GLOMERULONEFRITI. GN primitive : le lesioni anatomofunzionali sono limitate ai glomeruli

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1 GLOMERULONEFRITI GN primitive : le lesioni anatomofunzionali sono limitate ai glomeruli il coinvolgimento GN secondarie : glomerulare consegue ad un processo morboso primitivamente extra-renale

2 Biopsia renale Diagnosi Classificazione Conoscenza processi patologici Programmazione terapeutica Stima della prognosi delle valutabili con biopsia renale malattie renali

3 Indicazioni Alterazioni glomerulari Alterazioni tubulo-interstiziali

4 Indicazioni Insufficienza renale acuta - non attribuibile a deplezione di volume o patologia ostruttiva Insufficienza renale cronica lieve Anomalie urinarie - proteinuria persistente - ematuria Sindrome nefritica Sindrome nefrosica Trapianto renale

5 Controindicazioni ASSOLUTE Diatesi emorragiche Terapia anticoagulante Posizioni anomale del rene Obesità grave Rene unico non trapiantato RELATIVE Ipertensione arteriosa Ipotensione Tumori Idronefrosi Ascessi Pielonefrite Cisti Sintomi di uremia

6 Valutazione pre-biopsia Anamnesi accurata Esame obiettivo Esami di laboratorio Esami strumentali

7 Valutazione pre-biopsia Esami strumentali Ecografia renale bilaterale Eventualmente altre indagini: - Urografia - Tomografia assiale computerizzata - Scintigrafia renale sequenziale

8 Valutazione pre-biopsia Esami di laboratorio Esame urine Urinocoltura Creatininemia, azotemia Emocromo con formula e piastrine Attività protrombinica Gruppo sanguigno

9 Valutazione pre-biopsia Quadro ematologico - Anemia (Hb > 10g/dl) - Piastrinopenia (> /mm3) Quadro coagulativo - Attività protrombinica e APTT - Tempo di emorragia (3-7 minuti)

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12 Incidenza delle principali complicanze riportate in letteratura Ematoma perirenale Macroematuria Fistola artero-venosa Anemia importante Infezioni Nefrectomia Morte IRA ostruttiva da coaguli 1-85% 5-9% 15-18% % 0,1-6% % 0.1-1% Occasionale

13 Utilità della biopsia renale Per ottenere un adeguato numero di informazioni per formulare una diagnosi precisa il campione deve essere esaminato alla: - Microscopia ottica - Immunofluorescenza - Microscopia elettronica

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18 Meccanismi patogenetici GN 1. Depositi immuni x localizzazione glomerulare IC formati in circolo 2. Depositi immuni formati in situ x interazione tra Ab circolante e Ag strutturale fisso MBG 3. Depositi immuni interazione tra strutturale mobile 4. Depositi immuni interazione tra Ab formati in situ x Ab circolante e Ag formati in situ x circolante e Ag secreti o

19 Meccanismi patogenetici GN 5. Depositi immuni formati in situ x legame Ab con Ag esogeni o endogeni non glomerulari ma ivi impiantati 6. Lesioni cellulare glomerulari da ipersensibilità 7. Lesioni glomerulari dette pauci-immuni associate alla presenza di Ab anticitoplasma dei neutrofili (ANCA)

20 Immunofluorescenza renale Glomerulopatie diagnosticate con IF GN da Ab anti-membrana basale glomerulare GN a depositi mesangiali di IgA o di IgM Glomerulopatie confermate dall IF GN proliferativa endocapillare GN membranosa GN membranoproliferativa tipo I e tipo II Glomerulopatie con depositi non specifici/assenti GN a lesioni minime Glomerulopatie con depositi focali Glomerulosclerosi focale e segmentale

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22 Classificazione GN primitive Non proliferative Proliferative Gn a lesioni minime Gn proliferativa endocapillare essudativa Glomerulosclerosi focale e segmentale Gn proliferativa mesangiale (IgA, IgM) Gn membranosa Gn membranoproliferativa Gn prolif. Extracapillare Sindrome nefrosica Sindrome nefritica

