ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

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1 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

2 ESCREZIONE DEI FARMACI PRINCIPALI RENALE EPATICA SECONDARIE INTESTINALE POLMONARE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA CAPELLI

3 Il Farmaco assorbito dal tratto GI raggiunge il fegato tramite la vena porta, qui può andare incontro a: METABOLISMO ESCREZIONE DEI FARMACI NELLA BILE

4 EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o ELIMINAZIONE (metabolismo) PRESISTEMICO o FIRST PASS EFFECT I farmaci somministrati per os devono attraversare il sistema portale prima di raggiungere la circolazione sistemica. Se il farmaco va incontro ad un estrazione epatica (clearance epatica) molto elevata, solo una piccola frazione del farmaco immodificato riuscirà a raggiungere la circolazione sistemica per esplicare un effetto sistemico

5 Circolo entero-epatico Farmaco assorbito dall intestino tenue e portato al fegato tramite la vena porta, viene escreto attraverso i dotti biliari e rimesso così nel tenue, dove è parzialmente riassorbito Il circolo entero- Il circolo enteroepatico prolunga la permanenza del farmaco nell organismo e la sua durata d azione (ex: digitossina, tetracicline, vitamine D e B12, estrogeni); l eliminazione del farmaco è lentissima.

6 VIE DI ESCREZIONE SECONDARIE DEI FARMACI ESCREZIONE GASTROENTERICA CIRCOLO ENTEROEPATICO e escrezione con la bile CIRCOLO ENTERO-SALIVARE e GASTRO-SALIVARE

7 Gastrosalivare 1 Gh. Lacrimale Gh. salivare I farmaci assorbiti dallo stomaco e dall intestino possono essere escreti dalle gh. lacrimali, salivari, gastriche, enteriche, epatiche, pancreatiche; i farmaci vengono ancora riassorbiti per lo stomaco e per l intestino, indi vengono ancora rieliminati per le ghiandole e così via, COSTITUENDO DEI CIRCOLI VIZIOSI, che vientano o RITARDANO l allontanamento del farmaco dall organismo Enteroepatico Entero-epaticoeepaticoe A causa di questi circoli la escrezione di molti farmaci viene ritardata, questo giustifica, in caso di avvelenamento, l uso di lavande gastriche ripetute e la somminstrazione di purganti Entero-pancreatico Entero-enterico

8 ESCREZIONE SALIVARE E LACRIMALE IL famaco o il suo metabolita che si ritrova nel liquido lacrimale può essere riassorbito, mentre quello presente nella saliva può essere ingerito e seguire il destino cinetico o metabolico caratteristico dei farmaci somministrati per via orale La saliva può essere utilizzata per il monitoraggio delle concentrazioni di farmaco nei liquidi biologici. Bassa percentuale di proteine Farmaco prevalentemente non legato Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma ph saliva 6.5 uomo

9 Cellule epiteliali degli alveoli ed endotelio dei capillari ampiamente fenestrati ( superficie assorbente) Flusso ematico elevato ESCREZIONE POLMONARE (gas, vapori e liquidi volatili) anestetici generali principi attivi terpenici e fonolici degli olii essenziali alcol etilico

10 ESCREZIONE MAMMARIA Di norma i farmaci, quando somministrati a dosi normali, passano nel latte in modica quantità, tali da non provocare disturbi al lattante. Con il latte possono passare: iodio, ioduri, arsenico, mercurio, alcuni alcaloidi (nicotina, morfina, chinina ) ecc. ph latte = 7.1 si concentrano farmaci a carattere basico ph plasma= 7.4 In genere l allattamento è sconsigliato se il farmaco ha un rapporto di concentrazione latte/plasma di 1

11 Allattamento sconsigliato se il farmaco ha un rapporto di concentrazione latte/plasma>1

12 EFFETTI POTENZIALI SUL LATTANTE DI FARMACI PRESI DALLA MADRE A DOSI ECCESSIVE FARMACO ALCOOL ANFETAMINE ATROPINA BARBITURICI EROINA LASSATIVI (alcaloidi antrachinonici) NICOTINA POSSIBILI EFFETTI SUL LATTANTE Vomito, ebrezza Tremore, insonnia Diminuzione della secrezione lattea e dell apporto di nutrimento, raramente midriasi, stipsi Sonnolenza, minore energia nel poppare Assuefazione passiva, sintomi d astinenza Ipemotilità intestinale, feci liquide Diminiuta secrezione lattea e dell apporto di nutrimento

13 Farmaci in allattamento Norme generali Evitare una terapia con farmaci, quando possibile Usare una terapia topica quando possibile I farmaci che sono sicuri per l'uso direttamente in un bambino in età da allattamento sono generalmente sicuri per le madri che allattano I farmaci che sono sicuri in gravidanza non sono sempre sicuri in madri che allattano Scelta dei farmaci Scegliere farmaci con la più breve emivita e la più alta capacità di legame con le proteine Scegliere farmaci che sono ben studiati nei neonati Scegliere farmaci con il più scarso assorbimento orale Scegliere farmaci con la più bassa solubilità nei lipidi Dosaggio dei farmaci Somministrare i farmaci a singole dosi giornaliere appena prima del più lungo intervallo di sonno del neonato, di solito dopo l'allattamento Allattare il neonato prima della dose di farmaco quando sono necessarie più dosi giornaliere.

