Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Risposta integrata all ingestione di cibo: fase del piccolo intestino

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1 il piccolo intestino è fondamentale per l assorbimento dei nutrienti: rimescolamento ed esposizione alla superficie assorbente del contenuto (chimo) si estende dal piloro alla valvola ileo-cecale per una lunghezza di 5 metri (25 cm duodeno, 3 m digiuno, 2 m ileo) 1

2 la specializzazione più evidente è la vasta area di superficie della mucosa, dovuta ad invaginazioni ed alla presenza di cripte, villi e microvilli 2

3 circolazione intestinale il tratto GI è irrorato dalle arterie celiaca, mesenterica superiore e mesenterica inferiore 3

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5 le piccole arterie mesenteriche formano un estesa rete vascolare nella submucosa c è un sistema di scambio controcorrente 5

6 il controllo nervoso della circolazione è quasi esclusivamente mediato dal sistema simpatico attraverso i recettori adrenergici 6

7 sono presenti anche meccanismi di autoregolazione metabolica (tramite ad es. O 2, CO 2, adenosina, K + ) 7

8 sono presenti anche meccanismi di autoregolazione miogena (dopo uno stiramento il vaso si contrae) in generale, l ingestione di cibo provoca aumento del flusso ematico intestinale (iperemia funzionale), tramite ad es. la secrezione di gastrina e CCK diversi prodotti della digestione (glucosio, acidi grassi) sono potenti vasodilatatori 8

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10 la particolare conformazione delle cellule assorbenti, note anche come enterociti, ha lo scopo di aumentare al massimo le capacità digestive e di assorbimento dell'organismo Tra i numericamente più numerosi enterociti campeggiano alcune cellule caliciformi che secernono muco nel lume intestinale. Questa sostanza vischiosa e lubrificante è deputata alla protezione della mucosa intestinale dagli insulti degli acidi e dei prodotti della digestione, nonché dagli enzimi digestivi che potrebbero aggredirla Nei solchi disposti tra i villi ritroviamo un'ulteriore componente, rappresentata dalle ghiandole di Galeazzi o cripte di Lieberkuhn, diffuse in tutto l'intestino tenue e presenti anche nel crasso. Le cripte sono costituite da cellule che matureranno in enterociti, da altre che elaborano muco, da cellule sierose che sintetizzano proteine enzimatiche, dalle cellule del Paneth che producono lisozima ed altri enzimi antimicrobici, e dalle cellule argentaffini del sistema endocrino gastrointestinale, che producono ormoni per facilitare la digestione e l'assorbimento 10

11 la risposta principale della fase del piccolo intestino è il passaggio graduale del chimo dallo stomaco all intestino e la stimolazione della secrezione pancreatica e biliare gli stimoli sono sia meccanici che chimici sottofasi: 1) aumento della secrezione pancreatica 2) aumento della contrazione della colecisti 3) rilasciamento dello sfintere di Oddi 4) regolazione dello svuotamento dello stomaco 5) inibizione della secrezione acida dello stomaco 6) inibizione del complesso motorio migrante (CMM) 11

12 lo stomaco può contenere fino ad 1 L di materiale che poi si riversa nell intestino i liquidi abbandonano rapidamente lo stomaco mentre i solidi lo fanno dopo un certo tempo durante la fase esofagea e gastrica la risposta riflessa dominante è il rilasciamento recettivo, il piloro è chiuso ed avviene rimescolamento gastrico il piloro può aprirsi periodicamente ma fino a che la parte prossimale (fondo e corpo) è rilasciata e la pompa antrale (contrazioni dell antro) non aumenta la sua attività, lo svuotamento gastrico è scarso dopo aumento del tono della parte prossimale (pressione intraluminale), aumento dell attività della pompa antrale, apertura del piloro ed inibizione delle contrazioni segmentali del duodeno: i liquidi ed il chimo passano al duodeno seguendo il gradiente pressorio 12

13 il passaggio dei nutrienti nel lume duodenale determina l invio di segnali a feedback che rallentano (inibiscono) l ulteriore svuotamento dello stomaco e la secrezione acida la CCK è rilasciata dalle cellule endocrine della mucosa duodenale in risposta ai nutrienti; regola lo svuotamento gastrico, la contrazione della colecisti, il rilasciamento dello sfintere di Oddi e la secrezione pancreatica; agisce come ormone ma anche attivando vie afferenti vagali l intesità dei segnali a feedback diminuisce al progredire del chimo lungo l intestino, permettendo così l arrivo di altro materiale dal compartimento gastrico 13

14 le secrezioni pancreatiche sono quelle che contribuiscono in misura maggiore alla digestione enzimatica dei cibi; gli enzimi digestivi sono attivi in un ambiente tendenzialmente neutro-basico il pancreas secerne anche ioni bicarbonato che neutralizzano l acidità dovuta alla secrezione gastrica; il lume dell intestino ha ph prossimo a 7 14

15 il pancreas è composto da dotti e acini; il dotto principale sfocia nel lume dell intestino attraverso lo sfintere di Oddi 15

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17 gli acini producono una secrezione primaria che viene modificata nel decorso attraverso i dotti; la secrezione nell Uomo ammonta a circa 1,5 L al giorno gli enzimi proteolitici sono soprattutto in forma inattiva 17

18 secrezione duttale i dotti possono essere considerati gli effettori finali di un meccanismo di inibizione dell acidità del lume del piccolo intestino 18

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20 la secretina (rilasciata dalle cellule S dell epitelio del piccolo intestino) aumenta i livelli di camp nelle cellule duttali con conseguente apertura di canali Cl - del tipo CFTR ed uscita di Cl - nel lume dei dotti probabilmente anche dai canali CFTR passano HCO 3-20

21 secrezione degli acini la CCK ha un ruolo predominante nel regolare la secrezione degli acini viene prodotta dalle cellule I dell epitelio del piccolo intestino (cellule enteroendocrine) in risposta diretta ad acidi grassi e aminoacidi presenti nel lume, ed anche a diversi fattori: il peptide di rilascio della CCK viene prodotto da cellule paracrine dell epitelio intestinale, il peptide monitor dalle cellule acinose del pancreas anche le risposte nervose possono avere un ruolo importante grazie alla CCK la secrezione di enzimi pancreatici è adeguata al contenuto di cibo nell intestino (feedback) 21

22 la CCK stimola la secrezione acinosa: -agendo come un classico ormone che raggiunge il bersaglio per via ematica -stimolando una via riflessa vagovagale (recettore CCK1 sui neuroni afferenti) che porta al rilascio da parte di neuroni enterici di trasmettitori come l acetilcolina, il peptide di rilascio della gastrina ed il peptide intestinale vasoattivo il contenuto delle cellule acinose viene immesso nel lume degli acini (drenato da essudato plasmatico) e poi nei dotti nel periodo post-prandiale, gli acini risintetizzano e immagazzinano i pools di enzimi necessari 22

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24 la bile è un succo digestivo prodotto dal fegato e che si mescola al contenuto intestinale serve per la digestione e l assorbimento dei lipidi viene immagazzinata nella colecisti e secreta in risposta all ingestione di cibo (soprattutto grazie alla CCK) gli acidi biliari sono essenzialmente dei detergenti circolazione enteroepatica degli acidi biliari in forma coniugata rimangono nell intestino, solo pochi vengono deconiugati e riassorbiti passivamente, quelli che raggiungono l ileo vengono riassorbiti in forma coniugata da un simporto denominato trasportatore apicale Na + -dipendente degli acidi biliari, i rimanenti vengono riassorbiti passivamente dal colon in forma deconiugata 24

25 la digestione e l assorbimento dei macronutrienti è una funzione del piccolo intestino che ha luogo in due fasi: nel lume dell intestino e poi a livello degli enterociti (digestione dell orletto a spazzola) 25

26 i principali carboidrati nella dieta sono di due classi: amido, polimero del glucosio a catena lineare (amilosio) o ramificata (amilopectina) disaccaridi, come saccarosio e lattosio l intestino può assorbire solo monosaccaridi altri carboidrati di origine vegetale (fibre) vengono digeriti dai batteri presenti nel colon 26

27 l amido viene digerito sia a livello della saliva (ad es. ptialina) che del lume intestinale l amilasi pancreatica è, dal punto di vista quantitativo, la più importante per la digestione dell amido 27

28 le amilasi idrolizzano i legami interni a-1,4 sia dell amilosio che dell amilopectina ma non riescono a scindere i legami a-1,4 terminali e a-1,6 presenti nei punti di ramificazione dell amilopectina la digestione deve perciò essere completata dalle idrolasi dell orletto a spazzola (l isomaltasi è l unica in grado di scindere le destrine a-limite) 28