23 GN PRIMITIVE Registro Italiano Biopsie renali Anni (n ) Pos t -st GN GN rep Ig M to c 2% occ GN ica Se 3% m il une 4% GN MP 7% GN proliferativa mesangiale IgA 35% GN LM 8% 8% GN Mesangioproliferativa 21% 12% GSFS GNM

24 ESORDIO CON S. NEFROSICA: FREQUENZA DIVERSE GN Registro Italiano Biopsie renali Cr i o g lo b Mes ulin emi angi GN a opro life 1% rati va 2% GN IgA 4% Altre 13% GNM 30% Diabete 4% GN Membranoproliferativa 6% Amiloidosi 7% 8% LES 13% GSFS 12% GN LM

25 N SECONDARIE 13% ALTRE 38% LES 8% VASCULITI NECROTIZZANTI 6% AMILOIDOSI RENE NORMALE 4% 4% 2% 3% NEFRITE INT. 7% S. H. 3% 1% GNA POSTINFETT. 7% NEFROSCLEROSI DIABETE CRIOGLOBUL. NECROSI 2% TUBULARE 2% MALATTIE S.E.U. EREDITARIE

26 Glomerulopatia a lesioni minime Causa più frequente di nefrosica in età pediatrica sindrome 60% dei bambini hanno 2-6 anni Rara al di sotto di 1 anno Rapporto M/F 2:1 nei bambini piccoli

27 Glomerulopatia a lesioni minime EZIOLOGIA Idiopatica 90% associata a linfoma Hodgking, 10% farmaci ( interferone, FANS), virus PATOGENESI aberrante con Clone di cellule T produzione di citochine permeabilizzanti

28 Quadro clinico Edema ortostatico poi generalizzato > peso corporeo Ascite Versamento pleurico Dolore addominale Vomito, diarrea

29 Esame obiettivo Correla con la gravità dell edema Difficoltà respiratoria Ernia inguinale e/o ombelicale P.A. in genere normale

30 Laboratorio Proteinuria > 3,5/gr/die/1.73 sup. corporea Alterazione quadro proteico < albumine > α2 e β globuline < IgG Iperlipemia: > colesterolo > trigliceridi > VLDL e LDL Vi può essere > fibrinogeno > fattori VII,VIII e X < fattori IX e XII Antitrombina III normale o <

31 Complicanze Edemi Ipovolemia e IRA Malnutrizione proteica Iperlipemia e aterosclerosi accelerata Aumentata suscettibilità alle infezioni Aumentata tendenza a fenomeni tromboembolici

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36 PROGNOSI In genere buona nel lungo termine Elevata tendenza a recidivare risposta Buona immunosoppressiva alla terapia

37 Terapia Trattamento non specifico Edema: - restrizione sodica - furosemide e spironolattone Infezioni: terapia antibiotica Episodi trombotici: - eparina, dicumarolici Trattamento specifico Steroidi Altri immunosoppressori:ciclofosfamide, ciclosporina, mofetil micofenolato

38 Glomerulosclerosi focale e segmentale Eziologia Idiopatica 90% Forme secondarie: AIDS, neoplasie, grave obesità, assunzione di eroina Patogenesi Ignota. Ipotizzato meccanismo tossico diretto sui podociti verosimilmente mediato da citochine prodotte da un clone T aberrante

39 Incidenza l 10-15% GN primitive Razza negra: più frequente ed evoluzione più sfavorevole Rapporto M/F 2:1 Quadro clinico 2/3 dei casi Sindrome nefrosica Proteinuria isolata o + microematuria 1/3 dei casi Ipertensione arteriosa - bambini 15-45% - adulti 50-60%

40 Dati di laboratorio Proteinuria non selettiva 70-80% spesso associata a microematuria Complementemia: C3 e C4 normali Spesso riduzione GFR all esordio

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44 Decorso e prognosi Evoluzione verso ialinosi glomerulare e IR tra 1-20 anni Remissioni complete più frequenti nei bambini (29%) che negli adulti (8%) Segni prognostici negativi Proteinuria elevata e persistente Iperlipidemia grave Ipertensione arteriosa severa Ialinosi arteriolare Segno prognostico favorevole Risposta alla terapia steroidea

45 TERAPIA Corticosteroidi os ( alta frequenza di recidive alla sospensione) Steroidi ev + ciclofosfamide per os Ciclosporina (4-5 mg/kg/die) + prednisone dì alterni ( 0,5 mg/kg) Plasmaferesi

46 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA GNM primitiva GNM secondaria -infezioni: lebbra, sifilide, epatite B, schistosomiasi - malattie sistemiche: LES, connettivite mista, dermatomiosite, sarcoidosi - neoplasie: carcinomi, linfomi, leucemie - farmaci: sali d oro, mercurio, D penicillamina, probenecid, captopril)

47 Eziologia e patogenesi Eziologia sconosciuta Fattori immunogenetici: ruolo predisponente Europa: HLA- DR3 Giappone: HLA- DR2 IC evidenziabili in circolo in molte forme secondarie

48 Incidenza Rara nel bambino Adulti dopo 30 anni Quadro clinico Sindrome nefrosica Proteinuria asintomatica talora associata a microematuria 20-30% Ipertensione arteriosa Insufficienza renale moderata 10-15%

49 Esami di laboratorio Proteinuria > 3g/die C3 e C4 spesso normali IC spesso assenti nelle forme idiopatiche Decorso e prognosi Prognosi più favorevole nei bambini 50% remissione entro 5 anni Sopravvivenza renale a 10 anni > 90% Segni prognostici negativi Persistenza di proteinuria nefrosica Presenza di lesioni tubulo-interstiziali

50 Decorso e prognosi Prognosi più favorevole nei bambini 50% remissione entro 5 anni Sopravvivenza renale a 10 anni > 90% Segni prognostici negativi Persistenza di proteinuria nefrosica Presenza di lesioni tubulo-interstiziali

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57 TERAPIA Alte dosi di steroidi Ponticelli: steroidi Schema clorambucil a mesi alterni per 6 mesi Ciclosporina Mofetil micofenolato Antiaggreganti piastrinici ACE-inibitori e

58 Glomerulonefrite post-infettiva Streptococco B emolitico di gruppo A Tipi 1,3,4,6,12,25,49 per le infezioni rinofaringee Tipi 2,49,55,57,60 per le infezioni cutanee Altri agenti responsabili di GN post-infettiva Stafilococchi Pneumococchi Brucelle Citomegalovirus Meningococchi Salmonelle Coxackie

59 2-12 anni < 2 anni > 40 anni ESORDIO 80% meno 5% 15% Sede di infezione Tratto respiratorio superiore Cute Orecchio medio Periodo di latenza dopo l infezione 1-2 settimane dopo infezione vie respiratorie 3-6 settimane dopo infezione cutanea

60 PATOGENESI IMMUNITARIA Non isolato glomerulare Ag patogeno a livello Presenza di IC circolanti < frazione C3 Positività glomerulare per IgG e C3 in immunofluorescenza

61 PATOGENESI IMMUNITARIA DUE POSSIBILITA TEORICHE Ag nefritogeno è componente di certi streptococchi Il nefritogeno è componente dell ospite che diviene autoantigenico x effetto dell infezione streptococcica

62 QUADRO CLINICO Sindrome nefritica acuta Ematuria spesso macroscopica Oliguria con insufficienza renale acuta Edema Ipertensione arteriosa DATI DI LABORATORIO Titolo antispreptolisina O > nel 60-80% pz C3 IC circolanti ( 1a settimana di malattia) Crioglobuline (72%)

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68 PROGNOSI I.R. e ritenzione idrosalina regrediscono presto Normalizzazione P.A. Proteinuria e microematuria regrediscono in qualche mese C3 torna alla norma in qualche settimana Rara I.R. terminale TERAPIA Restrizione idrosalina Diuretici dell ansa Farmaci antiipertensivi Dialisi se presente uremia o iperk+

69 GN proliferativa mesangiale a depositi di IgA (malattia di Berger) Europa Asia America INCIDENZA 20-30% 30-40% < 20% anni Range di età 2,5/1 M/F Gn con maggiore frequenza nel mondo

70 Eziologia e Patogenesi Eziologia ignota IgA depositate nel mesangio derivano dal circolo, verosimilmente costituite da IC contenenti IgA Parte delle IgA sono polimeriche ( catene J e legame componente secretore) Appartengono alla sottoclasse A1

71 Eziologia e Patogenesi IgA depositate derivano dal circolo Alta incidenza trapiantato di recidiva nel rene Scomparsa dei depositi se il rene viene trapiantato in altro soggetto

72 Eziologia e Patogenesi IgA sieriche e IgA1 polimeriche esaltata funzione T-helper aspecifica e > produzione di IL-2 con persistente attivazione linfocitaria IgA1 polimeriche presenti a livello delle mucose

73 Quadro clinico Esordio concomitante ad episodi infettivi 30-60% o Macroematuria ricorrente Macroematuria episodica 14-24% associata o meno a proteinuria Microematuria persistente associata o meno a proteinuria 50-70% 5-10% Sindrome nefrosica 20-30% Ipertensione arteriosa

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78 Esami di laboratorio IgA sieriche > nel 5 0 % dei casi Talora IC contenenti IgA Urine: macro o microematuria associata o meno a proteinuria Filtrato glomerulare: in genere normale all esordio

79 Prognosi In genere buona 5-10 % evoluzione in IRC nei primi 5 anni e nel % dopo 20 anni Segni prognostici negativi Creatinina > 1,4 mg/dl Proteinuria > 1 g/die Ipertensione arteriosa Sesso maschile Istologia renale - Età avanzata Sclerosi glomerulare Lesioni tubulo-interstiziali Proliferazione extracapillare

80 TERAPIA Tentativi con diversi farmaci Steroidi Immunosoppressori ( ciclofosfamide, azatioprina) Ciclosporina Anti-aggreganti piastrinici Terapia dell ipertensione Utili ACE-inibitori ( a scopo antiproteinurico ed antiipertensivo)

81 GN Membranoproliferativa Incidenza nettamente ridotta 20 % negli anni % negli ultimi anni Più frequente nei giovani adulti Rara dopo i 30 anni e nell infanzia M/F 1/1

82 GN membranoproliferativa GNMP Primitiva (Tipo I, tipo II, tipo III) GNMP Secondaria Infezioni (Epatite B e C, ascessi viscerali, endocardite infettiva, nefrite da shunt, Malaria quartana, N. da schistosoma e Mycoplasma) Patologie reumatologiche ( LES, sclerodermia, s.sjogren, sarcoidosi, crioglobulinemia) Neoplasie ( Carcinoma, linfoma, leucemia) Malattie ereditarie ( Deficit a1 antitripsina, Deficit di C2 o C3 )

83 Eziologia e Patogenesi Eziopatogenesi sconosciuta Evidenze suggeriscono patogenesi da IC Marcata ipoc3 x attivazione della via alterna AutoAb IgG diretto contro la convertasi della via alterna (C3 nefritic factor) che stabilizzando la convertasi, determina il clivaggio del C3 nativo

84 Eziologia e Patogenesi Attivazione del Complemento: e infiltrazione di cellule Flusso infiammatorie Attivazione PLT e meccanismi coagulazione deposito di fibrina e danno cellule endoteliali Eventi che > produzione di PDGF e TGFbeta che favoriscono: Proliferazione delle cellule mesangiali Deposito di proteine della matrice extracellulare Reclutamento di altre cellule infiammatorie

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91 Quadro clinico Infezioni vie aeree superiori Sindrome nefrosica Sindrome nefritica acuta Proteinuria asintomatica + ematuria Ipertensione arteriosa Filtrato glomerulare ridotto 30-40% 30-50% 20-30% 20-30% 30-40% 50% Prognosi A 10 anni 50% uremia terminale Remissione completa (12% bimbi, 7% adulti)

92 Esami di laboratorio Micro o macroematuria Proteinuria > 3g/die C3 C3 nefritic factor Crioglobuline o IC circolanti Riduzione GFR 30-50% 20% 30-60%

93 Terapia Steroidi Ciclofosfamide + warfarin + dipiridamolo Dipiridamolo + aspirina FANS (indometacina) talora associati a ciclofosfamide ACE-inibitori e antagonsti recettoriali Recidiva nel rene trapiantato 20-30%

94 GN membranoproliferativa tipo II Associazione con infezioni da mycoplasma pneumoniae e lipodistrofia parziale Non evidenze per ruolo da IC Consumo di C3 x via alterna (70% C3NF) Non nota la natura dei depositi: non contengono né Ig né C Verosimile che il materiale sia di origine extrarenale(alta incidenza di recidiva nel rene Tx) Rara (1%). Frequente al di sotto dei 20 anni

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98 Decorso e prognosi Prognosi sfavorevole 70% IR terminale in 8 anni S. nefrosica: segno prognostico sfavorevole Alta recidiva nel rene Tx (80-90%) Terapia Approccio come per la tipo I

99 GN proliferativa extracapillare GN rapidamente progressiva Proliferazione extracapillare (semilune) in più del 50% dei glomeruli Rapido renale deterioramento della funzione

100 GN proliferativa extracapillare Tipo I: Ab glomerulare anti-membrana basale Tipo II: da IC Tipo III: extracapillare pauciimmune, senza depositi immuni

101 GN proliferativa extracapillare Proliferazione extracapillare: rottura anse capillari passaggio fattori coagulazione e piastrine depositi di fibrina stimolo proliferazione cellulare (PDGF)

102 GNRP Meccanismi patogenetici Pattern immunofluorescente GNRP tipo I Depositi lineari di IgG lungo MBG GNRP tipo II Estesi depositi granulari di IC ( LES, IgAN, GN mesangiocapillare, GN crioglobulinemica) GNRP tipo III Pochi o assenti depositi immuni

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104 Frequenza GNRP per gruppi di età (Little, Pusey) Età >65 Anti-GBM 15% 24% 2% 11% Immunocomplessi 50% 48% 30% 8% Pauci-immunne 35% 28% 68% 82%

105 GNRP tipo I Quadri clinici isolati GN da Ab anti-mbg S. Goodpasture ( GN + emorragia polmonare) Associazioni Traumi renali ( litotripsia, ostruzione ureterale) 10-15% vasculiti ANCA-pos. (P-ANCA) Sindrome di Alport post-trapianto renale GN membranosa Linfoma

106 GNRP tipo I Febbre, perdita di peso, sintomi cutanei ed articolari Strie emorragiche escreato o emorragia o infiltrati polmonari alla Rx (50-75%) Insufficienza renale avanzata Proteinuria moderata, ipertensione non comune Positività per Ab anti-mbg con titolo che correla con gravità della malattia ANCA positivi nel 20-30%

107 GNRP Tipo II Stati infettivi Associazioni GN postinfettiva Endocardite Shunt atrioventricolari HIV / CMV Malattie sistemiche da IC Schoenlein-Henoch LES / Crioglobulinemia S. Reiter / Gammopatia monoclonale GN primitive IgA GN membranoproliferativa GN membranosa

108 GNRP tipo II GNRP con IF positiva per depositi granulari di Ig e/o C Insufficienza renale ingravescente Sintomi clinici e dati di laboratorio correlati alla malattia cui si associa

109 GNRP Tipo III Quadri clinici isolati GNRP tipo III ANCA-associata Associazioni Poliarterite microscopica Granulomatosi di Wegener Churg-Strauss

110 GNRP Tipo III Sintomi generali: febbre, artralgie migranti, mialgie Lesioni cutane: porpora, noduli,ulcere focali, livedo reticularis o orticaria) S. nervoso: neuropatia periferica S. gastroenterico: dolori addominali, ulcerazioni ischemiche, perforazioni intestinali C-ANCA (anti-pr3): Wegener P-ANCA (anti-mpo): micropoliarterite o forma confinata al glomerulo

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116 Laboratorio proteinuria non nefrosica, Urine: microematuria Filtrato glomerulare: ridotto TipoI: Ab anti-mbg e complemento normale Tipo II: IC circolanti, crioglobuline, C3 e C4 talora ridotti Tipo III: 70-80% dei casi presenti AbANCA. Normale C.

117 Terapia GNRP Induzione Pz con emorragia polmonare avanzata: scarsa prognosi e/o Plasmaferesi (almeno 5 nei primi 7 gg) Ciclofosfamide Metilprednisolone ev IR

118 Terapia GNRP tipo III Mantenimento Switch ciclofosfamide azatioprina in 3-6 mesi Durata tratt. azatioprina: almeno 2 anni. Trattamento + prolungato x WG o PR3-ANCA Mofetil micofenolato

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