statine comunque... LIPID MANAGEMENT cernobbio 8-10 Ottobre 2008 IV Convegno Nazionale Centro Studi e Ricerche-Fondazione AMD

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1 IV Convegno Nazionale Centro Studi e Ricerche-Fondazione AMD LIPID MANAGEMENT cernobbio 8-10 Ottobre 2008 statine comunque... Massimo Orrasch U.O. SSMM e Diabetologia Treviso

2 Patogenesi schematica della dislipidemia diabetica Iperinsulinismo Insulino - resistenza lipolisi LPLa NEFA Iperglicemia Glicazione remnants Iperlipemia post prandiale HDL Smal dense LDL VLDL Krentz AJ. Diabetes Obes Metab (S1) :S19-27.

3 Dislipidemia diabetica Gruppo di alterazioni potenzialmente aterogene: Aumento trigliceridi aumento remnants Esagerata iperlipemia post- prandiale VLDL modificate Preponderanza di LDL piccole dense Piccole dense HDL Basso colesterolo HDL Taskinen MR Diabetes Metab Rev.1997;13: 93-8, Feher MD and Elkeles RS Heart 1999; 81:10-1

4 Prevalenza di alterazioni del profilo lipidico in diabetici vs. non diabetici Maschi Femmine 25% 25% 25% 24% 20% 15% 10% 19% 9% 21% 12% 13%14% 11% 9% 20% 15% 10% 17% 8% 10% 21% 15% 16% 5% 5% 0% Trigliceridi >=235 mg/dl Colesterolo HDL <=31 mg/dl Colesterolo totale >= 260 mg/dl Colesterolo LDL>= 190 mg/dl 0% Trigliceridi >=235 mg/dl Colesterolo HDL <=31 mg/dl Colesterolo totale >= 260 mg/dl Colesterolo LDL>= 190 mg/dl Diabetici Non diabetici Diabetiche Non diabetiche Wilson PW et al JAMA 1989; 262: 41-4.

5 a parità di livelli di colesterolo i diabetici hanno un rischio maggiore di mortalità CV rispetto a non-diabetici Mortalità CV su persone/anno Con diabete Senza diabete < >281 Colesterolo Totale (mg/dl) Stamler J et al Multiple Risk Faktor Intervention Trial (MRFIT) Diabetes Care 1993;16:

6 Livelli normali di LDL nei diabetici possono ingannare Senza diabete Particelle di LDL Con diabete Particelle di LDL apob LDL LDL piccole e dense con maggior contenuto di apob Livello normale di LDL Minore Livello normale di LDL, ma: Numero di particelle LDL Concentrazione di apob Maggiore Rischio di malattia coronarica Adattato da : Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

7 Significato predittivo per coronaropatia dei diversi fattori di rischio cv nei diabetici 2,5 2 2,26 O.R. 1,5 1 1,93 1,93 1,72 1,45 1,78 1,55 0,5 0,55 0 Colest LDL Colest HDL Colest tot TG PAS PAD Hb A1c fumo Turner RC,UKPDS 23. BMJ 1998; 316:

8 NCEP ATP III: target C-LDL Livello C-LDL (mg/dl) CHD rischio CHD equivalente Target 100 mg/dl Target 70 mg/dl 2 fattori di rischio Target 130 mg/dl < 2 fattori di rischio Target 160 mg/dl 100 mg/dl = 2.6 mmol/l; 130 mg/dl = 3.4 mmol/l; 160 mg/dl = 4.1 mmol/l Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285;

9 Raccomandazioni ADA Nei soggetti diabetici senza CVD conclamata: Obiettivo primario: LDL < 100 mg/dl Soggetti con età > 40 aa con uno o più fattori di rischo CVD si raccomanda una terapia con statina indipendentemente dai livelli lipemici prima del trattamento Soggetti con età < 40 aa e con presenza di altri fattori di rischio CVD si raccomanda terapia con statina se non raggiungono gli obiettivi lipidici con la sola modificazione dello stile di vita Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care, Suppl. 1, Jan. 2008

10 Intervento: misure igienico dietetiche Benefici del decremento ponderale (2-9 kg) Riduzione dei fattori di rischio: Riduzione p.a.: 5-20 mm Hg/ 10 kg Riduzione colesterolo LDL 10-15% Riduzione della mortalità totale (16-65%) (Chaturvedi 1995, Eriksson 1998) Benefici dell esercizio fisico moderato (20-30 al dì o a gg alterni) Riduzione dei fattori di rischio: Aumento HDL Riduzione p.a. Riduzione insulino- resistenza Riduzione della patologia coronarica del 35-55% (Manson 1992, Lakka 1994) Riduzione della mortalità cv (31%) e totale (29%) (Bijnen 1998)

11 Raccomandazioni ADA Nei soggetti diabetici con CVD conclamata: Raccomandato nei soggetti ad altissimo rischio un obiettivo di colesterolo LDL < 70 mg/dl utilizzando una statina ad alte dosi E comunque da considerare un altrettanto valido obiettivo terapeutico, nei soggetti trattati con statina, una riduzione di colesterolo LDL pari a circa il 40% rispetto al valore di partenza Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care, Suppl. 1, Jan. 2008

12 Pazienti ad Alto Rischio Cardiovascolare: Pazienti in Statina Pazienti in Statina a Target LDL Andamento in Italia % Pazienti Pazienti Trattati con Statina Pazienti Trattati con Statina a Target LDL Zambon A. SISA 2006

13 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL TARGET C-LDL < 100 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% % % % % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