29 i disaccaridi vengono idrolizzati a monosaccaridi da enzimi idrolitici glicosilati legati alla membrana delle cellule epiteliali degli orletti a spazzola le idrolasi vengono risintetizzate dagli enterociti durante ogni periodo intra-prandiale tranne la lattasi, vengono sintetizzate in eccedenza rispetto al fabbisogno 29

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31 i monosaccaridi idrofobi vengono poi trasportati all interno degli enterociti attraverso dei carrier il trasporto attraverso la membrana apicale del fruttosio non è accoppiato al Na +, perciò il suo assorbimento è inefficiente 31

32 le proteine sono polimeri idrosolubili che devono essere digerite nei loro costituenti più piccoli prima di essere digerite l organismo, soprattutto il fegato, è in grado di interconvertire i vari aminoacidi alcuni aminoacidi (essenziali) devono per forza provenire dalla dieta 32

33 le proteine vengono digerite in 3 fasi: 1- nel lume gastrico 2-nel lume intestinale 3-a livello dell orletto a spazzola la pepsina scinde le proteine a livello di a.a. neutri (aromatici-alifatici), relativamente infrequenti nelle proteine della dieta 33

34 l enterochinasi è presente solo sulle cellule epiteliali del duodeno e del digiuno (orletto a spazzola); la sua azione sui proenzimi secreti dal pancreas crea una miscela di proteasi in grado di digerire quasi completamente le proteine della dieta 34

35 la tripsina, la chimotripsina e l elastina sono endopeptidasi 35

36 il prodotto finale della digestione proteica che avviene nella fase 1 e 2 è composto da: aminoacidi basici liberi aminoacidi neutri liberi oligopeptidi con aminoacidi acidi al C-terminale 36

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38 gli enterociti maturi dell orletto a spazzola esprimono sia aminopeptidasi che carbossipeptidasi 38

39 i peptidi ricchi di glicina e prolina sono più resistenti all idrolisi e vengono digeriti lentamente l intestino è in grado di assorbire anche corti peptidi che finiscono poi di essere digeriti nel citosol degli enterociti (quasi tutti sono idrolizzati da peptidasi citoplasmatiche) il simporto peptide transporter 1 è tipico del piccolo intestino e permette l ingresso negli enterociti di di-tripeptidi, è associato a protoni; il gradiente protonico è mantenuto dagli scambiatori sodio/idrogeno della membrana apicale 39

40 sulla membrana apicale sono stati identificati 5 tipi di trasportatori per singoli aminoacidi: 3 Na + -dipendenti (aminoacidi neutri, acidi e iminoacidi) 2 Na + -indipendenti (aminoacidi neutri e basici) gli aminoacidi non-polari a carattere idrofobico (alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina) possono attraversare la membrana apicale anche per diffusione semplice nella membrana baso-laterale non sono stati identificati carrier per aminoacidi acidi (acido aspartico, glutammico e glutammina), probabilmente questi aminoacidi vengono consumati dall enterocita come fonti energetiche presenti carrier per: aminoacidi neutri (residui piccoli) aminoacidi con residui grandi aminoacidi basici 40

41 i trasportatori degli aminoacidi sono ridondanti e, in genere, poco selettivi tutti i meccanismi di trasporto si riferiscono agli L-aminoacidi, mentre i D- aminoacidi (peraltro non naturali) non vengono assorbiti gli aminoacidi non utilizzati dagli enterociti vengono immessi nel torrente ematico e raggiungono il fegato 41

42 i lipidi sono la terza classe principale di macronutrienti presenti nella dieta dell Uomo a parità di peso forniscono più calorie di carboidrati e proteine i principali lipidi della dieta sono trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo 42

43 i lipidi ingeriti tendono a liquefarsi per via del calore corporeo e a galleggiare per effetto idrofobico nello stomaco si formano soprattutto emulsioni; si creano goccioline di lipidi che aumentano enormemente l area di superficie della fase lipidica 43

44 la digestione dei trigliceridi comincia dalla bocca ad opera di lipasi, ma è trascurabile (in prevalenza trigliceridi con acidi grassi a catena corta e media) la lipasi gastrica viene rilasciata in grandi quantità queste lipasi non idrolizzano il secondo legame estere dei trigliceridi; l assorbimento dei lipidi nello stomaco è modesto nello stomaco, gli esteri del colesterolo e delle vitamine liposolubili (A, D, E, K) sono scissi in misura molto ridotta 44

