REAZIONI DI ADDIZIONE-ELIMINAZIONE DI ALDEIDI E CHETONI

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1 REAZIONI DI ADDIZIONE-ELIMINAZIONE DI ALDEIDI E CHETONI L azoto nucleofilo dell ammina attacca il carbonio elettrofilo del chetone Come potremmo rendere questa reazione più facile? Emiamminale

2 La velocità della reazione però non continua ad aumentare con il decrescere del ph. Perchè? Ci chiediamo ora che cosa succede all emiamminale che si è formato

3 Immina; è il prodotto finale della reazione Altri reagenti possono dare reazioni simili?

4 Idrazina Idrossilammina Idrazone Ma anche: Ossima

5 Immine, idrazoni ed ossime possono essere idrolizzate Per rigenerare il composto carbonilico di partenza Un idrazone (X=NH 2 ) Che cosa può spostare l equilibrio verso l idrolisi?

6 Una immina può essere ridotta ad ammina con un riducente come un idruro. Idruri che si possono usare sono il NaBH 4 o il LiAlH 4 La formazione di legami imminici gioca un ruolo importante nella stabilizzazione di proteine

7 La catena laterale di una lisina viene ossidata Si forma un aldeide Reticolazione

8 Che cosa succede se invece di far reagire con un aldeide o un chetone un ammina primaria usiamo una secondaria? Emiamminale Enammina

9 Questa formula limite di una enammina da conto del carettere basico o nucleofilo dell atomo di carbonio in a Enammina si protona a ione imminio Enammina funge da nucleofilo e attacca un alogenuro alchilico

10 Quest ultima reazione costituisce un ottimo metodo per alchilare in alfa un chetone in condizioni molto blande Come vedremo in seguito l alchilazione diretta in alfa di un chetone non è una reazione così semplice

11 REAZIONI DI ADDIZIONE-ELIMINAZIONE DI ACIDI CARBOSSILICI E LORO DERIVATI NOMENCLATURA Acido benzoico benzammide esanammide 2-etilesanammide N-etilesanammide Un estere fenilbutanoato isopropilbenzoato metlciclopentancarbossilato

12 Un gruppo acilico è quello che resta di un acido carbossilico o di un suo derivato quando si toglie la parte che contiene l eteroatomo Gruppo benzoilico o benzolile pentanoile formile acetile

13 Un nucleofilo si addiziona al carbonio carbonilico di un derivato di un acido carbossilico (come nel caso di aldeidi e chetoni) per dare un intermedio tetraedrico che però può eliminare il gruppo legato all eteroatomo Questa reazione è tanto più veloce tanto migliore è X- come gruppo uscente La situazione è molto diversa rispetto a quella che si verifica con aldeidi e chetoni

14 Il quadro della reattività Un cloruro acilico Una anidride Un tioestere Un estere Una ammide Reattività decrescente rispetto all addizione nucleofila Basicità crescente Reattività decrescente rispetto all eliminazione del gruppo uscente Basicità crescente (con concomitante diminuzione crescente delle proprietà di gruppo uscente)

15 Come mai mancano gli acidi carbossilici? In un acido carbossilico il sito elettrofilo principale è il protone che quindi reagirà per primo

16 In presenza di catalisi acida però.. In un acido carbossilico neutro il protone è il sito elettrofilo principale mentre in un acido carbossilico proronato il sito elettrofilo è il carbonio carbonilico Questo è un metodo semplice per sintetizzare esteri

17 Un lattone è un estere ciclico Un β lattone un γ lattone un δ lattone La formazione di un lattone dal corrispondete idrossiacido avviene molto facilmente in presenza di tracce di acido

18 I cloruri degli acidi sono molto importanti perchè permettono di sintetizzare molto facilmente tutti i derivati (perchè Cl- è un ottimo gruppo uscente!) I cloruri degli acidi si ottengono per reazione con cloruro di tionile

19 A partire dai cloruri si ottengono facilmente sia esteri che ammidi Ammide 1 ammide 2 ammide 3

20 Le anidridi si ottengono per disidratazione da due molecole di acido (la reazione è particolarmente facile per ottenere anidridi cicliche) Acido maleico anidride maleica acido ftalico andidride ftalica o per reazione di un anione carbossilato con il cloruro di un acido Intermedio tetraedrico

21 Da una anidride si possono ottenere sia esteri che ammidi Intermedio tetraedrico Acido acetico pentilacetato (un estere) Provate ora a sintetizzare un ammide a partire da una anidride.

