La diagnosi differenziale delle febbri ricorrenti. Dr. Massimo Granato Pediatra di Famiglia ASL ROMA 2

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Marcellino Falco
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2 La diagnosi differenziale delle febbri ricorrenti Dr. Massimo Granato Pediatra di Famiglia ASL ROMA 2

Il bambino con febbre periodica o ricorrente La febbre è una condizione molto comune in età pediatrica e, nella maggior parte dei casi, riconosce un eziologia infettiva facilmente documentabile: -

3 Il bambino con febbre periodica o ricorrente La febbre è una condizione molto comune in età pediatrica e, nella maggior parte dei casi, riconosce un eziologia infettiva facilmente documentabile: - Infezioni a carico delle alte vie aeree (faringiti, tonsilliti e otiti); - Infezioni delle vie urinarie; - Infezioni intestinali L eziologia infettiva rappresenta la causa più comune nei bambini al di sotto dei 6 anni, mentre le malattie del connettivo o le forme infiammatorie intestinali sono più frequenti dopo i 6 anni. Dalla Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 05*06/2013

4 La temperatura febbrile può avere caratteri di periodicità o ricorrenza. In questi casi si assiste ad un carattere ondulante della temperatura febbrile con periodi di sfebbramento di durata variabile accompagnati o meno dal completo ripristino di una condizione di generale benessere.

6 Come riconoscere una malattia auto infiammatoria con febbre periodica? Red Flags Episodi febbrili ad esordio improvviso Temperature generalmente molto elevate (spesso sopra i 39 C) Ricorrenza della febbre e dei sintomi associati Completo benessere dei pazienti nei periodi che intercorrono tra un episodio febbrile e l altro Normale accrescimento statuto-ponderale Esordio precoce, spesso nei primi anni di vita

ed ancora Patologie su base monogenica, secondarie a mutazioni di geni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della risposta infiammatoria Nella maggior parte dei casi esordio

7 ed ancora Patologie su base monogenica, secondarie a mutazioni di geni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della risposta infiammatoria Nella maggior parte dei casi esordio clinico precoce (solitamente nei primi 10 anni di vita) ma non esclusivo dell età pediatrica Sono patologie molto rare, pertanto il ritardo diagnostico è comune essendo patologie ad andamento cronico, numerose di esse sono gravate da complicanze a lungo termine Esistono farmaci in grado di ottenere un buon controllo di malattia FONDAMENTALE E LA DIAGNOSI PRECOCE

Approccio Diagnostico L approccio diagnostico ai pazienti con febbre periodica o ricorrente è l osservazione clinica nel tempo, minimo 9-12 mesi.

8 Approccio Diagnostico L approccio diagnostico ai pazienti con febbre periodica o ricorrente è l osservazione clinica nel tempo, minimo 9-12 mesi. In anamnesi familiare vanno ricercati segni o sintomi che possono rappresentare complicanze a lungo termine (Es. insufficienza renale cronica) e l origine etnica.

10 Le malattie auto infiammatorie Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Sindrome TRAPS (Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome Sindome da Iper-IgD (HIDS, o deficit parziale di mevalonato chinasi PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis)

FMF (GENE MEFV) È la più comune febbre periodica monogenica, Etnicamente circoscritta (popolazioni mediterranee: armeni, turchi, ebrei, arabi) Elevata frequenza di portatori: 1/5

11 FMF (GENE MEFV) È la più comune febbre periodica monogenica, Etnicamente circoscritta (popolazioni mediterranee: armeni, turchi, ebrei, arabi) Elevata frequenza di portatori: 1/5 1/10; Malattia autosomica recessiva La malattia è dovuta a mutazioni del gene MEFV, localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 (p13.3) codificante per la proteina pirina/marenostrina

12 FMF (GENE MEFV) Durata molto breve (24-48h) degli episodi febbrili; Presenza costante di dolore addominale intenso; Dolore toracico (talvolta); Artrite molto dolorosa (talvolta) ma di breve durata;

13 FMF (GENE MEFV) perché trattarla AMILOIDOSI RENALE! E la più temibile complicanza a lungo termine e si verifica in molti pazienti non trattati (circa 60%). Si riscontra maggiormente nei soggetti che sviluppano un quadro di flogosi cronica, seppur asintomatica, documentata da un aumento della sieroamiloide A nei periodi intercritici Il primo segno di amiloidosi è rappresentato dalla comparsa di proteinuria (> parte dei pz con nefropatia da amiloidosi sviluppa IRC entro 5 anni dall inizio della proteinuria) Il rischio di sviluppare amiloidosi è maggiore con mutazione M694V (specialmente se in omozigosi) e minore in quelli con V726A

14 Sindrome da Iper IgD (o deficit parziale di mevalonato-chinasi, gene MVK) Episodi febbrili più lunghi (4-7 gg.); Prostrazione; Linfoadenomegalia diffusa; Splenomegalia; Dolori addominali; Vomito o diarrea Esordio precoce (<2aa) Talora primo attacco dopo vaccinazione infantile

a 7 giorni, fino a 3 settimane; Edema periorbitale associato o meno a congiuntivite ed

15 Sindrome TRAPS (gene TNFRSF1A) T umor necrosis factor R eceptor A ssociated P eriodic S yndrome TNF-receptor associated periodic syndrome Episodi febbrili prolungati: superiori a 7 giorni, fino a 3 settimane; Edema periorbitale associato o meno a congiuntivite ed algie oculari e una dolorosa fascite spesso accompagnata da eritema della cute sovrastante

16 Sindrome TRAPS (gene TNFRSF1A) Ereditarietà autosomica dominante con penetranza incompleta E dovuta a mutazione del gene TNFRSF1A che codifica per il recettore di tipo 1A del TNF, gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 12. Nella > parte dei casi la mutazione a carico del gene comporta una maggiore disponibilità del TNFr sulla membrana cellulare con accentuazione del segnale proinfiammatorio della citochina, mentre risulta diminuita la forma solubile con funzione inibitoria. Le mutazioni che coinvolgono i residui in cisteina della proteina sono associate a un fenotipo clinico più severo.

17 Sindrome PFAPA Associazione agli episodi febbrili: Faringotonsillite; Linfoadenomegalia laterocervicale; Aftosi orale; Meno rappresentati gli altri sintomi Sintomatologia addominale; manifestazioni cutanee; Dolore toracico.

LE CRIOPIRINO-PATIE (CAPS) Le criopirinopatie sono condizioni associate a mutazioni del gene NLPR3 (o CIAS-1,Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1) Le mutazioni a

19 LE CRIOPIRINO-PATIE (CAPS) Le criopirinopatie sono condizioni associate a mutazioni del gene NLPR3 (o CIAS-1,Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1) Le mutazioni a carico del gene NLRP3 sono trasmesse con modalità autosomica dominante (anche se in una elevata % di pz si tratta di mutazioni de novo insorte nella cellula germinale)

20 LE CRIOPIRINO-PATIE (CAPS) 1. Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular (CINCA) 2. Sindrome di Muckle-Wells (MWS) 3. Familial Cold autoinflammatory syndrome (FCAS )

21 Essendo secondarie a mutazioni dello stesso gene, queste tre condizioni non rappresentano tre quadri clinici differenti, ma il CONTINUUM DI UNA UNICA CONDIZIONE, la cui gravità dipende dalla mutazione che coinvolge il gene NLRP3 (attualmente sono note più di 80 mutazioni). Spettro di quadri clinici caratterizzati da flogosi sistemica, cronica o ricorrente, che si manifesta con febbre, rash cutaneo e altre manifestazioni cliniche variabili a seconda della gravità del quadro.

22 Il gene NLPR3 (o CIAS-1) codifica per una proteina chiamata Criopirina, la quale svolge un ruolo cruciale nel controllo della secrezione di una citochina proinfiammatoria, IL-1 beta. Una alterata funzione della criopirina non permette la normale inibizione della secrezione di IL-1 beta, i cui livelli persistono elevati causando un aberrante flogosi sistemica. Simon, A. et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 292: R86-R ; doi: /ajpregu Copyright 2007 American Physiological Society

23 CINCA: il fenotipo clinico più severo Esordio nei primi giorni di vita (2/3 dei casi alla nascita, 1/3 entro i 6 mesi); talora parto pretermine Febbre intermittente e sintomi infiammatori a carico di: Cute SNC Organi di senso Sistema Osteoarticolare

24 MWS : fenotipo clinico di gravità intermedia Esordio nei primi mesi di vita (cmq nel primo anno), più tardivo rispetto alla CINCA Episodi febbrili di durata variabile cui si associa: rash cutaneo, congiuntivite, artromialgie e/o artrite Freddo, stress e stanchezza possono facilitare l insorgenza dell attacco acuto Gravata da complicanze a lungo termine: sordità neurosensoriale, amiloidosi renale

25 FCAS : fenotipo clinico più lieve Esordio nei primi mesi di vita Episodi di flogosi sistemica di breve durata (<24 ore) scatenati dall esposizione al freddo Episodi caratterizzati da febbre e rash orticarioide non pruriginoso, artromialgie e congiuntivite Praticamente assenti complicanze a lungo termine

26 Alcuni anni fa è stato creato c/o l istituto Giannina Gaslini, uno score diagnostico in grado di calcolare, sulla base di un semplice algoritmo, la probabilità per un bambino con febbre periodica, di essere portatore di mutazioni a carico dei geni responsabili delle tre forme monogeniche di febbre periodica (MEFV, TNFRSF1A, MVK). Tale score, disponibile sul sito si basa sulla presenza o meno di 6 variabili indipendenti quali: L età di esordio; La familiarità; La presenza di dolore addominale; Dolore toracico; Aftosi orale; Diarrea.

27 Diagnosi differenziale nelle febbri periodiche

28 Esempio

29 Risultato

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