45 la maggior parte della lipolisi avviene nel piccolo intestino 45

46 il succo pancreatico contiene lipasi che agiscono a ph neutro o basico: lipasi pancreatica (associata al cofattore colipasi) agisce in ambiente acquoso, cioè su trigliceridi posti all interfaccia acqua-lipide delle gocce di grasso che si formano nel chimo per idrofobicità fosfolipasi A 2 colesterolo esterasi 46

47 i sali biliari sono molecole anfipatiche; aumentano la velocità di assorbimento dei prodotti di digestione dei lipidi perché facilitano l emulsione (aumento dell interfaccia acqua-lipidi dove agiscono gli enzimi); agiscono soprattutto sui trigliceridi con acidi grassi a catena lunga, quelli a catena media o breve possono essere facilmente digeriti ed assorbiti anche senza l intervento dei sali biliari sono invece essenziali per l assorbimento del colesterolo e delle vitamine liposolubili 47

48 mano a mano che la digestione delle emulsioni procede, i prodotti vengono allontanati dalle goccioline lipidiche e formano una fase lamellare e poi delle micelle 48

49 l assorbimento degli acidi grassi a catena corta e media ed i relativi trigliceridi non idrolizzati (sostanze abbastanza idrosolubili al ph intestinale) può avvenire senza aiuto di sali biliari e formazione di micelle il trasporto dei lipidi negli enterociti avviene più velocemente nel duodeno e digiuno normalmente è un processo di diffusione passiva può anche essere regolato da trasportatori di membrana: -Microvillus Membrane Fatty Acid-Binding Protein (MVM-FABP) - acidi grassi a catena lunga -Sterol Carrier Proteins SCP-2 e SCP-X -Nieman Pick C1 like 1 (NPC1L1) colesterolo il colesterolo può essere anche riescreto nel lumen intestinale, circa il 45% di colesterolo esterificato (e 98% di fitosteroli), attraverso carrier a trasporto attivo : -ATP-Binding Cassette 1 (ABCA1), presente anche nel fegato -ABCG5 e G8 (steroline) il complesso eterodimerico G5+G8 è un trasporto attivo del colesterolo e degli steroli delle piante che operano in condizioni di eccesso del colesterolo alimentare ingerito 49

50 una volta nell enterocita, i prodotti della digestione lipidica sono veicolati da proteine specifiche, le FABP (Fatti Acid Binding Proteins) per gli acidi grassi e le SCP per gli steroli gli enterociti riesterificano i prodotti della lipolisi per formare trigliceridi ex-novo: via dei 2-monogliceridi (rossa) via dell a-glicerofosfato (blu) questi meccanismi sono indispensabili per mantenere un gradiente idoneo per il riassorbimento di acidi grassi gli acidi grassi a catena corta e media non vengono riesterificati 50

51 nell enterocita si formano anche fosfolipidi per esterificazione dei lisofosfolipidi assorbiti e l estere del colesterolo dal colesterolo assorbito (grazie all azione dell acil-colesterolo acil transferasi 2 - ACAT2) i trigliceridi con acidi grassi a catena lunga, i fosfolipidi, gli esteri del colesterolo e le vitamine liposolubili sono inglobati in involucri di fosfolipidi e proteine anfipatiche sintetizzate dagli enterociti (apolipoproteine A e B) per formare i chilomicroni i chilomicroni sono molto ingombranti; attraversano la membrana basolaterale per esocitosi, si accumulano nel connettivo dei villi ed entrano nei vasi chiliferi centrali sprovvisti di membrana basale (entrano nel circolo sanguigno dal dotto toracico) gli acidi grassi a catena corta e media sono relativamente idrosolubili e saltano la fase di elaborazione degli enterociti, raggiungendo normalmente il sistema portale 51

52 l assorbimento di acqua avviene per via transcellulare e (soprattutto) paracellulare nel duodeno il chimo, solitamente ipertonico, è reso isoosmotico e tale rimane lungo tutto l intestino tenue durante la digestione il contenuto luminale diventerebbe ipertonico e arricchito in acqua se i nutrienti non venissero assorbiti rapidamente il flusso netto di acqua è diretto dal lume al sangue per effetto dell assorbimento di ioni 52

53 nel duodeno e digiuno, l assorbimento di Na + avviene per cotrasporto (simporto o antiporto), soprattutto simporto con aminoacidi o glucosio; esso determina un aumento della pressione osmotica negli spazi interstiziali, responsabile principale del richiamo di acqua a livello dell intestino tenue Cl - è assorbito soprattutto per via paracellulare in virtù del gradiente elettrico creatosi, ma anche per via transcellulare insieme al Na + K + è assorbito soprattutto per via paracellulare in virtù del gradiente chimico 53

54 nell ileo, l assorbimento di Na + avviene in buona parte per antiporto con protoni Cl - è assorbito insieme al Na + ma anche per antiporto con ioni bicarbonato (se il ph del lume si abbassa, l antiporto lavora di più), il Cl - dell enterocita esce dalla membrana basolaterale per gradiente elettrico K + è assorbito soprattutto per via paracellulare in virtù del gradiente chimico 54

55 l assorbimento di Ca 2+ avviene più con difficoltà, solo il 30% di quello presente negli alimenti viene assorbito diversi fattori nella dieta limitano (fitatiossalati-acidi uronici presenti nella fibra, ione fosfato, acidi grassi) o favoriscono (basso ione fosfato, sali biliari) l assorbimento dello ione è assorbito attivamente solo nel duodeno e digiuno, ma il trasporto per via paracellulare avviene lungo tutto l intestino tenue l assorbimento è stimolato dal basso Ca 2+ plasmatico, e diminuisce con l età 55

56 l assorbimento di ferro (il 10% di una dieta equilibrata) avviene soprattutto nel duodeno e nel digiuno prossimale il ferro ferroso (Fe 2+ ) è più facilmente assorbito del ferro ferrico (Fe 3+ ) un basso ph luminale (e la vitamina C) favorisce sia la riduzione del ferro sia l assorbimento (cotrasporto) nell enterocita il gruppo eme entra facilmente per trasporto facilitato o endocitosi la mobilferrina mantiene bassa la concentrazione intracellulare di ferro e lo trasporta verso il lato sierosale la ferroportina media l uscita di ferro dall enterocita l efestina ossida il ferro che si può così legare ad una b 1 globulina del plasma (transferrina) la ferritina (apoferritina + ferro ferrico) rappresenta una via di eliminazione del ferro introdotto in eccesso con gli alimenti (turnover degli enterociti) 56

57 negli enterociti non maturi delle cripte di Lieberkuhn si verifica un interessante meccanismo di regolazione, sensibile al contenuto di ferro plasmatico sul lato basolaterale sono presenti dei recettori per i complessi transferrina-ferro 57

58 l assorbimento di fosfati (PO 4 3- ) avviene soprattutto nel duodeno e nel digiuno, il calcitriolo ha un effetto facilitante il 60% di fosfati della dieta viene assorbito, prevalentemente attraverso trasporto attivo il Mg 2+ (20-60% del contenuto nella dieta) viene riassorbito passivamente per diffusione semplice e trasporto facilitato, il calcitriolo facilita il processo; eccessi di Ca 2+ e PO 3-4 ne riducono l assorbimento il rame viene assorbito passivamente (50% del contenuto nella dieta); il rame rameoso (Cu + ) usufruisce di un trasporto facilitato, il rame rameico (Cu 2+ ) non viene trasportato; nell orletto a spazzola è presente una reduttasi lo zinco è assorbito per il 10-40% soprattutto nel duodeno e nel digiuno; è fondamentale la presenza di una metallotioneina la cui sintesi aumenta in seguito a somministrazione di zinco 58

59 le vitamine liposolubili (A, D, E, K) sono assorbite come i lipidi (micelle) e inglobate nei chilomicroni le vitamine idrosolubili utilizzano trasporti semplici o mediati: C, B 1, B 5 utilizzano un cotrasporto con Na + (attivo secondario) come i carboidrati e aminoacidi B 6, PP entrano per diffusione semplice B 2, biotina e acido folico (dopo rimozione di residui di glutammato dai complessi di acido pteroilmonoglutammico) entrano per trasporto facilitato B 12 tende ad essere metabolizzata dalla flora batterica; per ottimizzarne l assorbimento a livello dell ileo deve essere complessata con il fattore intrinseco secreto dalle cellule ossintiche; l assorbimento avviene per endocitosi mediata da recettore 59

60 nell intestino tenue esistono anche processi di secrezione, in risposta a segnali nel contenuto luminale, a deformazioni della mucosa, alla distensione intestinale le secrezioni avvengono soprattutto a livello delle cellule immature delle cripte; garantiscono la fluidità del contenuto intestinale e la lubrificazione della mucosa la maggior parte del flusso secretorio (acqua, Cl - e Na + ) è alimentata dalla secrezione attiva di Cl - i più importanti segretagoghi sono l Ach (Ca 2+ ), il VIP e le prostaglandine (camp) e la serotonina la tossina colerica attiva la produzione di camp in alcuni segmenti esiste anche una cospicua secrezione di HCO - 3 che protegge da lesioni provocate dall acidità e dalla pepsina (soprattutto in zone vicino al piloro) 60

61 i movimenti dell intestino tenue (longitudinale-accorciamento dell intestino e trasversaleriduzione del lumen intestinale) hanno 3 funzioni principali: miscelare il chimo, facilitare il contatto chimo-mucosa, far avanzare il chimo durante il periodo interdigestivo, l intestino tenue è attraversato dal CMM, originatosi dal pacemaker gastrico; la frequenza delle onde peristaltiche è la stessa delle onde lente; quando il CMM arriva nella porzione terminale dell ileo, la valvola ileo-cecale si apre ed il contenuto passa nel cieco 61

62 durante il periodo digestivo, l arrivo del chimo determina un rilasciamento della muscolatura duodenale: quando l antro gastrico si contrae, il duodeno si rilascia per poi contrarsi alla fine della contrazione dell antro i movimenti di segmentazione sono contrazioni anulari accompagnate dal rilasciamento della muscolatura limitrofa: rimescolamento miscelazione esposizione del chimo ai succhi digestivi ed alla superficie assorbente 62

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64 la segmentazione è dovuta all attività delle cellule di Cajal e delle loro onde lente che generano il REB la frequenza del REB diminuisce progressivamente in senso cranio-caudale, così anche la frequenza delle contrazioni: onde peristaltiche ed avanzamento del chimo 64

65 i movimenti peristaltici si possono generare per distensione della muscolatura liscia di un segmento: contrazione del segmento a monte dello stimolo e rilasciamento del segmento a valle; in questo caso sono interessati i plessi enterici (riflessi locali) altre peristalsi interessano solo la muscolaris mucosae, generati dalla presenza di chimo e da sollecitazioni meccaniche i movimenti di massa sono forti contrazioni circolari sostenute (2-3 h) e di lunga durata (15-30 sec): aumento della pressione luminale e rapido deflusso del chimo possono avvenire sia nel verso orale (vomito) sia anale (diarrea) si verificano durante tossicosi alimentari, condizioni patologiche e cause fisiche (radiazioni) 65

66 la motilità intestinale è controllata dal sistema nervoso autonomo (riflessi intestinali lunghi) e da ormoni (motilina) i neuroni pre-gangliari del parasimpatico formano sinapsi con i neuroni dei plessi intramurali (neuroni post-gangliari) nel tenue, a differenza di altre zone, i neuroni post-gangliari simpatici fanno sinapsi con i neuroni dei plessi intramurali e non direttamente con le cellule muscolari liscie 66

67 l attività elettrica è aumentata dal parasimpatico ed inibita dal simpatico la stimolazione parasimpatica ha effetti eccitatori, aumenta l ampiezza delle onde favorendo l insorgere di potenziali d azione (forza di contrazione) il simpatico ha effetti eccitatori solo a livello della muscolaris mucosae e degli sfinteri 67

68 riflesso ileo-gastrico (inibitorio, mediato da peptide YY) riflesso intestino-intestinale (inibitorio, innervazione estrinseca simpatica) riflesso gastro-iliaco (eccitatorio, apertura valvola ileo-cecale, innervazione estrinseca) 68

69 i neurotrasmettitori rilasciati dai neuroni intrinseci sono l Ach (parasimpatici post-gangliari), sostanza P (eccitatorio) VIP (inibitorio), NO (inibitorio), ATP (inibitorio) il meccanismo a feedback VIP-NO rappresenta il principale meccanismo che determina il rilasciamento della muscolatura liscia gastrointestinale 69