22 Ovviamente un estere può reagire con un altro alcol per dare una reazione di transesterificazione in presenza di un acido Per questa ragione non è mai una buona idea conservare un estere in un solvente alcolico

23 Sulla base di quanto abbiamo visto fino ad ora siete in grado di anticipare se un ammide può essere sintetizzata a partire da un estere? Non servono due equivalenti di ammina perché non si libera un acido Sulla base di quanto visto nella tabella delle reattività come si comporterà un tioestere? I tioesteri sono quasi tanto reattivi quanto le anidridi e i cloruri degli acidi e sono usati in ambito biochimico come un equivalenti sintetici di un cloruro di un acido

24 Effetti induttivi Effetti di risonanza La presenza di due gruppi elettronegativi rende l atomo di carbonio altamente elettrofilico Minore contributo all ibrido di risonanza Tioesteri in sistemi biologici Molti passaggi Molti passaggi Piruvato acetil coenzima A il tioestere di un acido grasso (n è di solito 15) Coenzima A

25 Biosintesi dei fosfolipidi (formazione ormazione di esteri in sistemi biologici) Sito attivo dell enzima diidrossiacetone fosfato aciltransferasi Diidrossiacetone fosfato Tioestere (CoA-SH) di un acido grasso Intermedio tetraedrico Formazione dell estere

26 Molti passaggi Triacil glicerolo (un grasso) Molti passaggi Diacil glicerolo fosfato ESERCIZIO In laboratorio i tioesteri si preparano per reazione di un acilcloruro e tioli. Sulla base delle vostre conoscenze riguardo la formazione degli esteri proponete un meccanismo ragionevole per la sintesi del propiltioacetato a partire dall acetil cloruro e l 1- propantiolo

27 La conversione dei derivati degli acidi carbossilici in acidi carbossilici: idrolisi (ambiente basico) Dopo l idrolisi basica bisogna trattare con acido per ottenere l acido carbossilico dal carbossilato Questa reazione si chiama saponificazione perchè è un modo per convertire gli esteri degli acidi grassi in carbossilati degli acidi a catena lunga (saponi)

28 Idrolisi di ammidi in ambiente basico (è una reazione molto più lenta di quella di un estere!) Questa specie è una base forte e quindi un cattivo gruppo uscente L idrolisi basica di cloruri e anidridi è invece una reazione molto veloce (perché?)

29 L idrolisi dei derivati degli acidi carbossilici può essere condotta anche in ambiente acido Il processo è esattamente l opposto della sintesi acido catalizzata degli esteri. Per spostare l equilibrio a destra si effettua la reazione in presenza di acqua

30 L idrolisi di ammidi in ambiente acido è più veloce della reazione in ambiente basico. Perché? Il carbonio carbonilico non è un buon elettrofilo perchè la formula di risonanza più importante non ha una carica positiva su quell atomo La protonazione lo trasforma in una specie più elettrofila

31 Come catalizza un enzima l idrolisi di un legame ammidico (di una proteina)? Vi sono vari gruppi funzionali nel sito catalitico dell enzima istidina serina Acido aspartico Enzima Il trucco è la stabilizzazione dello stato di transizione mediante legami ad H L enzima Chimotripsina (una proteasi serinica) è un esempio specifico Legame scissile Questo è il suo substrato

32 Prima si forma il complesso Enzima-Substrato Successivamente l OH di una serina funge da nucleofilo Per arrivare all intermedio tetraedrico

33 Un gruppo protonato (un imidazolo) funge da acido e trasferisce un protone all N peptidico trasformandolo in un buon gruppo uscente; Il prodotto che si ottiene è un estere della serina (non è ancora il prodotto di idrolisi) Nuovo peptide N-terminale

34 La vera idrolisi avviene in questa serie di passaggi; Questa volta a reagire è un estere! E una reazione più facile dell idrolisi di una ammide. Intermedio tetraedrico

35 Ancora una volta è un imidazolo protonato a facilitare l uscita del gruppo uscente

36 Come si sintetizza un peptide in laboratorio? = dicicloesilcarbodiimmide Nella sintesi posso usare un ammino acido senza precauzioni? 1. Un ammino acido possiede sia un gruppo carbossilico che una ammina; 2. Bisogna proteggerli a turno; 3. Bisogna liberarli quando si vuole farli reagire = dicicloesilurea