14 ECREZIONE CUTANEA Escrezione per le vie del sudore, del sebo o direttamente Si eliminano sostanze tossiche gassose e volatili ed altre come ad es. iodio, bromo, mercurio, arsenico. Cocaina Oppiacei Amfetamine Tetraidrocannabinolo ESCREZIONE CAPELLI

15 ESCREZIONE RENALE RENE: organo deputati alla regolazione di volume, distribuzione e composizione dei liquidi corporei La principale via di eliminazione dei farmaci dall organismo è quella tramite l urina Attraverso il rene passano in un minuto 650 ml di plasma (corrispondenti a 1,3 litri di sangue) Il volume del filtrato glomerulare è pari a ml al minuti

16 UNITA FUNZIONALE Nefrone Struttura dei segmenti tubulari

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18 -bicarbonato di sodio diuretici, ecc.; creatinina,

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20 ANSA DI HENLE Segmento sottile della branca discendente: riassorbimento di acqua (per osmosi) Segmento spesso della branca ascendente: riassorbimento di: cloruro di sodio (meccanismo di co-trasporto Na/K/2Cl) magnesio, calcio

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28 FILTRAZIONE GLOMERULARE 1 Tubulo prossimale 2 SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE Ansa di Henle Tubulo distale Dotto collettore 3 RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE

29 1 FILTRAZIONE GLOMERULARE Farmaco libero non legato a proteine c Farmaco legato ad albumina Arteriola afferente Filtrato glomerulare Tubulo prossimale Arteriola efferente I farmaci entrano nel rene attraverso le arterie renali. Il farmaco libero, non legato all albumina, passa attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato glomerulare. (legame farmaco-albumina. Es Warfarin). La liposolubilità e il ph non influenzano il passaggio del farmaco nel filtrato glomerulare

30 2 SECREZIONE NEL TUBULO CONTORTO PROSSIMALE Plesso capillare Secrezione attiva dei farmaci mediata da carrier Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli attraverso le arteriole efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare che circonda il lume del nefrone. A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier può consentire di ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni di elevato legame alle proteine plasmatiche Secrezione (meccanismo attivo) Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Farmaci coniugati

31 3 RIASSORBIMENTO NEL TUBULO CONTORTO DISTALE Plesso capillare Riassorbimento passivo dei farmaci Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione aumenta e supera quella dello spazio perivascolare. La liposolubilità del farmaco e il ph delle urine influenzano il riassorbimento del farmaco Riassorbimento Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) Passivo Farmaci

32 ESCREZIONE RENALE 1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera ph dipendente

33 FILTRAZIONE GLOMERULARE 1 20% del flusso plasmatico renale (VFG=125 ml/min) I farmaci entrano nel rene attraverso le arterie renali. Il farmaco libero, non legato all albumina, passa attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato glomerulare. (legame farmaco-albumina. Es Warfarin). La liposolubilità e il ph non influenzano il passaggio del farmaco nel filtrato glomerulare Tubulo prossimale Ansa di Henle 2 SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli attraverso le arteriole efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare che circonda il lume del nefrone. A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto madiato dai carrier può consentire di ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni di elevato legame alle proteine plasmatiche Tubulo distale Dotto collettore 3 RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione aumenta e supera quella dello spazio perivascolare

34 1 Il farmaco libero entra nel filtrato glomerulare Eliminazione dei farmaci da parte del rene Tubulo prossimale 2 Secrezione attiva Ansa di Henle Tubulo distale 3 Riassorbimento passivo del farmaco non ionizzato, liposolubile, che è stato concentrato in modo tale che la concentrazione intraluminare è maggiore di quella nello spazio perivascolare Dotto collettore 4 Farmaco ionizzato, non liposolubile, nelle urine

35 FATTORI CHE MODIFICANO L ESCREZIONE DI UN FARMACO FATTORI LEGATI AL FARMACO Peso molecolare ( PM: filtrato nella capsula del Bowman) Liposolubilità Grado di ionizzazione FATTORI NON LEGATI AL FARMACO Patologie concomitanti Età Barriere biologiche Affinità per lo stesso trasportatore Affinità di legame con le proteine plasmatiche ( legame all albumina: eliminazione renale) NUMEROSI FARMACI VENGONO RIMOSSI PREVALEMENTE PER ESCREZIONE RENALE E POSSONO CAUSARE TOSSICITA IN SOGGETTI ANZIANI E IN PAZIENTI NEFROPATICI

