Dr.Gallo Fabrizio S.S.D. Dietetica e Nutrizione Clinica ASL 4 - Chiavarese

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1 23 Maggio 2015 Convegno:Rinite allergica MA non solo: dalla Sindrome Orale Allergica all Anafilassi Villaggio del Ragazzo San Salvatore di Cogorno LA CELIACHIA E LA GLUTEN SENSITIVITY Dr.Gallo Fabrizio S.S.D. Dietetica e Nutrizione Clinica ASL 4 - Chiavarese

2 Il miogonfioreè migliorato daquandoho iniziatola dieta privadiglutine Vuoldire cheho la celiachia???

3 IL TREND DELLE DIETE SENZA GLUTINE TRA I NON CELIACI È IN COSTANTE AUMENTO IN TUTTO IL MONDO. Nell ultimo anno negli USA il mercato dei prodotti senza glutine ha fruttato 7 mlddi dollari: 23 % di crescita Negli ultimi 2 anni. In Australia circa il 10 % della popolazione generale è a dieta aglutinata con una crescita del 20% annuo del mercato dei prodotti GLUTEN FREE. In Israele il 15% della popolazione ELIMINA deliberatamente il glutine dalla dieta durante il fine settimana.

4 Spettro dei disordini collegati al glutine Malattia celiaca Allergia al grano Sensibilità al glutine non celiaca (NCGS)

5 Perchèdifferenziare? Paziente Migliorare il benessere Migliorare sintomi intestinali Ridurre le complicanze sistemiche Medico Risk Stratify Screening membri della famiglia Economia sanitaria Evitare test invasivi inutili e costosi Erogare illeggitimamente presidi dietetici

6 Obiettivo Il confrontotra Celiac Disease (CD) vs. Gluten Sensitivity (GS) ècorrelatoaitest sierologici/hla e diagnostica. NOTA: Noncisonocriteridiagnosticiper la NOTA: Noncisonocriteridiagnosticiper la non-celiac gluten sensitivity Rivedere l algoritmo diagnostico della CD Identificare i limiti dei test diagnostici Comprendere l utilità del test HLA Definire gluten sensitivity (GS) Discuterela gestionedellacd e GS

7 Casoclinico1 Donna di23 aacon Type I DM presenta da un anno storia di crampi addominali accompagnati da meteorismo, alternanza tra stipsi e diarrea associato calo ponderaledi7 kg!

8 Laboratorio Immunoglobulina A 243 ( mg/dl) Transglutaminasi IgA 58 (H) <=19 unit(s) TSH 2.90 ( uiu/ml) Hemoglobin 9.5 (L)( g/dl) Hematocrit 30 (L) (36-46%) MCV 71 (L)( fl) Ferritina 5 (L) ( ng/ml) Ferro 16 (L) ( ug/dl)

9 Scallopping della mucosa fine smerlatura della superficie plicale

10 Mucosa piatta: Atrofia dei villi, Enterocitidiminuiti in altezza vacuolizzati, Iperplasie delle cripte 3 1

11 Mucosa piatta: Aumento dei linfocitt intraepiteliali

12 Case Review Giovane donna con elevati valori di ttg IgA nella cornice di sintomi luminali, perdita di peso, anemia, diabete e con biopsie duodenali coerenti con atrofia dei villi CONFERMA LA MALATTIA CELIACA

13 CELIACHIA È una situazione geneticamente determinata, immunomediata presente nella popolazione generale con una frequenza di 1:100 (1%) E scatenata dall ingestione di Glutine che determina un processo infiammatorio nell intestino tenue e conseguente malassorbimento e manifestazioni extra-intestinali. E prevalente nel sesso femminile con un rapporto maschi femmine di 1 : 2.5 E la più frequente intolleranza alimentare del mondo occidentale MilitoT, MuriM, Oakes J, et al. Celiac disease: Early diagnosis leads to the best possible outcome. Journal of the American Academy of Physician Assistants. 2012;25(11):43-47.

14 CHE COSA NON E LA CELIACHIA NON E una malattia infettiva NON E una malattia ereditaria NON E solo una malattia dei bambini NON E una malattia rara

15 Prevalenza della malattia celiaca Prevalenza malattia diagnosticata 1:1000 (Dati HS. Bertolusso, Ubaldi et al) (dati più recenti 1:850) Prevalenza malattia attesa 1:150 (Cataldo 1998, SMAC, 2000) o secondo studi più recenti 1:100 Per ogni caso di celiachia diagnosticata altri 7 restano misconosciuti e sono presenti tra gli assistiti del MMG. un MMG con 1500 assistiti potrebbe avere 2-4 casi diagnosticati e da diagnosticare.

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17 Forme di celiaca POTENZIALE: Asintomatica TGT/EMA + Biopsia non diagnostica ( IEL) CLASSICA: Sintomi tipici GI TGT/EMA + Biopsia + LATENTE: asintomatica TGT/EMA + Biopsia normale SUBCLINICA, ATIPICA: Sintomi atipici non GI TGT/EMA + Biopsia + SILENTE: Asintomatica (screening) TGT/EMA + Biopsia + RAMPERTAB SD, AM J MED 2006

18 I casi diagnosticati con evidenza clinica di malattia celiaca rappresentano La parte emersa dell ICEBERG nella porzione sommersa sono invece rappresentati i casi che sfuggono ancora alla corretta diagnosi rappresentati in grandissima maggioranza da tutte le FORME ATIPICHE con cui la malattia può presentarsi.

19 La corretta diagnosi non può che essere la risultante della necessaria interazione tra -Clinico -Laboratorista - Endoscopista - Anatomopatologo

20 Elementi INDISPENSABILI per stabilire la diagnosi Sospettoclinico Sierologiapositiva Biopsiadiagnostica Rispostaallaterapiadietetica

21 Chi dovrebbefare iltest Soggetti ad alto rischio ParentidiI gradodipazienticeliaci Pazienticheriferisconosintomitipicie atipici(extraintestinali) Pazienti con patologie frequentemente associate alla Celiachia DiagnosierrarediIBS/intolleranzaal lattosio

22 SINTOMI TIPICI Celiachia SINTOMI ATIPICI Distensione addominale Dolori addominali Diarrea cronica o ricorrente Perdita di peso o rallentamento Irritabilità Ipotrofia muscolare Artriti Aftosi recidivanti Ipoplasia smalto dentario Dermatite erpetiforme Ipertransaminasemia Anemia ferrocarenziale Stipsi Dolori addominali Ritardo puberale Infertilità e aborti ricorrenti Bassa statura Alopecia areata

23 PATOLOGIE ASSOCIATE PATOLOGIE GENETICHE ASSOCIATE Malattie autoimmuni (diabete tipo I, tiroidite, sindrome di Sjögren, epatite Disturbi neurologici (atassia, autismo, depressione, epilessia con calcificazioni intracraniche) Nefropatia a depositi di IgA Osteoporosi / osteopenia Sindrome di Down Sindrome di Turner Sindrome di Williams Deficit di IgA Sclerosi multipla Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva

24 Test sierologici Test sierologici da eseguire a dieta contenente glutine!!! Immunoglobulin A (IgA) anti-tissue transglutaminase (ttg) IgA endomysial antibody IgG or IgA deamidated gliadin peptides (DGPs) Quantitative IgA 5% IgA deficiency.

25 Serologic diagnostic accuracy Fasano A, Catassi C. Celiac Disease. The New England Journal of Medicine. 2012;367:

26 Sistema HLA e Celiachia HLA DQ2 1% celiaci HLA DQ2: 25-30% Popolazione generale Chi è geneticamente predisposto diventa celiaco, ma solo dopo l introduzione del glutine nella dieta Da diversi anni si conosce il marcatore genetico della predisposizione alla celiachia (sistema HLA II, geni DQ2- DQ8 del cromosoma 6): DQ2 nel % dei celiaci DQ8 nella maggior parte dei celiaci DQ2 negativi Tuttavia DQ2 e DQ8 sono presenti anche nella popolazione non celiaca (dal 30 al 40 %)

27 Utilitàdel genotipohla HLA-DQ2 e HLA-DQ8 HLA-DQ2: 90-95% dei celiaci HLA-DQ8: 5% dei celiaci Alto valore predittivo negativo Nota: il 30-40% della popolazione generale ha o HLA DQ2 o DQ8 Rostom A, MurryJ, Kagnoff M. Medical Position Statement on Celiac Disease. Gastroenterology. 2006;131(6):

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29 MALATTIA CELIACA Nei soggetti geneticamente predisposti (HLA- DQ2); la gliadina innesca una cascata di eventi immunologici che portano al danno tissutale Aspetti del danno tissutale: aumento dei linfociti T intraepiteliali(iel) Enterociti diminuiti in altezza vacuolizzati atrofia dei villi iperplasia delle cripte

30 Valutazioneendoscopica Macroscopia Scalloping Appiattimento del disegno plicale Aspetto a mosaico della mucosa Micronodularità della mucosa del bulbo duodenale Caratteristiche istologiche Linfociti itraepiteliali Iperplasia delle cripte Atrofia dei villi (Criterio Marsh III) NOTE: L assenza di reperti endoscopici visivi non esclude la malattia. SettyM, Hormaza L, Guandalini S. Celiac Disease Risk Assessment, Diagnosis, and Monitoring. Molecular Diagnosis & Therapy. 2008;12(5):

31 Small Intestine Normal Celiac MARSH

32 Modified Marsh classification of coeliac disease (CD)* Oberhuber et al Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Marsh type Intraepithelial lymphocyte (IELs) Inflammatory response in lamina propria Crypt hyperplasia Villous atrophy 0 Normal mucosa Normal Normal Absent No I Infiltrative lesion Increased Normal or mild increase in cellularity Absent No II Hyperplasti c type Increased Mild increase in cellularity Present No III a III b III c Destructive lesion Destructive lesion Destructive lesion Increased Increased cellularity Present Mild/partial atrophy Increased Increased cellularity Present Marked/subtotal atrophy Increased Increased cellularity Present Total atrophy

33 Complicanze della celiaca Sprue Refrattaria: refrattarieta ad una rigorosa dieta aglutinata(5%; prognosi infausta; steroidi-immunosoppressori) Sprue Collagenosica : presenza di abbondante quantità di connettivo nella mucosa intestinale Digiuno-ileite ulcerativa : comparsa di ulcere sulla mucosa intestinale Atrofia Splenica:aumentato rischio tromboembolicoed infettivo Linfoma intestinale/ altre neoplasie CELLIER C, LANCET 2000

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35 Gestionedellamalattiaceliaca C E L I A C Consultazione con dietista esperto Educazione sulla malattia Adesione permanente alla dieta priva di glutine Identificazione e trattamento dei deficit nutrizionali Accesso ad un gruppo di esperti Follow-up a lungo termine da un gruppo multidisciplinare Milito T, Muri M, Oakes J, et al. Celiac disease: Early diagnosis leads to the best possible outcome. Journal of the American Academy of Physician Assistants. 2012;25(11):43-47.

36 LA DIETA NEL CELIACO E necessario eliminare dalla dieta tutti i cereali contenenti glutine Orzo Segale Grano Farro Spelta Kalmut Triticale Avena?

37 ALIMENTI NATURALMENTE SENZA GLUTINE RISO MAIS Grano Saraceno AMARANTO MIGLIO PATATE LEGUMI FRUTTA CASTAGNE ZUCCHERO, MIELE CARNE PESCE UOVA LATTE VERDURA OLIO, BURRO

38 Rispostaterapeutica Remissione clinica: Immediata Risposta sierologica: settimane-mesi Guarigione della mucosa: 6-24 mesi

39 SFIDE CLINICHE: DILEMMI DIAGNOSTICI

40 Casoclinico2 Donna 26 annipresentestoriada3 anni didoloriaddominali accompagnatidameteorismo, gas e costipazione. Mal ditesta, asteniaperditadipeso di6 kg negliultimi3 mesi. I sintomi migliorano con dieta SENZA GLUTINE (GFD). Sierologia EMA <1:10 ttgiga < 5 GliadinaIgG37 (H) GliadinaIgA <20 IgE14.3 Allergens: grano, ai limiti inferiori HLA Typing DQ 2 Positive DQ 8 Negativo

41 Dilemma diagnostico Caratteristicheclinichesuggestive ma test sierologici negativi Dietaprivadiglutine? Deficit selettivodiiga? Allergiaal frumentoo Sensibilitàal Glutine(GS)? Celiachiasieronegativa? Kelly, CP. Diagnosis of celiac disease. In: UpToDate, Lamont, JT (Ed), UpToDate,Waltham, MA. (Accessed on April 30, 2014).

42 Duodeno normale: Nessun segno di appiattimento plicale, smerlatura aspetto a mosaico della mucosa o micronodularità Mucosa dell'intestino tenue: nessuna modificazione patologica specifica

43 Mucosa duodenale: Biopsiaduodenale normali linfociti intraepiteliali atrofia assente nessuna iperplasia delle cripte

44 Sfidadiagnostica Ampia gamma di manifestazioni cliniche Sierologia negativa o equivoca Istologico: < Marsh III Criter(mucosa non atrofica) Discordanzatrasintomi, sierologiae biopsia RostomA, MurryJ, KagnoffM. Medical Position Statement on Celiac Disease. Gastroenterology. 2006;131(6):

45 Dilemma diagnostico NON-CELIAC ENTEROPATHY Kelly, CP. Diagnosis of celiac disease. In: UpToDate, Lamont, JT (Ed), UpToDate,Waltham, MA. (Accessed on April 30, 2014).

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47 Patologie da alterata sensibilità al glutine CELIACHIA: malattia autoimmune ALLERGIA AL FRUMENTO: allergia IgE mediata IPERSENSIBILITA AL GLUTINE NON CELIACA (GLUTEN SENSITIVITY): legata all immunità innata

48 Allergia al grano Reazioni immunologiche avverse alle proteine del grano (IgEmediate) Asma di Baker Allergia alimentare Anafilassi grano-dipendente indotta dall esercizio fisico Dermatite atopica Orticaria Anafilassi - Pricktest - ComponentResolvedDiagnosis(CRD) per rilevare le IgE(RAST), dosate con microarray o metodo tradizionale La latenza di comparsa dei sintomi in seguito a ingestione di glutine può essere d aiuto: più rapida (da alcuni minuti a qualche ora) Valore predittivo positivo per IgE specifiche del GRANO = 75%

49 Gluten sensitivity La DiagnosisibasasuCRITERI DI ESCLUSIONE A DIETA CONTENENTE GLUTINE Sierologia specifica per Celiachia NEGATIVA Presenza variabile di anticorpi anti-gliadina della prima generazione IgGAGA presentinel50% deincgs Volta U. J ClinGastr2012 Nessuna caratteristica istologica di atrofia dei villi StatoHLA non necessario(57% DQ2/8) Saponeet al. BMC Medicine 2011 Esclusa allergia al frumento CatassiC, Bai J, Bonaz B, et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity: The New Frontier of Gluten Related Disorders. Nutrients. 2013;5(10):

50 NCGS SINTOMI GASTRO-INTESTINALI SINTOMI EXTRAINTESTINALI Pirosi, rigurgito acido Epigastralgie, nausea Eruttazioni Dolori addominali Meteorismo Diarrea stipsi o alvo alterno Astenia, malessere generale Aftosi recidivanti Anemia Cefalea Parestesie periferiche Confusione mentale Mialgie, artralgie Depressione, ansia Eruzioni cutenee, dermatiti

51 Quanti sono i Gsensitive? In un ambulatorio superspecializzato il 6% (Fasano) Nella popolazione generale 0,55% (Digiacomo, NANHES) In un centro commerciale 12% (Aziz) di cui 3.7 GFD In pazienticon colon irritabile 28% (Bieserkiesky2013), 33 % (Carroccio 2013) Indagine AIC CD/GS 1:1,15 ( Volta 2014)

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54 Conclusioni dello STUDIO AIC sulla NCGS La NCGS è una diagnosi comune: più del 3%dei pazienti nel periodo di 1 anno La prevalenza della NCGS prevalenza sembra essere leggermente superiore a quella della CD (NCGS / CD 1.15: 1) La NCGS mostra una forte correlazione con il sesso femminile (F / M = 5: 1) La NCGS può esordire a qualsiasi età (dall'infanzia anziani), ma sembra essere rara nell infanzia e di essere più frequente nel terzo quarto decennio / della vita In attesa della individuazione di un Biomarker, i criteri per una definizione clinica e la standardizzazione sono necessari nuovi Studi Controllati in Doppio Cieco con Placebo (DBPC) per la conferma della diagnosi.

55 Differenziare Celiacvs. Wheat Allergy vs. Gluten sensitivity Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders D. Does gluten sensitivity in the absence of coeliac disease exist? BMJ. 2012;345:7907.

56 Gluten sensitivity spiegazionialternative Interazioni amido-glutine e processi di fermentazione Modifiche del tempo di transito naloxone- dipendente (proprietà degli oppiodi del glutine) Effetto nocebo? In particolare nella dieta da esclusione Sintomi dovute ad altre sostanze presenti nel grano?

57 FODMAPs Fermenteble Oligo Di, and Monosaccaridi e Polyols Verdure cotte a foglia larga, fagioli, miele, broccoli, cavolfiore, aglio, cipolla, mele Di- e monosaccaridi: latte e prodotti caseari Polioli(mannitolo, sorbitolo, maltitolo ) Polisaccaridi: psyllium e amidi di piante Cereali contenenti glutine (grano, segale) L ingestione di queste sostanze aumenta la liberazione del substrato rapidamente fermentabile e di acqua verso il distante intestino tenue e il più vicino colon, con distensione del lume. Una dieta a basso contenuto di FODMAPsè efficace nel trattamento dei disturbi funzionali dell intestino. (studi randomizzati con placebo Controllati)

58 Conclusioni1 Importantedistinguerela CD e la GS Riconoscere I limiti dei test sierologici Utilizzare il test HLA se è il caso: alto valore predittivo negativo Sviluppare comunque un piano di gestione delle cure.

59 Conclusioni2 Ad oggi ulteriori studi sono necessari per identificare la GS in modo univoco, e non ci sono indicazioni a immotivate campagne pubblicitarie, nè all auto prescrizione di ingiustificate diete aglutinate, pericolose per la salute dei pazienti erroneamente inquadrati e per i costi a carico della comunità.

60 Grazie dell attenzione!!!