Vol. 44 N. 175 Luglio-Settembre 2014

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1 Direttore Generoso Andria, Napoli Comitato di Direzione Andrea Biondi, Monza Franco Chiarelli, Chieti Giovanni Cioni, Pisa Giovanni Corsello, Palermo Achille Iolascon, Napoli Alberto Martini, Genova Pierpaolo Mastroiacovo, Roma Luigi Daniele Notarangelo, Boston Luca Ramenghi, Genova Fabio Sereni, Milano Riccardo Troncone, Napoli Comitato Editoriale Salvatore Auricchio, Napoli Eugenio Baraldi, Padova Sergio Bernasconi, Parma Silvano Bertelloni, Pisa Mauro Calvani, Roma Liviana Da Dalt, Padova Mario De Curtis, Roma Gianantonio Manzoni, Milano Maurizio de Martino, Firenze Pasquale Di Pietro, Genova Alberto Edefonti, Milano Ciro Esposito, Napoli Carlo Gelmetti, Milano Giuseppe Maggiore, Pisa Bruno Marino, Roma Eugenio Mercuri, Roma Paolo Paolucci, Modena Daria Riva, Milano Martino Ruggieri, Catania Franca Rusconi, Firenze Francesca Santamaria, Napoli Luigi Titomanlio, Parigi Pietro Vajro, Salerno Massimo Zeviani, Cambridge, UK Gianvincenzo Zuccotti, Milano Redazione Scientifica Roberto Della Casa (Redattore Capo) Simona Fecarotta Iris Scala Redazione Editoriale Valentina Bàrberi Tel Amministrazione Pacini Editore S.p.A. Via Gherardesca, Pisa Tel Fax info@pacinieditore.it Stampa Industrie Grafiche Pacini, Pisa Abbonamenti Prospettive in Pediatria è una rivista trimestrale. I prezzi dell abbonamento annuo sono i seguenti: PREZZO SPECIALE RISERVATO A SOCI SIP: 20,00. Contattare: fax segreteria@sip.it Italia 60,00; estero 70,00; istituzionale 60,00; specializzandi 35,00; fascicolo singolo 30,00 Le richieste di abbonamento vanno indirizzate a: Prospettive in Pediatria, Pacini Editore S.p.A., Via Gherardesca 1, Pisa tel fax abbonamenti@pacinieditore.it I dati relativi agli abbonati sono trattati nel rispetto delle disposizioni contenute nel D.Lgs. del 30 giugno 2003 n. 196 a mezzo di elaboratori elettronici ad opera di soggetti appositamente incaricati. I dati sono utilizzati dall editore per la spedizione della presente pubblicazione. Ai sensi dell articolo 7 del D.Lgs. 196/2003, in qualsiasi momento è possibile consultare, modificare o cancellare i dati o opporsi al loro utilizzo scrivendo al Titolare del Trattamento: Pacini Editore S.p.A., Via Gherardesca 1, Pisa. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, segreteria@aidro.org e sito web: Copyright by Pacini Editore S.p.A. Direttore Responsabile: Patrizia Alma Pacini Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro. Vol. 44 N. 175 Luglio-Settembre 2014

2 INDICE numero 175 Luglio-Settembre 2014 Reumatologia PEDIATRICA (a cura di Alberto Martini) Presentazione Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni Clara Malattia, Alberto Martini La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche Francesco Zulian, Roberta Culpo, Giorgia Martini Osteoporosi in età evolutiva: l importanza di giocare in anticipo Rolando Cimaz, Stefano Stagi Cardiologia PEDIATRICA (a cura di Bruno Marino) Presentazione News and updates in Cardiologia Pediatrica: revisione della letteratura dal 2008 al 2013 Silvia Chiapedi, Savina Mannarino, Gianfranco Butera Le basi genetiche delle cardiopatie congenite M. Cristina Digilio, Lucia Martina Silvestri, Bruno Dallapiccola, Bruno Marino Idoneità fisica-sportiva in adolescenti con cardiopatie congenite Berardo Sarubbi Frontiere (a cura di Andrea Biondi, Achille Iolascon, Luigi D. Notarangelo, Massimo Zeviani) Editoriale. La genetica del gusto: uno scenario straordinario ancora da esplorare nel bambino Luigi Greco La genetica del gusto Antonietta Robino, Nicola Pirastu, Paolo Gasparini FOCUS La farmacovigilanza in età pediatrica Carmen D Amore, Francesca Menniti-Ippolito, Giuseppe Traversa

3 Reumatologia pediatrica La sezione di Reumatologia pediatrica contiene tre articoli di aggiornamento, uno di carattere più generale sulle recenti novità in questa specialità e gli altri due focalizzati su entità nosologiche ancora poco conosciute dalla comunità pediatrica. Il primo articolo riassume i progressi più significativi che si sono avuti negli ultimi anni nella diagnosi e nel trattamento delle malattie reumatiche infantili. Gli studi clinici controllati con farmaci biologici stanno progressivamente cambiando la prognosi dell artrite idiopatica giovanile (AIG) nome sotto il quale viene raggruppato l eterogeneo gruppo di artriti croniche che si osservano in età pediatrica e che hanno rappresentato fino a pochi anni fa una delle cause principali di disabilità acquisita in età pediatrica. In particolare due recenti studi controllati hanno dimostrato l efficacia spettacolare di due farmaci: il canakinumab (anticorpo monoclonale contro l interleuchina 1) e il tocilizumab (anticorpo monoclonale contro il recettore di interleuchina 6) nel trattamento dell AIG sistemica. Nella maggioranza dei pazienti è stato possibile controllare i sintomi e sospendere la terapia steroidea. Sono risultati che cambieranno radicalmente l approccio terapeutico e, si spera, anche la prognosi a lungo termine di questa malattia. Un altro settore in cui vi sono molte novità è quello delle malattie auto infiammatorie, malattie monogeniche in cui la mutazione genica causa una risposta infiammatoria incontrollata. L individuazione di queste malattie e delle anomalie genetiche che le determinano sta anche cambiando in maniera radicale la nostra comprensione della patogenesi di molte, assai più comuni, malattie infiammatorie croniche. Un esempio recente è la dimostrazione che la mutazione del gene della adenosina deaminasi 2 causa un quadro clinico sovrapponibile a quello della panarterite nodosa. Il secondo articolo riguarda la sclerodermia, un entità morbosa potenzialmente grave e probabilmente non sufficientemente conosciuta in età pediatrica. Ne esistono due forme. La forma localizzata, limitata alla cute, si manifesta come lesioni fibrotiche che coinvolgono la cute e che possono estendersi ai tessuti sottostanti e causare deformità anche importanti. La forma sistemica è invece una malattia generalizzata, caratterizzata da ispessimento e indurimento simmetrico della cute, associato a fibrosi degli organi interni, come polmoni, esofago e intestino. La prognosi è spesso severa e non esiste ancora una terapia provatamente efficace. Il terzo articolo riguarda l osteoporosi, patologia considerata tipica della popolazione adulto-anziana, ma che spesso trova le sue premesse in un insufficiente calcificazione dello scheletro nell età dello sviluppo. Negli anni recenti si è avuta una maggiore consapevolezza del rischio d osteoporosi in quei bambini che presentano mutazioni genetiche capaci di alterare le normali fasi del metabolismo osseo (osteoporosi primitiva) o che sono affetti da patologie croniche o che utilizzano farmaci capaci di interferire con il normale sviluppo osseo (osteoporosi secondaria). La cronica e progressiva perdita di massa ossea in questi bambini, se non precocemente trattata, impedisce il raggiungimento del picco di massa ossea al termine della pubertà, con un alto rischio di osteoporosi in età adulta; inoltre nelle forme più severe, già in età pediatrica si ha un elevata incidenza di fratture da fragilità a carico del rachide e in misura minore degli altri segmenti scheletrici. Alberto Martini Pediatria 2 Reumatologia, Istituto G. Gaslini, Genova 139

4 Luglio-Settembre 2014 Vol. 44 N. 175 Pp Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni reumatologia pediatrica Clara Malattia, Alberto Martini Dipartimento di Pediatria, Università di Genova e Istituto G. Gaslini, Genova Riassunto I progressi più rilevanti degli ultimi anni in reumatologia pediatrica hanno riguardato la scoperta di nuove indicazioni per il trattamento con farmaci biologici e l identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie. In particolare i farmaci diretti contro interleuchina(il)-6 e IL-1 si sono rivelati molto efficaci nel trattamento della artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica, mentre l inibizione di IL-6 si è rivelata anche efficace nell AIG poliarticolare. Nell ambito delle nuove malattie autoinfiammatorie particolarmente interessante è il deficit di adenosin deaminasi, le cui manifestazioni cliniche simulano un quadro di panarterite nodosa. Summary The most relevant progresses in paediatric rheumatology have concerned new indications for biological therapies and the discovery of new autoinflammatory diseases. Interleukin(IL)-6 and IL-1 blockers in particular have been shown to be very effective in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) while IL-6 inhibition has also shown to be effective in polyarticular JIA. Among the new discovered autoinflammatory diseases particularly interesting is the deficit of adenosin deaminase 2 which simulates a clinical picture of panarteritis nodosa. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti per preparare questa review è stata effettuata mediante ricerca bibliografica su Medline utilizzando come motore di ricerca PubMed e come parole chiave Juvenile idiopathic arthritis, Autoinflammatory diseases, biological therapies. Sono state scelte le citazioni più rilevanti alla presente pubblicazione. Introduzione I progressi in reumatologia pediatrica negli ultimi anni hanno riguardato due campi principali: la terapia con farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie. Farmaci biologici La possibilità di inibire selettivamente singole molecole o popolazioni cellulari ha considerevolmente migliorato l efficacia della terapia in particolare nell artrite idiopatica giovanile (AIG). Ha d altra parte anche fornito un utile strumento di ricerca translazionale inversa (dal letto del malato al laboratorio), poiché l osservazione occasionale dell efficacia dell inibizione di una molecola in una determinata malattia fornisce precise indicazioni sul suo ruolo patogenetico e rimanda al laboratorio per la comprensione dei meccanismi. Artrite idiopatica giovanile L artrite idiopatica giovanile (AIG) non è una malattia, ma una diagnosi di esclusione che comprende tutte le artriti croniche di causa sconosciuta ad insorgenza in età pediatrica (Prakken et al., 2011). Negli ultimi anni importanti progressi sono stati ottenuti nella terapia dell AIG sistemica e dell AIG poliarticolare. Artrite idiopatica giovanile sistemica L AIG sistemica è malattia ben distinta dalle altre forme di AIG e caratterizzata da una importante attivazione dell immunità innata, per cui viene considerata una malattia con una forte componente autoinfiammatoria. La sua terapia è stata rivoluzionata negli ultimi anni. Fino a pochi anni fa il solo farmaco efficace era il prednisone, ma la necessità di utilizzare spesso dosi alte e per prolungati periodi di tempo aggiungeva, ai danni della malattia, gli effetti collaterali degli steroidi. Inoltre il methotrexate ed i farmaci anti-tumor necrosis factor (TNF), molto efficaci nelle altre forme di AIG, si sono rivelati di impatto terapeutico assai minore nell AIG sistemica. Negli anni 90 studi effettuati nella clinica pediatrica dell Università di Pavia avevano fatto ipotizzare un ruolo maggiore di interleuchina-6 nella patogenesi della malattia (De Benedetti e Martini, 1998). Questa ipotesi fu confermata dieci anni dopo da uno studio giapponese (Yokota et al., 2008) con Tocilizumab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il recettore di IL-6, necessario quest ultimo perché la citochina esplichi la sua funzione. Più di recente un secondo studio controllato con Tocilizumab (De Benedetti et al., 2012) su di una popolazione di pazienti con malattia particolarmente severa ha confermato la grande efficacia di questo trattamento nella vasta maggioranza dei pazienti. Gli studi di laboratorio non avevano viceversa evidenziato un ruolo maggiore per interleuchina-1 (IL-1) che fu invece suggerito, aneddoticamente e con un meccanismo di ricerca translazionale inversa, dall efficacia di Anakinra (Pascual et al., 2005), una versione ricombinante dell antagonista recettoriale di IL-1 e quindi un inibitore naturale di IL-1. Il ruolo patogenetico di IL-1 non è in contrasto con quello di IL-6 poiché la secrezione delle due citochine presenta importanti reciproche connessioni. Fu in seguito osservato (Gattorno et al., 2008) come il trattamento con inibitori di IL-1 distingua, nell ambito della AIG sistemica, due differenti gruppi di pazienti: 1) uno che risponde in maniera spettacolare con normalizzazione completa dei sintomi e degli indici di flogosi nello spazio di pochi giorni; 2) un 140

5 Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni secondo gruppo che non risponde o risponde in maniera parziale. Il fattore che meglio discrimina queste due popolazioni è il numero delle articolazioni interessate. Minore è il numero delle articolazioni affette, maggiore è la probabilità di avere una risposta completa ad anakinra. In altri termini, minore è la componente autoimmunitaria, maggiore è la probabilità che l inibizione di IL-1 sia in grado di indurre una rapida remissione. È verosimile che la forma con totale risposta ad Anakinra sia una entità distinta ed abbia una patogenesi puramente auto infiammatoria. È stato in seguito sviluppato un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro IL-1 (Canakinumab). Una volta identificata la dose ottimale (Ruperto et al., 2012), Canakinumab è stato studiato in uno trial controllato in pazienti con AIG sistemica (Ruperto et al., 2012) confermando gli ottimi risultati ottenuti con Anakinra. Si è in particolare confermato anche con l impiego di Canakinumab l esistenza di una consistente popolazione di pazienti squisitamente sensibile all inibizione di IL-1 e che raggiunge molto rapidamente una remissione completa dopo una singola iniezione di anticorpo. L introduzione in terapia di Tocilizumab e di Canakinumab ha radicalmente cambiato l approccio terapeutico all AIG sistemica, malattia per il trattamento della quale entrambi i farmaci sono stati registrati. Nelle forme di AIG sistemica che appaiono fin dall inizio corticodipendenti, in quelle cioè in cui i sintomi ricompaiono quando si scala o si interrompe il deltacortene, si fa oggi un primo tentativo con Anakinra, farmaco che non è ancora registrato per l uso nell AIG sistemica ma che, grazie alla sua breve emivita (è necessario somministrarlo giornalmente) è molto maneggevole. Se i pazienti hanno una risposta spettacolare si prosegue allora con Anakinra o si introduce Canakinumab. Se la malattia si rivela resistente all inibizione di IL-1, si passa allora a Tocilizumab. Con questo approccio si riescono oggi a controllare i sintomi nella maggior parte dei malati e a ridurre o sospendere gli steroidi, limitandone così grandemente gli effetti collaterali. La tollerabilità di Tocilizumab e Canakinumab si è rivelata buona negli studi controllati, ma occorrerà attendere il loro impiego in una larga popolazione di pazienti prima di potere trarre conclusioni definitive circa la loro sicurezza. Alcuni autori hanno suggerito che un trattamento iniziale con inibitori di IL-1 possa prevenire il manifestarsi di una artrite resistente alla terapia nelle fasi successive (Vastert et al., 2014). L evidenza in questo senso è tuttavia debole e sarebbe necessario avviare uno studio controllato per verificare questa ipotesi. Artrite idiopatica giovanile poliarticolare Di recente è stato pubblicato uno studio controllato con Tocilizumab in pazienti con AIG poliarticolare che non avevano risposto in maniera soddisfacente al MTX (Brunner, 2014). I risultati sono stati molto soddisfacenti ed il farmaco è stato registrato con questa indicazione. Analogamente a quanto avviene per l artrite reumatoide dell adulto, le opzioni terapeutiche delle forme di AIG poliarticolari con inadeguata risposta al MTX comprendono quindi oggi, oltre ai farmaci anti-tnf (Etanercept e Adalimumab) e all Abatacept (un inibitore dell attivazione linfocitaria), anche il Tocilizumab Altre malattie Negli ultimi anni risultati positivi con l impiego di farmaci biologici sono stati ottenuti anche in alcune altre malattie reumatiche. Lupus eritematoso sistemico Nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico (LES), prototipo delle malattie autoimmuni sistemiche, si ritiene che i linfociti B giochino un ruolo centrale. Belimumab è stato il primo biologico sviluppato per il trattamento del LES ad essere stato approvato dalle autorità regolatorie. È un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro BLyS (B-lymphocyte simulator), una citochina capace di promuovere la proliferazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline. La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio su 867 pazienti adulti con un LES di moderata gravità (Navarra et al., 2011). Resta ancora da stabilire quanto sia efficace nel trattamento delle forme più severe di LES (nefrite, interessamento del sistema nervoso centrale). Uno studio controllato in pazienti pediatrici è in fase iniziale. Vasculiti necrotizzanti Alcune severe vasculiti necrotizzanti, di rara osservazione in età pediatrica, sono associate alla presenza di anticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA). Comprendono la granulomatosi con poliangite (granulomatosi di Wegener), la poliangite microscopica e la malattia di Churg-Strauss. La loro terapia si basa sull associazione di steroidi e ciclofosfamide. Il Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la molecola CD20, espressa sulla superficie dei linfociti B. Nel 2010 due studi randomizzati (Jones et al., 2010, Stone et al., 2010) in pazienti con vasculiti associate alla presenza di ANCA dimostrarono come a 6 e a 12 mesi il Rituximab fosse equivalente, in termini di efficacia e di sicurezza, alla ciclofosfamide. Non esistono studi in età pediatrica. Il trattamento con Rituximab deve comunque essere seriamente considerato nei pazienti in ricaduta che abbiano già effettuato un trattamento con ciclofosfamide. Pericarditi ricorrenti Pericarditi ricorrenti si possono osservare in varie malattie reumatiche, nella febbre familiare mediterranea, in corso di infezioni. Tuttavia più spesso l eziologia sia del primo attacco che di quelli successivi rimane sconosciuta. In uno studio non controllato (Picco et al., 2009) la somministrazione dianakinra ha indotto una risposta terapeutica prontissima e persistente (in presenza di una continua somministrazione del farmaco). La spettacolarità della risposta terapeutica all inibizione di IL-1 suggerisce che le pericarditi ricorrenti rappresentino delle malattie autoinfiammatorie. Il farmaco è indicato nelle forme corticodipendenti e resistenti alla colchicina (Finetti et al., 2014). Malattie autoinfiammatorie Le malattie autoinfiammatorie costituiscono un nuovo, affascinante capitolo della medicina. Si tratta di malattie monogeniche in cui il difetto genetico altera i meccanismi di controllo della risposta infiammatoria, interferendo con la normale regolazione dell immunità innata. Un numero crescente di malattie auto infiammatorie è stato identificato negli ultimi venti anni (Tab. I) e la scoperta del difetto genetico sottostante ha permesso di identificare nuovi meccanismi del controllo della risposta della immunità innata (Gattorno e Martini 2013). Alcune malattie di recente identificazione e di particolare rilievo sono discusse qui di seguito. Deficit dell antagonista recettoriale di IL-1 (DIRA) La produzione dell antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1Ra) è uno dei normali meccanismi di controllo dell attività di IL-1. Agisce occupando il recettore cellulare di IL-1 (senza però trasmettere il segnale) rendendolo così indisponibile per l interazione sia con IL-1_ e il 1_. La sua versione ricombinante (Anakinra) è un farmaco biologico usato per l appunto per inibire IL-1. L importanza di IL-1Ra nel controllo dell attività di IL-1 è assai ben dimostrata 141

6 C. Malattia, A. Martini Tabella I. Principali malattie auto infiammatorie Malattia Trasmissione Gene Proteina Principali manifestazioni cliniche Febbri periodiche Sindromi associate a NLRP Malattie Granulomatose Deficit del proteasoma Disordini piogenici Deficit di adenosina deaminasi2 Febbre Familiare Mediterranea AR MEFV Pirina Breve durata degli episodi febbrili: ore. Dolore addominale e toracico. Rash similerisipela. Alta incidenza di amiloidosi renale. Buona risposta alla Colchicina. Deficit di Mevalonato Chinasi AR MVK MVK Durata degli episodi febbrili: 4-5 giorni. Esordio nei primi anni di vita. Rash cutaneo, dolore addominale, vomito, diarrea e splenomegalia. Bassa incidenza di amiloidosi. Buona risposta agli steroidi. Sindrome associata al recettore del TNF FCAS (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome) Sindrome di Muckle-Wells CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome) FCAS2 (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome type 2) Sindrome di Blau AD CARD15/ NOD2 Sindrome autoinfiammazione, lipodistrofia e dermatosi PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne) AD TNFRSF1A TNFR1 Lunga durata degli episodi febbrili: 1-3 settimane. Edema periorbitale, mialgie, dolore scrotale, fascite monocitaria. Incidenza di amiloidosi renale 15-25%. Buona risposta all inibizione di IL-1. AD NLRP3 Criopirina FCAS: Orticaria e febbre scatenate dall esposizione al freddo, artrite, congiuntivite. MWS: Orticaria cronica, sordità neurosensoriale, amiloidosi. CINCA: Orticaria cronica, displasie ossee, ritardo intellettivo, meningite cronica, sordità neurosensoriale Tutte ottima risposta al blocco di IL-1. AD NLRP12 NLPR12 Lesioni orticarioidi, artro-mialgie e febbre scatenati dal freddo. Possibile sordità neurosensoriale. CARD15 Esordio precoce (<5 anni). Poliartrite granulomatosa, uveite, rash cutaneo. Buona risposta al blocco di TNF. AD PSMB8 PSMB8 Esordio nella prima decade. Episodi febbrili, panniculite, artralgia/artriti. Nella seconda decade: atrofia lipomuscolare e contratture articolari. AD PSTPIP1 PSTPIP1 Artrite asettica piogenica, pioderma gangrenoso ed acne cistica. Aneddotica risposta al blocco del IL-1 e TNF. Sindrome di Majeed AR LPIN2 LPIN2 Osteomielite multifocale, anemia congenita diseritropoietica e dermatosi neutrofilica. DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist) DITRA (Deficiency of IL-36 Receptor Antagonist) Deficit di adenosin deaminasi 2 (DADA2) AR IL1RN IL1Ra Osteomielite multifocale a esordio neonatale, periostite e pustolosi asettica. Incremento degli indici di flogosi. Risposta ottima all Anakinra. AD IL36RN IL36Ra Ripetuti episodi di febbre, rash generalizzato eritematoso e pustolare e malessere generale. AR CECR1 ADA2 Esordio precoce, febbre ricorrente con livedo reticularis, strokes cerebrali, Quadro clinico e istologico compatibile con poliarterite nodosa. dal fatto che la mancanza di IL-1Ra, secondaria a mutazioni del gene, causa una malattia molto grave e potenzialmente mortale (Aksentijevich et al., 2009, Reddy et al., 2009). L esordio è neonatale e caratterizzato principalmente, oltre che da una marcata elevazione degli indici di flogosi, da pustolosi asettica, periostite e osteomielite asettica multifocale. La malattia risponde in maniera spettacolare alla somministrazione di Anakinra che rappresenta in questo caso un vero farmaco salvavita. Deficit dell antagonista recettoriale di IL-36 (DITRA) Si tratta di una malattia a patogenesi simile alla precedente e che sottolinea anch essa l importanza dell integrità dei meccanismi di controllo dell immunità innata. Tre citochine pro infiammatorie (IL- 36α, IL-36β and IL-36γ), appartenenti alla famiglia di IL-1 ed espresse con maggiore abbondanza a livello cutaneo, esercitano la loro azione attraverso un comune recettore. Anche per questo recettore, come per quello di IL-1, esiste un antagonista recettoriale (IL-36Ra) 142

7 Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni naturale. Mutazioni che causano una carenza di IL-36Ra causano una grave malattia ad espressione prevalentemente cutanea e conosciuta come psoriasi pustolosa generalizzata (Marrakchi et al., 2011). In fase di acuzie la malattia si caratterizza per una eruzione cutanea eritematosa e pustolosa associate a febbre elevata e importante aumento degli indici di flogosi. Nella maggioranza dei pazienti la malattia esordisce in età pediatrica anche se ampie variazioni nell età d esordio sono state osservate. Non esiste al momento una terapia efficace. Sindrome autoinfiammazione, lipodistrofia e dermatosi (ALDD) Questa malattia è stata descritta con vari eponimi joint contractures, muscle atrophy, microcytic anaemia and panniculitis-induced childhood-onset lipodystrophy (JMP), Nakajo-Nishimura syndrome, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE disease). Esordisce in genere nella prima decade di vita ed è caratterizzata da febbre elevata, artrite, dattilite, panniculite, progressivo sviluppo di lipoatrofia e contratture articolari, ritardato sviluppo somatico e mentale. L aspettativa di vita è considerevolmente ridotta. La mutazione responsabile della malattia riguarda una componente dell immunoproteasoma, una proteina denominata PSMB8 (proteasome subunit beta type 8) (Agarwal et al., 2010). L immunoproteasoma è una proteasi composta di varie subunità che collabora con il sistema dell ubiquitina nella degradazione delle proteine non-lisosomiali dopo attivazione con stimoli pro-infiammatori come l interferone. La mutazione causa un difetto di attività che porta ad un accumulo di proteine ubiquitinate che a loro volta stimolano vari meccanismi pro-infiammatori. Non esiste a tutt oggi una terapia efficace. Questa malattia è un esempio di come l identificazione dei geni responsabili delle malattie autoinfiammatorie possa portare alla scoperta di nuovi, importanti meccanismi del controllo del processo infiammatorio. Deficit di adenosin deaminasi 2 (DADA2) La poliarterite nodosa (PAN), malattia severa caratterizzata da infiammazione dei vasi di medio calibro con necrosi fibrinoide, è una grave vasculite per cui è stata ipotizzata una patogenesi immunomediata. Di grande rilievo è stata perciò l osservazione (Zhou et al., 2014, Navon Elkan et al., 2014) che un quadro del tutto simile alla PAN è indotto da mutazioni del gene dell adenosin deaminasi 2. Il quadro clinico più comune è quello di una febbre ricorrente con livedo reticularis e ricorrenti emorragie cerebrali (strokes lacunari). I reperti bioptici mostrano spesso un quadro classico di PAN. La mutazione è particolarmente frequente negli ebrei di origine georgiana dove è stata osservata un ampia variazione nell età di esordio e nella severità della sintomatologia che varia da casi rapidamente fatali con stroke multipli ad insorgenza nel primo anno di vita a manifestazioni cutanee limitate in età adulta matura. È quindi possibile che la cosiddetta sindrome di Sneddon, descritta soprattutto negli adulti e caratterizzata da livedo reticularis, stroke e, in alcuni pazienti, anticorpi anti-fosfolipidi, possa essere anch essa dovuta a mutazioni di ADA2. è noto come il deficit di ADA1 sia responsabile di una severa immunodeficienza dovuta all accumulo intracellulare di nucleotidi. ADA2 ha somiglianze strutturali con ADA1 ma un affinità per l adenosina cento volte inferiore e non causa accumulo di adenosina o desossiadenosina. In alcuni pazienti con DADA2 è stata descritta una modesta immunodeficienza a carico principalmente dei linfociti B. La mutazione si accompagna a livelli bassi di ADA2 o alla perdita dell attività enzimatica. ADA2 è responsabile della degradazione extracellulare di adenosina e sembra rappresentare un fattore di crescita per lo sviluppo e la differenziazione di leucociti ed endotelio e svolgere un ruolo nel mantenere l integrità delle cellule endoteliali (anche se non è espressa a livello endoteliale). Un aspetto molto rilevante, vista la gravità della malattia, che viene riferito in un lavoro (Navon Elkan et al., 2014) ed è corroborato dalla nostra personale esperienza su 4 pazienti, è la spettacolare efficacia del trattamento con farmaci anti-tnf, che induce non solo una rapida remissione della febbre e della livedo con normalizzazione dei parametri di flogosi ma anche previene l insorgenza di stroke cerebrali. Conclusioni L impiego dei farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie auto-infiammatorie hanno continuato a costituire anche negli ultimi anni le novità più rilevanti in ambito reumatologico. Ormai anche nell AIG, compresa più di recente l AIG sistemica, si dispone di una vasta gamma di biologici molto efficaci e che verosimilmente cambieranno in maniera radicale la prognosi a lungo termine di questa condizione. D altra parte l identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie ha permesso anche di scoprire nuovi meccanismi importanti di controllo della risposta infiammatoria. È verosimile, e il deficit di ADA2 ne è esempio tangibile, che queste scoperte cambieranno nei prossimi anni in maniera radicale la nostra interpretazione della patogenesi di molte malattie infiammatorie croniche. Box di orientamento Cosa sapevamo prima Sapevamo che i farmaci biologici possono avere un ruolo maggiore nel trattamento dell artrite idiopatica giovanile e che la scoperta dei geni responsabili di malattie auto infiammatorie può aprire nuove prospettive nell interpretazione dei processi infiammatori. Cosa sappiamo adesso Oggi sappiamo che l inibizione di IL-1 e IL-6 è molto efficace nel trattamento dell artrite idiopatica giovanile sistemica e che malattie autoinfiammatorie possono simulare quadri di vasculite, come quello di una panarterite nodosa. Quali ricadute sulla pratica clinica Il trattamento dell artrite idiopatica giovanile sistemica è stato rivoluzionato dalle nuove terapie, mentre la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie, al di là della definizione di nuove entità, ha anche aperto nuove prospettive nell interpretazione della patogenesi di malattie infiammatorie croniche più comuni. 143

8 C. Malattia, A. Martini Bibliografia Agarwal AK, Xing C, Demartino GN, et al. PSMB8 encoding the beta5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet 2010;87: ** Dimostrazione che mutazioni nel gene di una componente dell immunoproteasoma causano una malattia autoinfiammatoria. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360: ** Uno dei due articoli che hanno descritto il difetto di IL-Ra. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014 May 16 [Epub ahead of print]. De Benedetti F, Martini A. Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease? J Rheumatol 1998;25: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: ** Dimostrazione dell efficacia di tocilizumab nell AIG sistemica. Finetti M, Insalaco A, Cantarini L, et al. Long-term efficacy of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in corticosteroid-dependent and colchicine-resistant recurrent pericarditis. J Pediatr 2014;164: Gattorno M, Piccini A, Lasigliè D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58: Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65: Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2011;365: ** Dimostrazione che la psoriasi pustolosa generalizzata è dovuta a mutazioni del gene dell IL-36Ra. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377: Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014;370: ** Mutazioni di ADA2 inducono una vasculopatia severa simile alla panarterite nodosa. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201: Picco P, Brisca G, Traverso F, et al. Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1beta receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease? Arthritis Rheum 2009;60: Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2011;377: Reddy S, Jia S, Geoffrey R, Lorier R, et al. An autoinflammatory disease due to homozygous deletion of the IL1RN locus. N Engl J Med 2009;360: ** Uno dei due articoli che hanno descritto il difetto di IL-Ra. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012;64: Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: ** Dimostrazione dell efficacia di canakinumab nell AIG sistemica. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371: Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66: Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370: **Mutazioni di ADA2 inducono una vasculopatia severa simile alla panarterite nodosa. Corrispondenza Alberto Martini, Pediatria 2 Reumatologia, Istituto G. Gaslini Genova. albertomartini@ospedale-gaslini.ge.it 144

9 Luglio-Settembre 2014 Vol. 44 N. 175 Pp reumatologia pediatrica La sclerodermia in età pediatrica: aspetti clinici e novità terapeutiche Francesco Zulian, Roberta Culpo, Giorgia Martini Dipartimento di Pediatria, Università di Padova Riassunto La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute, ma anche articolazioni, vasi sanguigni e organi interni. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica (SS), che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata (SL), conosciuta anche con il termine morfea, che è limitata alla cute. In età pediatrica la Sclerodermia Localizzata è più frequente rispetto alla forma sistemica e si manifesta come lesioni costituite da tessuto fibrotico che coinvolgono la cute e, estendendosi al tessuto sottocutaneo, arrivano a quadri più gravi che possono causare deformità con conseguenze funzionali ed estetiche. La classificazione attualmente più accreditata suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta o a placche, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste. Il trattamento con metotrexate a basse dosi rappresenta la scelta terapeutica più efficace per la maggior parte di queste forme. La Sclerosi Sistemica è una malattia sistemica cronica del tessuto connettivo. È caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute, associato a fibrosi di organi interni come esofago, intestino, cuore, polmoni e reni, e ad artrite e miosite. L esordio in età pediatrica è molto raro e consiste nel fenomeno di Raynaud e nell indurimento cutaneo. Non esiste al momento attuale una terapia sicuramente efficace per questa forma che tuttavia, rispetto alle forme dell età adulta, presenta una prognosi più favorevole. Summary Juvenile Scleroderma includes a group of chronic conditions that cause abnormal fibrosis and involve not only the skin but also the joints and internal organs. They essentially include two varieties, Juvenile Localized Scleroderma (JLS) and Juvenile Systemic Sclerosis (JSS). Juvenile localized scleroderma, also known as morphea, is the more frequent subtype of scleroderma in childhood. It comprises a group of distinct conditions which involve the skin and subcutaneous tissues. They range from very small plaques of fibrosis involving only the skin, to diseases which may cause significant functional and cosmetic deformity. According to the more recent classification we recognize five main subtypes: circumscrobed morphea, linear scleroderma, generalized morphea, pansclerotic morphea and the mixed variety. Methotrexate represents the treatment of choice for the more aggressive subtypes. Juvenile systemic sclerosis is quite rare and involves both skin and internal organs. Up to now, no treatment showed a proven efficacy. Unlike adults, children with JSS show a significantly less frequent involvement of the internal organs and a slightly better outcome as far as mortality and morbidity. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 5 anni è stata effettuata sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: neonate OR children OR adolescent AND scleroderma, scleroderma AND morphea AND therapy, scleroderma AND morphea AND outcome. Sono stati inclusi solo gli articoli in lingua inglese. Introduzione Con il termine Sclerodermia Giovanile si comprendono condizioni cliniche diverse, il cui elemento comune è la presenza di un indurimento cutaneo. La Sclerodermia, sia in età pediatrica che in età adulta, si suddivide in due forme: la Sclerodermia Localizzata (SL) e la Sclerosi Sistemica (SS). La forma localizzata, in cui il processo patologico è prevalentemente limitato alla cute e ai tessuti sottostanti, è la più frequente in età pediatrica, mentre la forma sistemica, caratterizzata da interessamento di organi interni, è più rara. Sclerodermia localizzata La SL, è la forma più frequente in età pediatrica. Essa comprende molteplici condizioni che coinvolgono variamente la pelle e il tessuto sottocutaneo. Sebbene i processi patogenetici conducano allo stesso tipo di danno tessutale e vi siano similitudini o sovrapposizioni in alcune caratteristiche cliniche, è molto probabile che all interno di questo sottogruppo l eziologia di alcune forme sia differente. Infatti, alcuni tipi di SL sono relativamente miti e autolimitanti, altri sono estesi, severi e difficili da controllare. Epidemiologia Sebbene la SL sia una malattia rara, in età pediatrica è molto più comune della SS, con un rapporto di almeno 10:1. È stata riportata un incidenza di 1 caso su soggetti di età <18 anni ed una prevalenza di circa 50 casi/ soggetti < 18 anni (Peterson LS, et al. 1997) Un pediatra ha quindi la possibilità di vedere, nel corso della sua carriera, almeno 1-2 casi di SL. Come in molte altre malattie del tessuto connettivo, la SL è nettamente prevalente nel sesso femminile con un rapporto F:M pari a 2-3:1. Per quanto riguarda la frequenza dei singoli sottotipi, la forma lineare risulta di gran lunga la più frequente, interessando circa il 65% dei pazienti, seguita dalla morfea circoscritta (o a placche) (26%), dalla morfea generalizzata (7%) e dalla morfea profonda (2%) (Zulian F, et al. 2006). 145