36 Escrezione di sostanze idrofile e idrofobe

37 GRADO DI IONIZZAIZONE Moltissimi farmaci possono essere acidi o basi deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H + (protone) provocando la formazione di un anione carico (A - : definita anche base coniugata) AH A - + H + Anche le basi deboli (BH + ) possono liberare H + ; però la forma protonata di un farmaco basico si solito è carica e la perdita di un protone induce la formazione della base indissociata (B) BH + B + H +

38 PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA MEMBRANA Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche) della sostanza è liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva Acido debole Base debole H+ H+ HA A- BH+ B H+ HA A- Diffusione della forma non ionizzata di un acido debole attraverso le membrane lipidiche BH+ H+ Diffusione della forma non ionizzata di una base debole attraverso le membrane lipidiche B

39 Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal ph nel sito di assorbimento e dal suo grado di ionizzazione Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato ph, è indicato dal pka che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione Più è basso il pka più forte è l acido Ka BH + B + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UNA BASE DEBOLE [BH pka = ph + log + ] 10 [B] Il coefficiente di dissociazione o pka è calcolato con l equazione di Henderson-Hasselbach Ka AH A - + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UN ACIDO DEBOLE [AH] pka = ph + log 10 [A - ] La forma ionizzata, BH + o A -, presenta una solubilità nei lipidi molto bassa (idrosolubile), La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata (liposolubile).

40 Man mano che aumenta il ph si ha un intrappolamento ionico (farmaco acido più concentrato) Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.

41 MODIFICANDO IL ph POSSIAMO INFLUENZARE L ASSORBIMENTO ED L ELIMINAZIONE DEL FARMACO

42 Influenza del ph del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale Cellula tubulare renale urina Cellula tubulare renale urina COO - OH Na + COOH OH sangue Cl - Salicilato di sodio CH 2 -CHNH 2 CH 3 Amfetamina sangue Salicilato di sodio CH 2 -CHN + H 3 CH 3 Amfetamina Cl - Urina alcalina Urina acida L escrezione di acido salicilico, un metabolita dell acido acetilsalicilico, è aumentata se il liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l acido salicilico esiste in forma dissociata, meno liposolubile. L escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile

43 POSSIAMO QUINDI AGIRE SULLE URINE, ACIDIFICANDOLE O ALCALINIZZANDOLE, PER VAFORIRE L ELIMINAZIONE O IL RIASSORBIMENTO DI UN FARMACO ACIDIFICANTI DELL URINA: acido ascorbico cloruro ammonio ALCALINIZZANTI DELL URINA: Inibitore dell anidrasi carbonica

44 Nello stomaco (ph acido) Scarso assorbimento FARMACO BASICO Forte ionizzazione Tassi ematici modesti Nel rene Scarso riassorbimento a livello tubulare Buona eliminazione Nello stomaco (ph acido) Buono assorbimento FARMACO ACIDO Scarsa ionizzazione Tassi ematici elevati Nel rene buono riassorbimento a livello tubulare Scarsa eliminazione

45 ESCREZIONE RENALE NEI NEONATI-BAMBINI Ridotta velocità di filtrazione glomerulare e di secrezione attiva tubulare nel neonato: la prima matura più rapidamente della seconda; entrambe massimali probabilmente verso i 2 anni Ridotta eliminazione di diversi farmaci escreti soprattutto per via renale ECREZIONE RENALE NEGLI ANZIANI Diminuzione perfusione renale; diminuzione velocità di filtrazione glomerulare; alterazioni funzionalità tubulare Escrezione più lenta dei farmaci e metaboliti; aumento dell emivita per farmaci escreti primariamente per via renale

46 La maggior parte dei farmaci viene eliminata nelle urine in forma chimicamente immodificata oppure come metaboliti

47 Farmaci che colorano le urine e liquidi biologici Vitamine: giallo Analgesici: bruno scuro Antidepressivi: blu, verde Diuretici: azzurro pallido Farmaci che colorano le feci Analgesici: nero Antibiotici orali: verde grigio Sali di ferro: nero Antiacidi (idrossido di alluminio): grigio-biancastro Lassativi della senna: giallo-verde

48 CLEARANCE RENALE Volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell unità di tempo CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma >650ml/min sostanza che viene tutta filtrata e secreta (meccanismo attivo tubulare) (acido p-aminoippurico; l escrezione renale del PAI è circa del 100%) <130ml/min: sostanza filtrata, ma parzialmente riassorbita a livello tubulare =130 ml/min: sostanza filtrata, no secreta, no riassorbita Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito (glucosio)

49 CLEARANCE RENALE Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma <1ml/min >700ml/min (acido p-aminoippurico; l escrezione renale del PAI è circa del 100%) farmaco filtrato ed screto

50 CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito (glucosio) Cl = flusso plasmatico renale (PAI) Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina) Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né secrezione Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto