTI PER LO SVILUPPO DI UN TUMORE Se una singola mutazione potesse causare il cancro, allora l incidenza del cancro sarebbe indipendente dall età.

64 IL MODELLO DI CANCEROGENESI MULTISTADIO DEL COLON SMAD4 p53 Demetilazione K-ras APC Mucosa normale Iperplasia Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo

65 LE CELLULE TRASFORMATE HANNO ACCUMULATO NUMEROSI VANTAGGI Self-sufficiency in Growth Signals Insensitivity to Anti-growth Signals Evading Apoptosis Cancer Limitless Replicative Potential Sustained Angiogenesis Tissue Invasion and Metastasis