10 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Tabella I. Classificazione della sclerodermia localizzata giovanile (International Consensus Conference, Padova 2004) (da Laxer et al., 2006). TIPO PRINCIPALE SOTTOTIPO DESCRIZIONE Morfea circoscritta a. superficiale Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento limitate all epidermide e al derma, spesso con alterata pigmentazione ed alone eritematoso violaceo (lilac ring). Possono essere singole o multiple. b. profonda Aree circoscritte ovali o rotondeggianti di indurimento cutaneo profondo che interessa il tessuto sottocutaneo fino alla fascia e può coinvolgere il muscolo sottostante. Possono essere singole o multiple. Sclerodermia lineare a. tronco/arti Indurimento lineare che interessa il derma, il tessuto sottocutaneo e, a volte, il tessuto muscolare e l osso sottostante a livello del tronco e/o degli arti. b. capo Variante En coup de sabre (ECDS). Indurimento lineare che coinvolge la parte superiore del volto e/o il cuoio capelluto e a volte anche il tessuto muscolare e l osso sottostante. Variante Parry Romberg o Atrofia Emifacciale Progressiva. Perdita di tessuto che interessa un emivolto, può coinvolgere il derma, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l osso. La cute sovrastante è mobile. Morfea generalizzata Indurimento cutaneo che inizia in placche singole (4 o più e di diametro maggiore di 3 cm) che diventano confluenti e interessano almeno 2 di sette siti anatomici (testa-collo, estremità superiore destra, estremità superiore sinistra, estremità inferiore destra, estremità inferiore sinistra, tronco anteriore, tronco posteriore). Morfea pansclerotica Interessamento circonferenziale di uno a più arti che coinvolge la cute, il tessuto sottocutaneo, il tessuto muscolare e l osso. Le lesioni possono interessare altre aree, senza coinvolgimento degli organi interni. Morfea mista Combinazione di due o più dei precedenti sottotipi. L ordine dei sottotipi concomitanti, specificato tra parentesi, segue la predominanza di rappresentazione nel singolo paziente [es. Mista (lineare-circoscritta)] Patogenesi L eziologia e la patogenesi della SL non sono ben note. Studi anatomo-patologici, condotti su cute e sottocute di pazienti con SL, hanno dimostrato che nelle fasi iniziali sono presenti edema e ipervascolarizzazione, successivamente compaiono un abnorme deposito di collagene, perdita degli annessi cutanei e atrofia cutanea. Alcune evidenze clinico-laboratoristiche, quali l alta prevalenza di anticorpi antinucleo e la presenza di infiltrato linfocitario alla biopsia, suggeriscono una genesi autoimmune. Tra le varie ipotesi trovano spazio inoltre alcuni agenti infettivi, quali il virus di Epstein-Barr o la Borrelia Burgdorferi, spirocheta responsabile della malattia di Lyme, o traumi accidentali. Una storia positiva per traumi recenti è stata infatti riportata in circa il 13% dei pazienti con SL (Zulian et al. 2006) ma il meccanismo con cui il trauma contribuisca a sviluppare la Sclerodermia non è ancora chiaro. Figura 1. Morfea circoscritta superficiale periombelicale. Classificazione e manifestazioni cliniche Nel tempo, varie classificazioni della SL sono state proposte. La più recente e probabilmente più utilizzata, introdotta da un gruppo internazionale di lavoro comprendente pediatri, dermatologi e reumatologi ed in fase di validazione, suddivide la SL in cinque sottotipi: morfea circoscritta, nelle sue varianti superficiale e profonda, sclerodermia lineare, morfea generalizzata, morfea pansclerotica e forme miste (Tab. I) (Laxer e Zulian, 2006). La morfea circoscritta superficiale (Fig. 1) si manifesta come chiazze di ispessimento ovali o tonde di diametro di almeno 1 centimetro che coinvolgono la cute e il tessuto sottocutaneo e sono più comunemente localizzate sul tronco. Generalmente le lesioni appaiono inizialmente come aree di indurimento della cute e del sottostante tessuto sottocutaneo con bordi eritematosi (lilac ring). Segue un progressivo processo di ipo- iperpigmentazione secondaria. In alcuni casi, con il passare del tempo, si osserva una spontanea riduzione dell ispessimento cutaneo a livello delle lesioni. Nella morfea circoscritta profonda sono coinvolti in maniera predominante gli strati più profondi del derma; a volte la lesione interessa primariamente il tessuto sottocutaneo, risparmiando invece la cute. La sclerodermia lineare (Fig. 2) si manifesta come strie di ispessimento cutaneo che generalmente interessano in parte o tutto un arto, ma che possono manifestarsi anche sul tronco o sul volto. Queste lesioni solitamente iniziano con un aspetto infiammatorio di iperemia localizzata: la cute diventa in seguito sclerotica e si manifestano cambiamenti del suo aspetto superficiale con retrazioni o ipotrofia. Con il tempo la sclerosi interessa anche il derma sottostante e la lesione può assumere un aspetto perlaceo, a cui si associano perdita di annessi piliferi e ipoidrosi. Alterazioni della pigmentazione possono variare ampiamente con ipo e/o iperpigmentazione. Le lesioni lineari possono estendersi in modo variabile e, quando interessano strutture articolari, comportano un grave impatto funzionale. Il coinvolgimento del muscolo e delle ossa sottostanti nel processo sclerotico può condurre a un rallentamento o addirittura al blocco di crescita dell arto colpito. La lesione lineare al volto è comunemente definita en coup de sabre (ECDS) (Fig. 3), per la sua somiglianza alla cicatrice che rimane dopo una ferita da colpo di sciabola sulla fronte e sul cuoio capelluto. Tale coinvolgimento che interessa la parte superiore del volto 146

11 Sclerodermia in età pediatrica Figura 2. Sclerodermia lineare dell arto inferiore. Figura 3. Sclerodermia lineare del volto. può variare in modo considerevole da un lieve rientramento a una severa atrofia con avvallamento della teca cranica. Spesso si associano alopecia e perdita degli annessi oculari (ciglia, sopracciglia), o alterazioni dell apparato stomatognatico. Nel 5-8% di questi casi si ha il coinvolgimento del sistema nervoso centrale con epilessia o calcificazioni intracraniche (Zulian et al., 2005). Sono stati inoltre documentati casi di uveite sia isolata che associata al coinvolgimento del SNC, con importanti sequele sulla funzione visiva (Zannin et al., 2007, Blaszczyk e Jablonska, 1999). In alcuni casi, la diffusa disseminazione delle lesioni sclerodermiche inizialmente circoscritte può essere così estesa da portare al quadro descritto come morfea generalizzata, definita dalla presenza di quattro o più lesioni > di 3 cm di diametro in più parti del corpo, che diventano confluenti e coinvolgono almeno due diverse aree corporee (Laxer et al., 2006) (Fig. 4). La morfea pansclerotica si presenta come un indurimento cutaneo diffuso non delimitato da contorno iperemico con coinvolgimento di ampie aree del corpo ed estensione in profondità di fasce e muscoli. Si tratta di una forma rara ma grave in quanto è rapidamente progressiva e invalidante con gravi contratture articolari, ulcere cutanee e occasionalmente fenomeni di autoamputazione (Diaz-Perez JL et al., 1980). Infine, nelle forme miste di SL due o più dei sottotipi precedenti coesistono nello stesso individuo; queste forme sono probabilmente più comuni di quanto si pensi. La SL e la SS sono da molti considerate due espressioni diverse di una stessa malattia. A favore di questa teoria è il fatto che circa un quarto di pazienti con SL può presentare, durante il decorso della malattia, uno o più manifestazioni extracutanee. In uno studio multicentrico internazionale, che ha interessato 750 bambini con SL, sono state riportate manifestazioni extra-cutanee nel 22% dei bambini e il 4% ne presentava più di una (Zulian et al., 2005). Il coinvolgimento articolare è la più frequente complicanza descritta, soprattutto in pazienti con lesione lineare. L artrite rappresenta la complicanza più frequente (19%), seguita da manifestazioni neurologiche (4%), malattie autoimmuni e fenomeno di Raynaud (3%), malattie vascolari, interessamento oculare, gastrointestinale (2%) e respiratorio (1%). L artrite può localizzarsi sia a livello di articolazioni coinvolte dalla lesione cutanea sia, occasionalmente, in articolazioni distanti dalla sede della lesione cutanea. Nel 19% dei casi con ECDS è stata documentata la presenza di un significativo coinvolgimento neurologico: episodi di epilessia, cefalea, cambiamenti di comportamento e difficoltà di apprendimento. Sono state anche riportate alterazioni del parenchima cerebrale come calcificazioni, alterazioni della sostanza bianca, malformazioni vascolari o vasculiti. Diagnosi e monitoraggio clinico La diagnosi di SL è essenzialmente clinica, tuttavia possono essere utili alcune indagini di supporto. Gli indici di flogosi possono a volte essere modicamente elevati; in particolare, la VES è elevata all esordio della malattia in circa il 20% dei pazienti, mentre la proteina C reattiva può essere lievemente elevata solo in alcuni casi, soprattutto nei pazienti con morfea profonda (Zulian F, et al. 2006). La presenza di eosinofilia è stata riscontrata in circa il 15% dei casi in generale. Per quanto riguarda il profilo autoanticorpale, gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti in circa il 40% dei pazienti e sono più frequenti nelle forme lineari di SL; la positività del fattore reumatoide, a basso titolo, si riscontra nel 20% dei pazienti (Zulian et al., 2006). La biopsia cutanea non è mandatoria per la diagnosi di tutte le forme, tuttavia può risultare utile per una conferma diagnostica nei casi dubbi. Recentemente, nel monitoraggio dei pazienti con SL, è stato introdotto l uso della termografia a raggi infrarossi (Li et al., 2007), una tecnica non invasiva che rileva le alterazioni della temperatura cu- 147

12 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Terapia Negli anni sono stati utilizzati molti trattamenti per la SL, sia topici che per via sistemica. Le terapie topiche sono utilizzate nelle forme isolate di morfea circoscritta. Ad oggi i preparati più utilizzati sono quelli a base di corticosteroidi, tacrolimus e derivati della vitamina D (Laxer e Zulian, 2006). Nelle forme di SL in cui esiste un rischio significativo di estensione della malattia e di conseguenti deformità, è necessario intraprendere un trattamento sistemico. Le terapie finora utilizzate includono cortisonici, D-penicillamina, ciclosporina, fototerapia con UVA, analoghi della vitamina D e metotrexate (MTX) (Zulian F, et al. 2006, Laxer e Zulian, 2006). Recentemente, un trial randomizzato controllato in doppio cieco ha testato l efficacia dell associazione prednisone-metotrexate a basse dosi, rispetto al solo prednisone (Zulian et al., 2011). I risultati hanno dimostrato che il metotrexate è efficace in oltre due terzi dei pazienti trattati. Lo schema più diffuso di trattamento prevede l utilizzo di MTX alla dose di mg/m 2 /settimana, associato a prednisone per os (1 mg/kg/die per 3 mesi poi scalato fino alla sospensione) o a metilprednisolone endovena in boli (IVMP mg/kg/die per 3 giorni al mese per 3 mesi). Molti pazienti mostrano una risposta entro 2-4 mesi dall inizio della terapia e gli effetti collaterali (nausea, irritabilità, dispepsia) sono di solito di modesta entità e presenti solo nelle fasi iniziali del trattamento. Nei pazienti che non rispondono a tale trattamento, un alternativa promettente sembra essere costituita dal micofenolato mofetil (Martini et al., 2009). Figura 4. Morfea generalizzata. tanea correlate all attività di malattia e al rischio di ulteriore danno tessutale. Questa tecnica ha mostrato un alta sensibilità per lesioni clinicamente attive e un alta riproducibilità tra diversi operatori (Martini, et al., 2002, Howell et al., 2000). Lo Skin Score Computerizzato (CSS) è un altro utile strumento di monitoraggio clinico della malattia (Zulian et al., 2007). Consiste nell ottenere un immagine della lesione, attraverso l applicazione di un film adesivo trasparente sulla cute del paziente e il successivo rilievo dei bordi con un pennarello indelebile. Di tale immagine, successivamente digitalizzata, è possibile calcolare con esattezza l area della lesione, che può essere rapportata all area di superficie corporea (BSA) del paziente. Il rapporto tra l area della lesione e la BSA (Skin Score Computerizzato Ponderato) ripetuto nei controlli successivi permette di valutare l estensione o meno delle lesioni in modo indipendente dall incremento della superficie corporea che avviene durante lo sviluppo fisico del paziente pediatrico (Zulian et al., 2007). Altri approcci per la diagnosi e il monitoraggio clinico si avvalgono delle moderne tecniche di imaging. L ecografia ad alta frequenza sembra rappresentare una tecnica molto valida nel monitoraggio di questi pazienti soprattutto se associata al color Doppler che permette di apprezzare, oltre alle variazioni di spessore e di ecogenicità del derma correlate con i vari stadi della lesione, anche le variazioni di flusso sanguigno espressione di infiammazione (Li et al., 2007). La RMN è un utile supporto nella gestione clinica in particolare quando si sospetti un coinvolgimento del SNC e dell occhio, ma è in grado anche di dimostrare l effettiva profondità delle lesioni cutanee, dato estremamente utile nel sospetto di coinvolgimento osseo (Schanz et al., 2011). Sclerosi sistemica La SS giovanile è una condizione cronica che interessa il tessuto connettivo; è caratterizzata da ispessimento e indurimento simmetrico della cute variabilmente accompagnati da sclerodattilia, ulcere digitali, fibrosi degli organi interni (specialmente tratto intestinale, cuore, polmone e rene), artrite e miosite. L esordio in età pediatrica è molto raro, costituendo circa il 10% di tutte le forme di sclerodermia giovanili. La SS si può suddividere in tre sottotipi: la forma diffusa, la forma limitata e le forme overlap. La prima è caratterizzata da una sclerosi cutanea diffusa, che coinvolge gli arti sia prossimalmente che distalmente ed è associata ad un interessamento precoce e severo degli organi interni; la seconda, denominata in passato con il termine CREST (Calcinosi, Raynaud, Esofago, Sclerodattilia e Teleangiectasie) ha invece un decorso più favorevole, interessando principalmente la cute della parte distale degli arti e tardivamente e in maniera incostante gli organi interni; le forme overlap o da sovrapposizione sono invece caratterizzate dalla coesistenza di segni e sintomi tipici di altre connettiviti qulai la dermatomiosite e il lupus eritematoso sistemico. Caratteristiche cliniche La SS presenta un andamento cronico e l esordio della malattia è frequentemente insidioso, con un intervallo medio tra la comparsa del primo segno clinico e la diagnosi di circa 2 anni (Scalapino et al., 2006, Martini et al., 2006). Le casistiche pediatriche risultano scarse, per cui non è facile stabilire l esatta prevalenza riguardo a manifestazioni cliniche, decorso e prognosi (Schanz et al., 2011; Seely et al., 1998). Le manifestazioni cliniche più frequenti sono senza dubbio il fenomeno di Raynaud, che si presenta come primo segno di malattia nel 70% dei casi, e l indurimento della cute, presente nel 40% dei casi. Durante il de- 148

13 Sclerodermia in età pediatrica corso della malattia la sclerosi cutanea ed il fenomeno di Raynaud sono i sintomi più frequenti (84%), seguiti dal coinvolgimento respiratorio con fibrosi ed ipertensione polmonare, dalle manifestazioni gastrointestinali (malassorbimento e reflusso gastroesofageo), dall artrite e dall interessamento cardiaco (aritmie, insufficienza cardiaca) (Martini et al., 2006). Più raro è invece il coinvolgimento renale. Il fenomeno di Raynaud è l espressione di un vasospasmo che interessa generalmente le estremità (dita delle mani e dei piedi), specie in seguito ad esposizione a basse temperature o a stimoli emozionali. Clinicamente è caratterizzato dalla successione di una fase ischemica, seguita da una fase di stasi venosa e successivamente da una fase di iperemia reattiva; queste alterazioni del microcircolo si manifestano con la classica successione di pallore, cianosi ed iperemia delle dita, accompagnate generalmente da formicolio e dolore. Nel 10% dei casi, il fenomeno di Raynaud si accompagna ad ulcere digitali. È importante differenziare il fenomeno di Raynaud dall acrocianosi, una condizione comune soprattutto nelle adolescenti. Si tratta di un fenomeno di vasospasmo, non dolente, che si manifesta con estremità fredde e bluastre. Occasionalmente si può associare ipersudorazione ed edema e può essere associato ad esposizione al freddo. Contrariamente al fenomeno di Raynaud, nell acrocianosi non c è un cambiamento trifasico del colore e le dita ritornano raramente al loro colorito normale. Le alterazioni cutanee inizialmente si presentano con edema, segno di infiammazione, e si caratterizzano poi per la sclerosi e l aderenza alle strutture sottocutanee, soprattutto a livello di dita e volto (Fig. 5). Il coinvolgimento degli organi interni è associato a significativa morbidità; più frequentemente sono interessati il polmone ed il tratto gastrointestinale. La malattia polmonare è spesso asintomatica e deve essere ricercata con attenzione. È presente in circa il 40% dei pazienti ed è caratterizzata da alterate prove di funzionalità respiratoria (ridotta FEV1, FVC, e DLCO), alterazioni radiologiche (immagini a vetro smerigliato, a nido d ape, opacità lineari o micronoduli subpleurici) (Seely JM et al., 1998). Quando sintomatico, il coinvolgimento polmonare si presenta con tosse o dispnea da sforzo (Martini et al., 2006). L interessamento gastrointestinale è costituito essenzialmente dalla malattia da reflusso gastroesofageo, presente in un terzo dei casi Figura 5. Sclerodattilia con ulcerazioni digitali in una paziente con Sclerosi Sistemica Giovanile. già all esordio (Martini et al., 2006); meno frequentemente sono riportati stipsi, diarrea o dolore addominale. Il coinvolgimento cardiaco è presente in circa un quinto dei pazienti e rappresenta una delle cause principali di morbidità tra i pazienti con sclerosi sistemica giovanile. Circa il 10% dei pazienti presenta inoltre coinvolgimento renale, sottoforma di proteinuria o, più raramente, di insufficienza renale. Approccio diagnostico Recentemente sono stati definiti i criteri classificativi per la SS Giovanile (Zulian et al., 2007). Sulla base di questa proposta, un paziente di età inferiore a 16 anni può essere definito affetto da SS Giovanile in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee) più almeno due criteri minori raggruppati in 9 categorie (Tab. II). Un attento esame del letto ungueale risulta utile per porre il sospetto diagnostico di SS: la dilatazione dei capillari periungueali, le aree avascolari ed il sovvertimento dell architettura dei capillari rappresentano anomalie tipiche in questa malattia (Spencer-Green et al., 1983). Per quanto riguarda il coinvolgimento polmonare, l approccio diagnostico prevede l impiego di test di funzionalità polmonare (spirometria con test di diffusione del CO) e di metodiche di imaging quali la TAC ad alta risoluzione. Il coinvolgimento gastrointestinale è progressivo. In genere inizia a livello esofageo per poi proseguire distalmente. Le indagini diagnostiche prevedono, in successione, scintigrafia esofagea, ph metria, contrastografia mediante pasto baritato e, ove possibile, nei soggetti più grandi, la manometria. Prognosi In generale, la prognosi delle forme giovanili di Sclerosi Sistemica è più favorevole rispetto alle forme ad esordio in età adulta; la sopravvivenza a 5, 10, 15 e 20 anni dalla diagnosi risulta infatti dell 89%, dell 80-87%, del 74-87% e del 69-82,5%, rispettivamente, quindi significativamente migliore rispetto alle forme dell adulto (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). Ciononostante, la SS Giovanile è una condizione piuttosto severa, con elevata morbilità legata per lo più all interessamento polmonare e cardiaco. Anche se l indurimento della cute e le limitazioni articolari possono comportare grave disabilità, la prognosi del bambino con SS è principalmente legata al grado di coinvolgimento degli organi interni. In età pediatrica la malattia sembra avere due pattern possibili di decorso: può presentare un evoluzione rapida, con sviluppo di insufficienza degli organi interni, disabilità severa o decesso precoce, mentre, più spesso, l evoluzione è più lenta ed insidiosa e la mortalità ridotta. L esito fatale è correlato principalmente al coinvolgimento cardiaco, renale e polmonare. La cardiomiopatia è una complicanza rara, solitamente associata alla forma cutanea diffusa ed alle forme overlap con polimiosite, ed è una delle cause principali di decesso precoce (Martini et al., 2009, Foeldvari et al., 2000). La fibrosi miocardica comporta dapprima solo aritmie cardiache, successivamente un quadro di insufficienza cardiaca congestizia. Un trattamento immunosoppressivo aggressivo si è dimostrato efficace sul coinvolgimento muscolare, cutaneo e polmonare, ma non sempre è in grado di rallentare la progressione del danno miocardico. La crisi renale o l encefalopatia ipertensiva acuta possono essere raramente causa di esito fatale, ed in genere si verificano nei primi mesi dall esordio della malattia (Martini et al., 2009). Terapia L approccio farmacologico al paziente pediatrico con Sclerosi Sistemica non è standardizzato: non esiste infatti ad oggi un trattamento 149

14 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Tabella II. Criteri preliminari di classificazione per la Sclerosi Sistemica Giovanile (da Zulian F et al. 2007). Criterio maggiore Indurimento cutaneo in sede prossimale alle articolazioni metacarpo-falangee Criteri minori - Cute sclerodattilia - Vascolare fenomeno di Raynaud anormalità alla capillaroscopia ulcere digitali - Gastrointestinale disfagia reflusso gastroesofageo - Renale crisi renale Ipertensione arteriosa di recente riscontro - Cardiaco aritmie insufficienza cardiaca - Respiratorio fibrosi polmonare (alla TAC o Rx) ridotta DLCO ipertensione polmonare - Muscoloscheletrico sfregamenti tendinei artrite miosite - Neurologico neuropatia sindrome del tunnel carpale - Autoanticorpi anticorpi anti-nucleo autoanticorpi specifici della SSG: (anticentromero, anti-topoisomerasi I, antifibrillarina, anti-pm-scl, anti-fibrillina o anti-rna polimerasi I o III) La Sclerosi Sistemica Giovanile può essere definita in presenza di un criterio maggiore (sclerosi/indurimento della cute in regione prossimale alle articolazioni metacarpofalangee) più almeno due tra i 20 criteri minori raggruppati in 9 categorie. ufficialmente riconosciuto e sicuramente efficace in tutti i pazienti. Nel 2009 sono state proposte alcune raccomandazioni per il trattamento della SS (Kowal-Bielecka et al., 2009). Per il trattamento del fenomeno di Raynaud e delle sue complicanze, i farmaci di prima scelta sono i calcio-antagonisti come la nifedipina o la nicardipina. I prostanoidi a somministrazione endovenosa, come l iloprost, vanno riservati alle forme con ischemia severa o associate ad ulcere digitali (Kowal-Bielecka et al., 2009, Zulian et al., 2004). Per le forme con coinvolgimento polmonare è indicato un trattamento con ciclofosfamide per via endovenosa in boli mensili di 0,5-1 g/ m 2 per un periodo di almeno 6 mesi. Per il coinvolgimento dell apparato muscolo-scheletrico un opzione valida è rappresentata dai glucocorticoidi (prednisone ad un dosaggio di 0,3-0,5 mg/kg/die). Non si deve dimenticare, tuttavia, che l utilizzo di questi farmaci nel paziente con SS è associato ad un aumentato rischio di crisi renale, per cui è raccomandato un monitoraggio frequente della funzionalità renale e della pressione arteriosa. In presenza di manifestazioni cutanee severe, il metotrexate, alle dosi di mg/m 2 /settimana, si è dimostrato efficace e sicuro. ACE-inibitori, come captopril o losartan, sono indicati per il controllo a lungo termine della pressione arteriosa e nella stabilizzazione della funzionalità renale in corso di crisi renale. Infine, i trattamenti sintomatici per le manifestazioni gastrointestinali includono gli inibitori di pompa protonica per la prevenzione o il trattamento del reflusso gastroesofageo e delle ulcerazioni esofagee, i procinetici per la gestione dei disturbi della motilità gastrointestinale e l antibioticoterapia per il trattamento del malassorbimento dovuto alla contaminazione batterica intestinale. Per adeguare questi diversi trattamenti alla variabile severità della malattia, è stato recentemente proposto alla comunità scientifica internazionale uno score di severità, denominato Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (La Torre et al., 2012). Il J4S consente di valutare lo stato di malattia sulla base sia di parametri generali, quali per esempio il body mass index o il valore dell emoglobina, sia di parametri clinico-strumentali riferiti a 8 apparati: vascolare, cutaneo, osteoarticolare, muscolare, gastrointestinale, respiratorio, cardiaco e renale (Tab. III). Oltre alla semplicità di questo score per la pratica clinica quotidiana, la sua peculiarità è rappresentata dall inserimento di coefficienti in grado di valutare in modo ponderato l importanza del coinvolgimento dei singoli organi interessati. È intuitivo, infatti, che un peggioramento della funzione respiratoria o cardiaca abbiano un peso maggiore nella decisione terapeutica rispetto a quello della funzione articolare o muscolare. 150

15 Sclerodermia in età pediatrica Tabella III. Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S) (tratto da La Torre et al., 2012). PARAMETRI GENERALI* 0 (normale) BMI al basale 1 (lieve) BMI ridotto di 1 percentile rispetto al basale 2 (moderato) BMI ridotto di 2 percentili rispetto al basale 3 (grave) BMI ridotto di 3 percentili rispetto al basale 4 (molto grave) BMI ridotto di 4 percentili rispetto al basale Punteggio massimo 4 Hb 11,5 g/dl Hb 10-11,4 g/dl Hb 9-9,9 g/dl Hb 7-8,9 g/dl Hb <7 g/dl Apparato FR assente FR che necessita Cicatrici puntiformi Ulcerazioni ai Gangrena alle dita 4 VASCOLARE di terapia con ai polpastrelli polpastrelli vasodilatatori CUTE mrss 0 mrss 1-14 mrss mrss mrss >40 4 Apparato Nessun Limitazione della Artrite e/o 2 OSTEOARTICOLARE coinvolgimento mobilità articolare sfregamenti tendinei articolare MUSCOLO Forza muscolare cmas cmas cmas cmas nella norma Apparato GASTRO-INTESTINALE* Indagini del tratto GI prossimale nella norma Presenza di sintomi GI Ipomotilità dell esofago distale Ipomotilità dell esofago medio e/o prossimale Malassorbimento Iperalimentazione 4 Reflusso gastro-esofageo Apparato RESPIRATORIO* DLCO >80% FCV >80% DLCO 70-79% FCV 70-79% DLCO 50-69% FCV 50-69% DLCO <50% FCV <50% Ossigenodipendenza 8 HRTC nella norma Opacità a vetro smerigliato e/o altri segni di alveolite all HRTC Aspetti a favo d api e/o altri segni di fibrosi all HRTC Fibrosi polmonare visibile all Rx Alterazioni CARDIACHE* Funzionalità RENALE^ spap <30 mmhg ECG nelle norma LVEF >50% VFG >90 ml/min spap mmhg Difetti di conduzione LVEF 45-49% VFG ml/min spap mmhg Aritmie LVEF 40-44% VFG ml/min spap >75 mmhg Aritmie che richiedono trattamento LVEF 30-39% VFG ml/min Scompenso cardiaco LVEF <30% Insufficienza renale terminale BMI=indice di massa corporea, Hb= emoglobina, FR= fenomeno di Raynaud, mrss= modified Rodnan skin score, cmas= childhood muscle activity score, GI= gastrointestinale, DLCO= capacità di diffusione del monossido di carbonio, FCV= capacità vitale forzata, HRTC= tomografia computerizzata ad alta risoluzione, spap= pressione sistolica in arteria polmonare stimata all ecodoppler, ECG= elettrocardiogramma, LVEF= frazione di eiezione del ventricolo sinistro, VFG= velocità di filtrazione glomerulare. *almeno uno dei seguenti parametri è sufficiente a definire il punteggio ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 2 (punteggio massimo: 8) ogni punteggio per questo apparato deve essere moltiplicato per 0,5 (punteggio massimo: 2) ^ Calcolo della VFG: - maschi 0-12 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - maschi anni = 0,7*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - femmine 0-18 anni = 0,55*altezza (cm) /creatininemia (mg/dl) - maschi > 18 anni = (peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl) - femmine > 18 anni = [(peso in kg*140) - età(in anni)/72*creatininemia (mg/dl)]*0,

16 F. Zulian, R. Culpo, G. Martini Box di orientamento Che cosa sapevamo prima La Sclerodermia Giovanile comprende un gruppo di condizioni che determinano abnorme fibrosi, sono per lo più croniche e su base autoimmune e colpiscono principalmente la cute. Ne esistono due forme: la Sclerosi Sistemica, che colpisce cute e organi interni, e la Sclerodermia Localizzata, conosciuta anche con il termine morfea. Che cosa sappiamo adesso La Sclerodermia Localizzata non colpisce solo la cute ma può interessare anche organi interni come il sistema nervoso centrale o l apparato osteoarticolare. Abbiamo ora a disposizione strumenti idonei per il monitoraggio quali la termografia o lo skin score computerizzato. Il metotrexate a basse dosi rappresenta il trattamento di scelta per le forme più aggressive e va intrapreso nelle fasi più precoci della malattia. La Sclerosi Sistemica è una condizione altamente invalidante e potenzialmente mortale. Abbiamo ora a disposizione una nuova classificazione che consente di uniformare la diagnosi e standardizzare il trattamento. Nonostante siano stati fatti notevoli progressi nel monitoraggio di questa condizione, siamo ancora distanti dall individuazione di un trattamento efficace e sicuro. Per la pratica clinica In questi ultimi anni, sono aumentate le conoscenze riguardanti la sclerodermia in età pediatrica e la disseminazione di queste in ambito pediatrico e dermatologico. Questo consente una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo specie delle forme più evolutive. L invio del paziente in Centri di Reumatologia Pediatrica o di riferimento per Malattie Rare e l approccio multidisciplinare rappresentano elementi essenziali per un tempestivo inquadramento clinico e per il miglioramento della prognosi a distanza. Bibliografia Blaszczyk M, Jablonska S. Linear scleroderma En coup de sabre: relationship with progressive facial hemiatrophy. Adv Exp Med Biol 1999;455: Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK. Disabling pansclerotic morphea of children. Arch Dermatol 1980;116: Foeldvari I, Zhavania M, Birdi N, et al. Favourable outcome in 135 children with juvenile systemic sclerosis: results of multi-nationl survey. Rheumatology (Oxford) 2000;39: Howell KJ, Martini G, Murray KJ, et al. Infrared thermography for the assessment of localised scleroderma in children. Thermology Int 2000;10: Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68: La Torre F, Martini G, Russo R, et al. A preliminary disease severity score for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2012;64: *Proposta di uno score di severità di malattia per il monitoraggio clinico della Sclerosi Sistemica giovanile. Laxer RM, Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2006;18: Li SC, Liebling MS, Haines KA. Ultrasonography is a sensitive tool for monitoring localized scleroderma. Rheumatology 2007;46: *Ruolo dell ecografia cutanea con sonde ad alta frequenza per la valutazione dell attività e della profondità dell interessamento cutaneonella sclerodermia localizzata giovanile. Martini G, Murray KJ, Howell KJ, et al. Juvenile- onset localized scleroderma activity detection by infrared thermography. Rheumatology (Oxford) 2002;41: *Descrizione dell utilizzo della teletermografia a raggi infrarossi nella valutazione dell attività di malattia in pazienti con Sclerodermia Localizzata giovanile. Martini G, Foeldvari I, Russo R, et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunological features of 153 patients in an International Database. Arthritis Rheum 2006;54: *Studio internazionale multicentrico che riporta le caratteristiche cliniche e di laboratorio di un ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile. Martini G, Ramanan AV, Falcini F, et al. Successful treatment of severe or methotrexate-resistant juvenile localized scleroderma with mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford) 2009;48: Martini G, Vittadello F, Kasapçopur Ö, et al. Factors affecting survival in Juvenile Systemic Sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009;48: *Descrizione dei fattori di rischio e dei predittori prognostici negativi in un ampia casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile. Peterson LS, Nelson AM, Su WP, et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County J Rheumatol 1997;24: Scalapino K, Arkachaisri T, Lucas M, et al. Childhood onset systemic sclerosis: classification, clinical and serologic features, and survival in comparison with adult onset disease. J Rheumatol. 2006;33: * Descrizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di una casistica di pazienti con Sclerosi Sistemica giovanile seguitio presso un unico centro. Schanz S, Fierlbeck G, Howell KJ, et al. Localized Scleroderma: MR Findings and Clinical Features. Radiology 2011;260: * Studio sulle più frequenti e caratteristiche alterazioni della Sclerodermia Localizzata giovanile mediante risonanza magnetica nucleare. Seely JM, Jones LT, Wallace C, et al. Systemic sclerosis: using high-resolution CT to detect lung disease in children. AJR Am J Roentgenol 1998;170: Spencer-Green G, Schlesinger M, Bove KE, et al. Naifold capillary abnormalities in childhood rheumatic diseases. J Pediatr 1983;102: Zannin ME, Martini G, Athreya BH, et al. Ocular involvement in children with localised scleroderma: a multi-centre study. Br J Ophthalmol 2007;91: Zulian F, Corona F, Gerloni V, et al. Safety and efficacy of iloprost for the treatment of ischaemic digits in paediatric connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford) 2004;43: Zulian F, Vallongo C, Athreya BH, et al. Localized sclerodermia in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum 2005;52: **Descrizione delle alterazioni extra-cutanee presenti in un ampia casistica internazionale di pazienti con sclerodermia localizzata. Zulian F, Athreya BH, Laxer R, et al. Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. An international study. Rheumatology (Oxford) 2006;45: *La più ampia descrizione delle caratteristiche cliniche di una grossa coorte di pazienti con Sclerodermia Localizzata raccolta mediante uno studio multicentrico internazionale. Zulian F, Woo P, Athreya BH, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007;57: **Criteri classificazione della Sclerosi Sistemica giovanile stabiliti mediante una metodologia basata sull analisi di un ampia casistica di pazienti e sul consenso di esperti internazionali. Zulian F, Meneghesso D, Grisan E,et al. A new computerized method for the assessment of skin lesions in localized scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2007;46: *Validazione e descrizione dello skin score computerizzato, una metodica semiquantitativa per la valutazione della progressione di malattia in pazienti con Sclerodermia Localizzata giovanile. Zulian F, Martini G, Vallongo C, et al. Methotrexate treatment in juvenile localized scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011;63: **Primo studio randomizzato in doppio-cieco per valutare la sicurezza e l efficacia del metotrexate nel trattamento della Sclerodermia Localizzata giovanile. Corrispondenza Francesco Zulian, Centro Regionale e Unità di Reumatologia Pediatrica, Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino, Università degli Studi, Azienda Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 3, Padova. Tel , Fax zulian@pediatria.unipd.it 152

17 Luglio-Settembre 2014 Vol. 44 N. 175 Pp reumatologia pediatrica Osteoporosi in età evolutiva: l importanza di giocare in anticipo Rolando Cimaz, Stefano Stagi * Dipartimento NEUROFARBA, Università degli Studi di Firenze, e SOD di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Anna Meyer; * Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Firenze, e SOD di Auxo-Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Anna Meyer, Firenze Riassunto L Osteoporosi è stata considerata una patologia tipica quasi esclusivamente della popolazione adulto-anziana e la sua prevalenza in età pediatrica è stata ampiamente sottostimata. Da parte dei medici, ed in particolare da parte dei pediatri, solo recentemente si è assistito ad una maggiore consapevolezza del rischio d osteoporosi in quei bambini che presentino mutazioni genetiche capaci di alterare le normali fasi del metabolismo osseo (osteoporosi primitiva) o che siano affetti da patologie croniche o utilizzino farmaci capaci di interferire con il normale sviluppo osseo (osteoporosi secondaria). La cronica e progressiva perdita di massa ossea in questi bambini, se non diagnosticata precocemente e trattata di conseguenza, impedisce il raggiungimento del picco di massa ossea al termine della pubertà con un alto rischio di osteoporosi in età adulta. Le patologie associate ad osteoporosi primitiva sono nel complesso rare (principalmente Osteogenesi Imperfetta), molto più frequenti nella pratica clinica sono le forme di osteoporosi secondarie a patologie croniche o farmaci. Una popolazione ad alto rischio di sviluppare osteoporosi è rappresentata dai pazienti con patologie infiammatorie croniche; in questi bambini la ridotta densità ossea, unita ad una minore qualità dell osso depositato, è conseguenza sia del processo infiammatorio per sé (citochine) sia della terapia cronica con corticosteroidi sistemici. La terapia dell Osteoporosi in età pediatrica si basa sull eliminazione dei fattori di rischio (ridotto esercizio fisico, obesità, deficit nutrizionali e di Vitamina D) e, nei casi severi, sull utilizzo di Bifosfonati. Summary Osteoporosis has been traditionally considered as a geriatric disease, and its prevalence in the pediatric age has been widely underestimated. Only recently pediatricians have acknowledged its importance, since some patients have genetic mutations able to affect bone metabolism and others are affected by chronic conditions which can impact bone health. If not diagnosed and treated early enough, bone loss can proceed and impact beak bone mass, with a relevant effect on further fracture risk. Primary osteoporosis is rare, mainly represented by osteogenesis imperfecta, while the conditions linked to low bone mass because of chronic disorders and drug administration are more frequent. Chronic inflammatory diseases have an impact on bone both for the effect of inflammatory cytokines and for glucocorticoid treatment. Treatment of low bone mass in the pediatric age is mainly based on risk factor avoidance, and only in severe cases on bisphosphonate therapy. Legenda delle abbreviazioni con traduzione abmd = areal Bone Mineral Density (densità minerale ossea rispetto a un area) AD-SOS (Amplitude Dependent Speed of Sound): tecnica a trasmissione, che misura la velocità dell onda ultrasonora calcolata nel momento in cui il segnale supera una soglia di ampiezza prestabilita ALP = Alkaline phosphatase (fosfatasi alcalina sierica) BMC = Bone Mineral Content (contenuto minerale osseo) BMD = Bone Mineral Density (densità minerale ossea) BTT = Bone Trasmission Time (intervallo di tempo tra il primo segnale che supera la soglia e il momento in cui il segnale stesso raggiunge la velocità di 1700 m al secondo) BUA = Broadband Ultrasound Attenuation (attenuazione del raggio ultrasonoro) CTX = Collagen type 1 cross-linked C-telopeptide (telopeptidi C-terminali del collagene maturo tipo I) DPD = Urinary Deoxypyridinoline (deossipiridinoline urinarie) DXA = Double X-ray Absorptiometry (assorbimetria a doppio raggio X) ICTP = Cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen (cross-link terminale telopeptide C del collagene di tipo I) NTX = Collagen-type I N-telopeptides (telopeptidi N-terminali del collagene maturo tipo I) OC = Osteocalcin (osteocalcina sierica) PICP = Procollagen I C-Terminal Propeptide (peptide carbossi-terminale del procollagene di tipo I) pqct = Pheripheral Quantitative Computerized Tomography: (tomografia computerizzata quantitativa periferica) PYD = Urinary Pyridinoline (piridinoline urinarie) QUS = Quantitative Ultrasound (ultrasonografia quantitativa) SOS = Speed of Sound (Velocità di propagazione dell onda ultrasonora) UBPI = Ultrasound Bone Profile Index (parametro che utilizza un algoritmo aggiornato per la valutazione della traccia grafica.) È una sintesi matematica di tre parametri che descrivono le caratteristiche della traccia grafica: fast wave amplitude (FWA, mv), dynamic of ultrasound signal (SDy, mv/μs2) e bone trasmission time (BTT, μs) Z-score = unità di misura rappresentata dalla differenza, espressa in deviazione standard, tra valore osservato di BMD e valore medio di BMD dei soggetti di pari età e sesso 153

18 R. Cimaz, S. Stagi Metodologia della ricerca bibliografica Gli articoli studiati per preparare questa review sono stati selezionati mediante ricerca bibliografica su Medline usando come motore di ricerca PubMed. È stata utilizzata la parola chiave Osteoporosis e il filtro di ricerca < 18 anni. Sono state scelte le citazioni più rilevanti alla presente pubblicazione. Introduzione L osso è un tessuto connettivo dinamico e altamente specializzato, le cui funzioni consistono nel fornire supporto al tessuto muscolare e protezione agli organi interni. Inoltre, esso rappresenta anche un deposito di sostanze minerali e partecipa al mantenimento dell omeostasi minerale (Zemel, 2012; Stagi et al., 2013). Il dinamismo osseo si mantiene durante tutte le fasi della vita, ma varia qualitativamente e quantitativamente nelle diverse età. Infatti, l osso subisce un costante processo di modellamento (prevalente nell età evolutiva) e di rimodellamento (tipico nell età adulta), che dalla nascita fino all età adulta, porta la massa ossea a presentare un progressivo aumento fino a raggiungere un valore massimo definito picco di massa ossea (Peak Bone Mass o PBM) (Bachrach, 2005). Il raggiungimento della PBM, generalmente durante la terza decade della vita, sembra essere condizionato da fattori genetici, nutrizionali, endocrini e meccanici (Kelly et al., 1990; Bachrach, 2005). Tali fattori, infatti, vanno a influenzare il tasso di turnover, l architettura, il grado di mineralizzazione, oltre alle proprietà del collagene e della matrice ossea. In età evolutiva sia il rimodellamento del tessuto osseo già mineralizzato che la formazione di nuovo tessuto osseo sono i principali processi di cambiamento del tessuto osseo; per quanto siano due processi diversi, entrambi comunque prevedono la formazione di nuovo tessuto osseo (Ma & Gordon, 2012). Tale processo di guadagno di massa ossea presenta un equilibrio molto delicato; pertanto, se vi è una prevalenza del riassorbimento osseo o un difetto qualitativo o quantitativo che coinvolge i processi di neosintesi, si può giungere ad una condizione di ridotto guadagno o addirittura perdita di massa ossea con conseguente alterata massa e/o qualità ossea fino alla osteoporosi (Ott, 1990). Concetto di picco di massa ossea L infanzia e l adolescenza sono tipicamente caratterizzate da una crescita staturale nonché da cambiamenti nelle dimensioni e nella forma dello scheletro. Infatti, dalla prima infanzia fino alla tarda adolescenza l attività di formazione ossea predomina sul riassorbimento osseo, con un costante accumulo di massa scheletrica, che aumenta dai circa g alla nascita ai 2,400-3,300 grammi in giovani donne e uomini, rispettivamente (Stagi et al., 2013). L età esatta in cui i valori di massa ossea raggiungono il loro picco nei vari siti scheletrici varia dai anni circa (per colonna vertebrale e collo del femore), fino ad arrivare anche a 35 anni (per il cranio) (Ott, 1990) (Fig. 1). Unitamente all impatto sulla crescita nel suo complesso, è soprattutto la pubertà che ha un ruolo fondamentale nell acquisizione della massa ossea (Kelly et al., 1990; Bachrach, 2005). In effetti, tra l inizio della pubertà e l età adulta la massa scheletrica raddoppia (Fig. 1). Tuttavia, questo accumulo avviene a velocità diverse a seconda del segmento scheletrico considerato. Ad esempio, il guadagno dello scheletro appendicolare è predominante prima della pubertà, dopo di che si assiste, sotto l influenza degli steroidi sessuali, a un incremento di crescita della colonna vertebrale (Recker et al., 1992). Quindi, il completamento della normale crescita scheletrica richiede un adeguata produzione di ormoni tiroidei, ormone della crescita, fattori di crescita e steroidi sessuali. Prima della pubertà, la crescita delle ossa dipende in gran parte dall ormone della crescita, ma gli steroidi sessuali sono essenziali per il completamento della maturazione delle epifisi e dell apposizione minerale ossea durante la pubertà e l adolescenza (Kelly et al., 1990; Bachrach, 2005). Su tutti questi processi, influenzati da questa complessa sequenza di cambiamenti ormonali, interagiscono inoltre fattori nutrizionali ed ambientali, in grado di modificare il potenziale genetico dell individuo (Turner et al., 1992; Matkovic et al., 1990; Matkovic et al., 1990). Fino all 80% della BMD sarebbe geneticamente determinata, mentre il maggior periodo di rapido sviluppo scheletrico, che avviene nell infanzia e nell adolescenza, renderebbe conto del 30-40% dell aumento totale della massa ossea. Fattori ambientali come un costante esercizio fisico, l intake dietetico di calcio ed una corretta azione della vitamina D, potrebbero influenzare fino al 20% della BMD (Bachrach, 2005). Calcio e vitamina D sono due nutrienti essenziali a lungo conosciuti per il loro ruolo nella salute ossea (Demay et al., 2007; Ward et al., 2010; Welten et al., 1995; Winzenberg et al., 2011; Winzenberg et al., 2010). Molti dati confermano che un adeguato apporto alimentare di calcio è importante per raggiungere una corretta PBM, evidenziando come la supplementazione di calcio possa aumentare l acquisizione di massa ossea durante l adolescenza e l età giovane-adulta (Bonjour et al., 1997; Johnston et al., 1992). Quando tale supplementazione di calcio cessa, l effetto benefico sull osso scomparirebbe. La sintesi cutanea della vitamina D per azione della luce solare è insufficiente a soddisfare il fabbisogno nei paesi europei, soprattutto durante i mesi invernali, quando l esposizione al sole è ridotta (Prentice, 2008). Quindi, appare necessario un adeguato apporto di vitamina D durante l infanzia e l adolescenza per garantirne un livello sufficiente ad assicurare una normale mineralizzazione ossea (Holick et al., 2011). La vitamina D, infatti, attraverso la sua azione di ottimizzazione dell assorbimento intestinale di calcio, appare essenziale per garantire la normale calcificazione della cartilagine di accrescimento e la mineralizzazione della matrice osteoide a livello dell osso trabecolare e corticale (Lamberg-Allardt, 2012). Inoltre, un adeguato livello di vitamina D è necessario per un efficace assorbimento di calcio e per il mantenimento di normali livelli ematici di calcio e fosfato, che a loro volta sono necessari per la normale mineralizzazione delle ossa (Bouillon et al., 2008). Il livello sierico di 25(OH)D, o calcidiolo, è generalmente ritenuto un buon indicatore dello stato nutrizionale della vitamina D (Ross et al., 2011). Ad oggi non è tuttavia emersa alcuna chiara indicazione di una specifica relazione dose-risposta tra assunzione di calcio o livello della vitamina D e BMC o BMD, anche se alcuni studi osservazionali sembrano evidenziare una associazione tra il livello sierico di 25(OH)D, la BMD e/o il BMC nei bambini e negli adolescenti, come pure un effetto sulla BMD e sul BMC dell integrazione combinata di una dieta abituale con calcio e vitamina D (Stagi et al., 2013). Oltre all intake di calcio e vitamina D, bisogna considerare che l osso è un tessuto vivente che ha la capacità di rispondere a stimoli meccanici come l attività o l esercizio fisico. La presenza di stimoli continui da parte di un carico meccanico, quindi, è essenziale per mantenere una normale massa ossea. Al contrario, l inattività porta ad una rapida perdita di massa ossea, come si osserva nei pazienti allettati (Frost, 1987). La deformazione meccanica prodotta sull osso, infatti, sarebbe rilevata dagli osteociti tramite le loro giunzioni cellulari, producendo una serie di modificazioni in grado di portare al rimodellamento dell osso. L attività fisica rappresenta un fattore modificabile che può quindi aumentare l accrezione ossea se effettuata con regolarità. Nell infanzia e l adolescenza, l attività fisica determina degli indubbi 154