14 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target SIMVA 10 mg SIMVA 20 mg SIMVA 40 mg ATORVASTATINA 10 mg ATORVASTATINA 20 mg ATORVASTATINA 40 mg ROSUVASTATINA 10 mg ROSUVASTATINA 20 mg ROSUVASTATINA 40 mg FLUVA 80 mg PRAVA 40 mg SIMVA + EZE 20 mg/10 mg SIMVA + EZE 40 mg/10 mg

15 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL TARGET C-LDL < 100 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% % % % % TARGET C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 50% > 50% > 50% % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

16 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target ATORVASTATINA 20 mg ATORVASTATINA 40 mg ATORVASTATINA 80 mg ROSUVASTATINA 10 mg ROSUVASTATINA 20 mg ROSUVASTATINA 40 mg SIMVA + EZE 20 mg/10 mg SIMVA + EZE 40 mg/10 mg

17 Risk:Benefit Ratio of Statin Titration Atorvastatin Lovastatin Simvastatin 0 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg % Decrease in LDL-C Elevated Transaminases (% of Patients) mg 20 mg 40 mg 80 mg Data from prescribing information for atorvastatin, lovastatin, simvastatin. This does not represent data from a comparative study. 20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg

18 STATINE NEI PAZIENTI DIABETICI SIMVA STUDIO DOSE (giorn.) 4S mg DURAT A (anni) NUMERO DI PAZIENTI ENDPOINT Eventi coronarici maggiori* RIDUZIONE DEL RR P -55% =0,002 HPS 2 40 mg % <0,0001 CARE 3 40mg Eventi coronarici maggiori -25% =0,05 PRAVA ATORVA FLUV LIPID 4 40mg Eventi coronarici maggiori* -19% NS PROSPER 5 40mg 3,3 623 Eventi coronarici maggiori + ictus +27% ND ALLHAT 6 40mg Eventi coronarici maggiori* -11% NS CARDS 7 10mg Eventi cardiovascolari -37% <0,001 ASCOT- 10mg 3, Eventi coronarici maggiori -16% NS LLA 8 4D 9 20mg Eventi coronarici maggiori + ictus -8% NS ASPEN 10 10mg Eventi coronarici maggiori + ictus -10% NS LIPS 11 80mg Eventi coronarici maggiori + rivascolarizzazioni -51% =0,008 ROSU * Endpoint secondario Eventi coronarici maggiori = Malattia coronarica fatale + IM non fatale ND = Non Disponibile; NS = Non significativo

19 Heart Protection Study con simvastatina 40 mg : riduzione degli eventi vascolari maggiori nei diabetici Caratteristiche al basale PAZIENTI CON DIABETE Con CHD* Senza CHD TUTTI I PAZIENTI Con CHD Senza CHD Simvastatina 40 meglio Placebo meglio - 23% RR p< % RR p< % RR p< % RR p< * malattia coronarica Risk ratio e 95% IC HPS Collaborative Group. Lancet. 2003; 361:

20 0-10 INIBIZIONE DELLA SINTESI di colesterolo riduzione LDL (%) mg +20 mg -6% -6% +40 mg -6% mg di statina

21 Metabolismo del Colesterolo dopo sei mesi di monoterapia con 80 mg/die di Statina mg/dl % +103% % PRIMA DOPO Sintesi Epatica 0 Assorbimento Intestinale Adattato da: TA Miettinen et al., Eur J Clin Invest 2003;33 (11):

22 INIBIZIONE DELLASSORBIMENTO di colesterolo Colesterolo totale C-LDL C-HDL Trigliceridi +1,9% +0,5% +2,7% -1,9% n.s. -5,9% n.s. -7,9% -15,1% p<0,001-20,4% p < Ezetimibe 10 mg/die Placebo Circulation 106, 1943, 2002

23 Metabolismo del Colesterolo dopo due settimane di monoterapia con 10 mg/die di Ezetimibe % % Assorbimento Intestinale PRIMA DOPO mg/dl Sintesi Epatica +89% Adattato da: Sudhop et al. Circulation 2002; 106;1943

24 Razionale per la terapia Ezetimibe + statina somministrati contemporaneamente Riduzione % del colesterolo LDL -6% -6% -6% Dose iniziale di statina* TITOLAZIONE IN PIU STADI Dose iniziale di statina* + Ezetimibe 10 mg CO-SOMMINISTRAZIONE IN UN UNICO STADIO *Dose iniziale di statina = ad es., Atorva 10 o Simva 20 Tratto da Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

25 In 5 anni di trattamento la riduzione di una mmol/l di colesterolo LDL (38 mg/dl) si traduce in: 12% riduzione della mortalità per tutte le cause 19% riduzione della mortalità coronarica 23% riduzione della mortalità per IM o CI 17% riduzione di stroke 21% riduzione di eventi cardiovascolari maggiori 24% riduzione di rivascolarizzazione coronarica Baigent C. et al, Colesterol Treatment Trialists (CTT) The Lancet, Sett. 2005; Jan. 2008

26 nessuna evidenza che al diminuire dei livelli di LDL si associ un aumento del rischio di morte per cause non vascolari o per cancro (gastrointestinale, respiratorio, ematologico) estremamente rara la possibilità di sviluppo di Rabdomiolisi (0.01%) Baigent C. et al, Colesterol Treatment Trialists (CTT) The Lancet, Sett. 2005; Jan. 2008

27 Rapporto tra C-LDL e rischio coronarico 3.7 Rischio relativo coronarico (scala log-lineare) LDL-C (mg/dl) Tratto da Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110: