Protocollo diagnostico-terapeutico: la Porpora Trombocitopenica Idiopatica (Trombocitopenia Autoimmune)

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1 Protocollo diagnostico-terapeutico: la Porpora Trombocitopenica (Trombocitopenia Autoimmune) A cura di Basilia Piraino 1 e Giuseppina Zirilli 2 Con la collaborazione di Antonella Talenti 1, Donatella Comito 1, Andreea Deak 1, Giovanna Elisa Calabrò 1 Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università di Messina 1 UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica 2 UOC Clinica Pediatrica Con il termine di trombocitopenia si intende una riduzione del numero delle piastrine < (la normale conta piastrina è compresa tra mmc, e mmc). Le cause di trombocitopenia includono: 1) ridotta produzione s base congenita o acquisita; 2) alterata distribuzione; 3) aumentata distruzione di tipo immunologico e non- immunologico; 4) aumentato consumo (vedi tabella 1) Ridotta produzione Midollare Anemia di Fanconi, Sdr di TAR, Sdr di Wiskott-Aldrich, infiltrazione Neoplastica, Danno Midollare da farmaci, Radiazioni, Infezioni Alterata distribuzione Ipersplenismo, Sequestro splenico Aumentata distruzione Porpora tromobitopenica, Trombocitopenia Alloimmune neonatale, Post infettiva, da Isoanticorpi Aumentato Consumo Coagulazione intravasale disseminata, Sdr emolitico-uremica, Porpora trombotica trombocitopenia, Emangiomi giganti e SDR Kasabach- Merritt Nel bambino la causa più frequente di piastrinopenia è la Porpora Trombocitopenica idiopatica, che puo manifestarsi ad ogni età con un picco di incidenza compreso tra 3-5 anni. Da un punto di vista clinico è possibile distinguere la PTI in: acuta, della durata < a sei mesi; cronica, della durata > 6 mesi; refrattaria, paziente con trombocitopenia persistente (PLT mmc), in cui si osserva una minore incidenza di manifestazioni emorragiche. 1

2 La PTI acuta solitamente è benigna (76%) con tendenza alla risoluzione spontanea in alcune settimane (4-8) o mesi (<6), puo manifestarsi dopo1-4 settimane da un episodio infettivo a carico delle prime vie aeree o in seguito ad una infezione virale o ancora dopo vaccinazione con virus vivi attenuati Nella maggior parte dei casi la distruzione è mediata da meccanismi di tipo immunologico con la produzione di autoanticorpi diretti contro glicoproteine presenti sulla superficie piastrinica. Le piastrine ricoperte dall anticorpo sono riconosciute dal recettore Fc dei macrofagi splenici quindi fagocitate e distrutte. La presentazione clinica della PTI è quella in genere di un bambino che improvvisamente sviluppa manifestazioni emorragiche cutanee (petecchie, ecchimosi), mucose (epistassi, emorragie gastrointestinali tra cui ematochezia e melena, ematuria, menorragia in particolare nei soggetti adolescenti di sesso femminile). La complicanza più comune è l emorragia cerebrale riscontrata solo nell 1% dei casi.. DIAGNOSI: La diagnosi di PTI si basa fondamentalmente sull anamnesi, esame obiettivo e sul reperto di una piastrinopenia isolata. ANAMNESI: - Infezioni virali recenti - Vaccinazioni recenti - Fattori di rischio per HIV - Assunzione di farmaci - Anamnesi familiare positiva per piastrinopenia o altri disordini ematologici ESAME OBIETTIVO: - Caratteristiche delle manifestazioni emorragiche - Presenza di epatomegalia, splenomegalia, linfadenopatia - Presenza di segni di infezione - Presenza di dimorfismi Sulla base dei dati anamnestici e clinici, possiamo escludere: piastrinopenie da farmaci, piastrinopenie post-vacciniche, leucemie (epatomegalia e splenomegalia), PTT (febbre, alterazioni SNC e renali), vasculiti, sindromi congenite (vedi tabella 2) Anemia di Fanconi Anemia, dismorifismi, bassa statura Sindrome di TAR Anomalie a carico degli arti Sindrome di Wiskot- Aldrich Eczema, Infezioni ricorrenti Sindrome di Schwachman Insufficienza Pancreatica, vacuolizzazione dei precursori Sindrome di Alport Nefropatia e sordità 2

3 Sindrome di Bernard Solier Sindrome di Evans Mielodisplasie Piastrine Giganti Anemia emolitica MCV elevato, anemia/neutropenia ESAMI DI LABORATORIO: - emocromo - striscio periferico - determinazione markers virali (EBV, CMV, Mycoplasma, Parvovirs B19, HVS 6 e 8) - LDH - Test di Coombs diretto e indiretto - FO ed eventuale TC/RMN encefalo nel sospetto di emorragia intracranica (in presenza di vomito, cefalea) TERAPIA: Nella PTI la terapia è finalizzata a ridurre il rischio di emorragie gravi per la vita. La terapia non modifica la prognosi della malattia ma è in grado di far risalire il conteggio piastrinico a livelli di sicurezza. Se non esiste rischio emorragico immediato, la scelta terapeutica è affidata al giudizio clinico. In pazienti con conta piastrinica > mmc con lievi manifestazioni emorragiche, non andrebbe eseguito alcun trattamento. In pazienti con conta piastrinica < mmc ed in quelli che presentano emorragie mucose estese o emorragie retiniche, è indicata la terapia indipendentemente dalla conta piastrinica. Le possibilità terapeutiche più impiegate sono rappresentate dagli steroidi e dalle IGIV ad alto dosaggio. L infusione di piastrine non offre invece benefici nel trattamento della PTI dal momento che gli Ag piastrinici verso cui sono diretti gli Autoanticorpi sono presenti sulla superficie di tutte le piastrine normali, pertanto quelle trasfuse sarebbero immediatamente distrutte. Nel caso comunque si verifichi una emorragia pericolosa per la vita, è indicato procedere all infusione intermittente o continua di concentrati piastrinici ( 1 unità ogni 10 Kg o un aferesi) associata naturalmente ad altri provvedimenti terapeutici. A asintomatico/ paucisintomatico Da nessun segno a poche petecchie o qualche ecchimosi senza emorragie mucose B intermedio Petecchie, ecchimosi e emorragie mucose C severo Sanguinamenti cutanei e mucosi con almeno uno dei seguenti segni: Emorragie retiniche Emorragia intracranica Emorragie interne in altre sedi Shock emorragico 3

4 La terapia medica di prima linea potrebbe essere rappresentata da IGIV alla posologia di 0.8 gr/kg die, da infondere in almeno 6 ore. Qualora dovessero insorgere effetti collaterali è necessario ridurre la velocità di infusione. Nell eventualità di una mancata risposta alla prima dose di IG è consigliabile somministrare una seconda dose di Ig E.V. e/o avviare terapia con CS ad alte dosi (Metilprednisolone a 30 mg/kg die per tre giorni consecutivi). E auspicabile iniziare il trattamento steroideo dopo aver eseguito un aspirato midollare. Un approccio alternativo nella terapia della PTI è basato sull impiego degli steroidi per os secondo i seguenti schemi: a) steroidi orali a dosi standard (prednisone 2 mg/kg/die in tre dosi per 14 gg; ridurre e sospendere al giorno 21; dose max/die 80 mg); b) steroidi orali ad alte dosi (prednisone 4 mg/kg/die in tre dosi per 7 gg; scalare del 50% nella settimana successiva; ridurre gradatamente in seguito fino al gg 21; dose max 180 mg/die nella prima settimana). Una altra opzione per il trattamento della PTI acuta è la somministrazione di Ab diretti contro l antigene D dei globuli rossi, al dosaggio di mcg/kg die e.v. da infondere in breve tempo, riservate a pazienti con una Hb > 8 gr e non splenectomizzati. La PTI cronica è caratterizzata dalla persistenza di PLT <150,000/mL per un periodo > 6 mesi, nel 9% dei casi puo rappresentare l evoluzione nel tempo di una PTI acuta. La risoluzione spontanea è possibile nel 36% dei casi ;tra i fattori di rischio: età > 10 anni, sesso femminile. La terapia della PTI cronica si avvale degli schemi terapeutici già trattati per la forma acuta. In casi selezionati in bambini con grave piastrinopenia dopo fallimento delle terapie farmacologiche di prima linea, sono previsti protocolli terapeutici alternativi: Rituximab 375 mg/m2/dose, settimanalmente AZA 2-3 mg/kg/die, CYS 5 mg/kg in 2 somministrazioni Splenectomia, utile vaccinazione anti Meningococco, H. Influenzae, Pneumococco L approccio clinico- terapeutico della PTI è stato inoltre affrontato anche dal gruppo di studio Britannico e dall American Society of Hematology, secondo cui la severità clinica e la conta PLT rappresentano i due parametri per definire la gravità della PTI acuta nei bambini. Secondo le linee Guida Britanniche l esame emocromocitometrico andrebbe eseguito entro 10 giorni dalla diagnosi al fine di escludere l evoluzione di altri disordini midollari. Le IVIG si dovrebbero riservare ai casi di sanguinamento acuto. La trasfusione di PLT è indicata nei casi di life threating bleeding o ICH. Per la PTI cronica non è necessario un trattamento energico ma solo adeguato follow-up. La splenectomia è indicata nel caso di PTI severa presenta da mesi. Secondo le linee guida dell American Society of Hematology bambini con una conta piastrinica > mmc non è necessario né l ospedalizzazione né avviare alcuna terapia se il paziente è asintomatico o presenta manifestazioni emorragiche di lieve entità. Per i bambini con una conta piastrinica < mmc ed emorragie a carico delle mucose significative, nonché bambini con conta PLT < mmc, è necessario avviare terapia con IVIG o CS. CONCLUSIONI: 4

5 1. La diagnosi di PTI è di esclusione ma si può eseguire con tranquillità quando ci sono le caratteristiche tipiche 2. I sanguinamenti maggiori sono praticamente assenti quando PLT> mmc 3. L emorragia intracranica è una complicanza molto rara e non sembra essere prevenuta dal trattamento 4. Nel decidere se avviare un trattamento non dovremmo basarci solo sulla conta piastrinica ma anche sulla clinica 5. Il trattamento della PTI si avvale delle IVIG e degli steroidi. 6. La trasfusione di piastrine deve essere riservata ad una emergenza (emorragia intracranica, emorragia gastrointestinale, intervento chirurgico d urgenza) 7. Nei casi tipici l aspirato midollare non sembra essere necessario, ma sarebbe opportuno eseguirlo prima del trattamento cortisonico. BIBLIOGRAFIA - Roberto Stasi, Maria Laura Evangelista, Elisa Stipa, Francesco Buccisano, Adriano Venditti, Sergio Amadori. Idiopathic thrombocytopenic purpura: Current concepts in pathophysiology and management Schattauer GmbH, Stuttgart. - Amy E. Geddisa and Carlo L. Balduini. Diagnosis of immune thrombocytopenic purpura in children.curr Opin Hematol 14: _ 2007 Lippincott Williams & Wilkins. - Abdul Rehman. Acute immune thrombocytopenic purpura in children. Turk J Hematol 2007; 24: Domenico De Mattia, Domenico Del Principe, Giovanni Carlo Del Vecchio, Momcilo Jankovic, Alberto Arrighini, Paola Giordano, Adriana Menichelli, Piergiorgio Mori, Marco Zecca, Andrea Pession And The Aieop Itp Study Group. Acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines for diagnosis and treatment. Haematologica 2000; 85: Jecko Thachil and Georgina W Hall. Is this immune thrombocytopenic purpura? Arch. Dis. Child. 2008;93;76-81; originally published online 5 Sep Michael D. Tarantino and Paula H.B. Bolton-Maggsb. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children Lippincott Williams & Wilkins D. De Mattia, G. C. Del Vecchio, A. De Santis, P. Giordano. Management delle piastrinopenie croniche e delle piastrinopatie in età pediatrica. Hematology Meeting Reports 2007; 1:(6). - Ram Kalpatthia and James B. Bussel. Diagnosis, pathophysiology and management of children with refractory immune thrombocytopenic purpura. Current Opinion in Pediatrics 2008, 20: Management Della Porpora Trombocitopenica Cronica In Eta Pediatrica. AIEOP Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica Comitato Strategico e di Studio (CSS) Difetti della coagulazione, Coordinatore: Prof. Domenico De Mattia. - Guidelines of the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. British Journal of Haematology. 2003, 120, Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Practice Guideline Developed by Explicit Methods for The American Society of Hematology James N. George, Tarantino et al. - Rituximab for the treatment of post-bone marrow transplantation refractory hemolytic anemia in a child with Omenn s syndrome. Pediatric Transplant 2007 Aug;11(5):

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