19 Osteoporosi in età evolutiva Figura 1. In alto: Confronto e differenze tra la velocità di crescita staturale (a) e la velocità di crescita ponderale (b) tra individui di sesso maschile ( ) e femminile ( ). In basso: crescita della massa ossea in relazione alla velocità di crescita staturale e differenza nel picco di massa ossea tra individui di sesso maschile ( ) e femminile ( ). effetti positivi sulla massa ossea, sia a breve termine che a lungo termine. L incremento potrebbe essere maggiore qualora l attività fisica venga iniziata precocemente e/o in età prepuberale. Comunque, ciò è anche importante nell adolescenza, periodo in cui il guadagno osseo è più significativo fisiologicamente (Gunter et al., 2012). Metabolismo osseo I marker biochimici del turnover osseo ci possono permettere di comprendere i meccanismi di fomazione e riassorbimento; pur non essendo specifici, possono fornire indicazioni sulla patogenesi di eventuali disordini del metabolismo e/o della qualità ossea (Stagi et al., 2013; Basit, 2013; Michigami, 2014). Tutti i marcatori biochimici del turnover osseo possono essere misurati in campioni di sangue e/o di urine. Nei bambini, i marker biochimici correlano con la velocità di crescita; quindi, essi saranno più alti nei periodi di maggiore crescita, come nel primo anno di vita, e durante lo scatto di crescita puberale (Stagi et al., 2013; Naylor & Eastell, 2012). I marcatori della formazione ossea più frequentemente utilizzati sono: Fosfatasi alcalina sierica (ALP). Si tratta di un enzima prodotto dall osso, ma anche da altri tessuti, tra cui il fegato, l intestino ed i reni. Nell osso, la ALP è espressa sulla superficie degli osteoblasti e l enzima può essere clivato dalla membrana e rilasciato nella circolazione; perciò, l attività enzimatica può essere determinata in campioni sierici. Anche se la ALP totale è ampiamente utilizzata come marker del metabolismo osseo, consistendo in diverse isoforme la misurazione dell isoenzima osseo specifico della ALP è preferibile (Stagi et al., 2013; Naylor & Eastell, 2012). Osteocalcina sierica (OC). L OC è una piccola proteina sintetizzata principalmente dagli osteoblasti, ma anche dagli odontoblasti e dai condrociti. Mentre l OC è principalmente depositata nella 155

20 R. Cimaz, S. Stagi matrice extracellulare dell osso, una piccola quantità entra nella circolazione, dove è rapidamente degradata. L OC ha un ritmo circadiano con elevati valori notturni rispetto ai valori diurni (Stagi et al., 2013; Naylor & Eastell, 2012). Peptide carbossi-terminale del procollagene di tipo I (PICP) sierico. Il collagene tipo I rappresenta più del 90% della matrice ossea organica. Esso viene continuamente sia sintetizzato che degradato; da questi processi originano continuamente piccoli frammenti molecolari, indice sia dei processi di formazione che di quelli di riassorbimento osseo. I primi, scissi dalle molecole di collagene di nuova costituzione, sono indicati col termine di PICP e PINP a seconda dell origine C- o N-terminale. Come l osteocalcina, PICP mostra un ritmo circadiano (Naylor & Eastell, 2012). I marcatori del riassorbimento osseo più frequentemente utilizzati invece sono: Piridinoline (PYD) e deossipiridinoline (DPD) urinarie. Si tratta di molecole rilasciate nella circolazione durante il riassorbimento osseo ed escrete nelle urine. Quindi, le quantità di PYD e DPD nel siero e nelle urine derivano principalmente dall osso che presenta un turnover maggiore rispetto agli altri tessuti contenenti collagene. Il DPD è considerato più osso-specifico e quindi rappresenta un utile marker del riassorbimento osseo (Stagi et al., 2013; Naylor & Eastell, 2012). Idrossiprolina urinaria. Si tratta di un aminoacido che si trova nelle proteine del collagene. Solo il 10% della idrossiprolina è escreta con le urine. Inoltre, un altro svantaggio è che vi possono essere anche fonti dietetiche di idrossiprolina. Le influenze della dieta possono essere minimizzate misurando il rapporto idrossiprolina/creatinina su urine del mattino a digiuno. Sarebbe perciò da preferire il dosaggio delle DPD urinarie (Naylor & Eastell, 2012). Telopeptidi N- (NTX) o C-terminali (CTX) del collagene maturo tipo I. Tali marker possono essere misurati sia nel sangue che nelle urine (Stagi et al., 2013). Calcio urinario. L escrezione di calcio totale giornaliera dipende dall assunzione di calcio. Come l idrossiprolina, l influenza della dieta può essere minimizzata attraverso la misurazione del rapporto calcio/creatinina nelle urine della prima mattina (Stagi et al., 2013; Naylor & Eastell, 2012). Cross-link terminale telopeptide C del collagene di tipo I (lctp). L ICTP viene rilasciato durante il riassorbimento osseo di collagene. L ICTP mostra un ritmo circadiano, come l osteocalcina ed il PICP (Naylor & Eastell, 2012). Definizione di osteoporosi Nell adulto, l osteoporosi è una malattia scheletrica caratterizzata da una bassa massa ossea ed un deterioramento micro-architetturale del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilità ossea e suscettibilità alle fratture. Si tratta, inoltre, di una delle principali cause di morbilità e mortalità tra gli anziani. Solo negli ultimi anni tale definizione è stata adattata all età evolutiva, quando si può parlare di osteoporosi solo se alla riduzione della massa ossea si accompagna una storia di fratture. Nel bambino e nell adolescente una riduzione dei valori di densità minerale ossea di oltre 2 DS rispetto alla media per l età ed il sesso dovrebbe essere considerata patologica, analogamente a come viene normalmente fatto nella pratica clinica per i vari parametri auxologici (Lewiecki et al., 2008). Tuttavia, oltre all età, altre variabili come la razza, la statura, il peso e lo stadio puberale, potrebbero interferire sensibilmente sui valori di riferimento (Cimaz & Stagi 2013). In età pediatrica, il parametro da prendere in considerazione per un esame densitometrico è rappresentato dallo Z-score. Il T-score, è bene ricordarlo, è invece un parametro da utilizzare solo in soggetti adulti (Lewiecki et al., 2008). Lo Z-score rappresenta il numero di deviazioni standard (DS) al di sopra o al di sotto del valore atteso, in base all età, alla razza e al sesso del paziente. Z-score = BMD del soggetto media dei soggetti di stessa età e sesso/ DS dei soggetti di stessa età e sesso È da notare che, fino ad alcuni anni fa, per la valutazione della DXA in età pediatrica si utilizzava lo Z-score con gli stessi limiti di riferimento utilizzati per il T-score. Nel soggetto in età evolutiva, comunque, non è mai stata definita con certezza una correlazione tra riduzione della massa ossea e l entità del rischio di frattura. Per tale motivo nel 2004, l International Society for Clinical Densitometry (ISCD) ha stabilito che la diagnosi di osteoporosi in età pediatrica non può essere fatta esclusivamente su criteri densitometrici, utilizzando la definizione di riduzione della densità ossea in base all età cronologica quando lo Z-score risulti inferiore a -2,0. Il database pediatrico di riferimento per l interpretazione dello Z score deve essere citato nel referto (Baim et al., 2004). Tecniche densitometriche Esistono numerose tecniche densitometriche per la misurazione non invasiva della massa ossea (Tab. I). Le tecniche più diffuse utilizzano l attenuazione dei raggi X nell attraversare il distretto scheletrico da esaminare. Tali tecniche sono basate sull assorbimento e l interazione con il tessuto osseo di fotoni incidenti (Blake & Fogelman, 2009; Bogunovic et al., 2009). Radiologia tradizionale Tra queste vi è lo studio radiologico tradizionale, che consente l osservazione della morfologia ossea e l analisi della porzione corticale e spongiosa. Con questa tecnica è possibile individuare zone di aumento della trasparenza per riduzione della componente trabecolare e di riduzione dello spessore della corticale che sono segni di osteopenia, oltre a zone di importante alterazione come fratture, esiti di fratture, o deformazioni della normale morfologia ossea. Sedi abituali per tali valutazioni sono lo studio della mano e lo studio morfometrico del rachide (Bogunovic et al., 2009). Un esempio di frattura vertebrale è indicato in Figura 2. L interpretazione dei dati è, tuttavia, molto operatore-dipendente e correlata alla qualità dell immagine Tabella I. Principali tecniche densitometriche per la misurazione non-invasiva della massa e/o qualità osssea. Radiografia morfometria qualitativa tecniche morfometriche quantitative Assorbimetria a raggi X a doppia energia (Dual-energy X-ray absorptiometry o DXA) Tomografia computerizzata quantitativa periferica (Peripheral quantitative computed tomography o pqct) Ultrasonografia ossea quantitativa (Bone Quantitative Ultrasonometry o QUS) Risonanza magnetica quantitativa (Quantitative Magnetic Resonance o QRM) 156