CASO CLINICO 2. Riunione del Gruppo Italiano di Studio sui DSD It-DSD Study Group. Roma - 28 Settembre 2013

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1 CASO CLINICO 2 Riunione del Gruppo Italiano di Studio sui DSD It-DSD Study Group Roma - 28 Settembre 2013 Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico S Orsola Malpighi Dipartimento Di Scienze Mediche e Chirurgiche; Centro Interdipartimentale di Ricerca per la Tutela della Salute Sessuale Ginecologia e Fisiop.Riproduzione Umana-Venturoli Programma di Endocrinologia Pediatrica Laboratorio Genetica Molecolare U.O. di Pediatria

2 Nome: GRS DoB: 29/07/1994 Presentazione clinica: amenorrea primitiva inadeguato sviluppo caratteri sessuali secondari Motivo dell invio: sospetta CAIS

3 ANAMNESI 1 Paziente di 18 anni Alla nascita genitali normali femminili Adeguato sviluppo nell infanzia Nega patologie di rilievo Allergia alle penicilline

4 ANAMNESI 1 1 accesso per valutazione amenorrea e mancato sviluppo caratteri sessuali secondari all età di 16aa (2010) 1 accesso c/o Ambulatorio DSD Bologna Maggio 2013

5 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 1 Data dell esame 29/01/2010

6 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 2 Data dell esame 22/08/2012

7 GENETICA 1 Data del referto 15/11/2012

8 GENETICA 2 Data del referto 20/11/2012

9 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 3 Data dell esame 18/12/2012

10 CHIRURGIA 1 Data dell intervento 20/02/2013

11 CHIRURGIA 2 Data dell intervento 20/02/2013

12 INDAGINI ORMONALI 1 Data del prelievo 18/12/2012 TSH FSH LH Estradiolo Progesterone Testosterone totale Prolattina 1.78 mcu/ml 85.5 MIU/ml* 20.7 MIU/ml* 12.6 pg/m* 0.53 ng/ml 0.36 ng/ml 6.4 ng/ml 0,35-3,50 0,20-1,20 3,0-27,0

13 INDAGINI ORMONALI 2 Data del prelievo 18/12/2012 DHEA-S Delta 4 androstenedione ACTH Cortisolo Renina ortostatica Aldosterone plasm. in orto SHBG 1.87 mcg/ml 1.34 ng/ml 22 pg/ml 11.9 mcg/dl 1.7 ng/m 353 pg/ml * 42 nmol/l post-men 14,1-68,9 Androgeni liberi 2.9% post-men 0,4-7,4 0,80-3,50 femmine 0,4-4, mattino ,5-5, donna fert 26,1-110,0 donna fertile 0,5-6,5

14 ESAME CLINICO MAGGIO 2013 Età:18 anni, Amenorrea primaria, Cariotipo 46XY Peso 53 kg, Altezza 162 cm, BMI 20,2, PA 125/70 sviluppo mammario: pressochè assente - Tanner stage 2 genitali esterni: normali femminili, modico infantilismo, scarsa presenza di peli pubici

15 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 4 Data dell esame 21/05/2013

16 ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO MAGGIO 2013 DISGENESIA GONADICA 46XY? Contattata la Genetica Molecolare U. O. Pediatria per ricerca mutazione geni associati alla disgenesia gonadica

17 PROGRAMMA TERAPEUTICO MAGGIO 2013 Terapia ormonale sostitutiva estrogenica Finalità: incremento caratteri sessuali secondari aumento volume uterino e induzione sanguinamenti Pr: Estradiolo valerato 2mg/die (Progynova)

18 ESAME CLINICO SETTEMBRE 2013 Controllo dopo 3 mesi di terapia estrogenica Peso 53 kg, Altezza 162 cm, BMI 20,2, invariati sviluppo mammario: Tanner stage 2 invariato genitali esterni: Tanner stage 2 invariato diametri uterini: aumentati Ricerca genetica: non conclusiva

19 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 5 Data dell esame 17/09/2013

20 PROGRAMMA TERAPEUTICO Prosegue terapia ormonale sostitutiva estrogenica Prova di funzionalità gonadica (HCG test) Ripete RM Ripete LPS per asportazione gonadi Genetica ulteriore da valutare con i nuovi dati clinici e laboratoristici

21 GENETICA 3 DISGENESIA GONADICA 46,XY Elevata eterogeneità genetica Mutazioni SRY ~ 15% dei casi SRY SOX9 NR5A1 (SF1) Del 9p Variazioni di dose di varie regioni: del9p (DMRT1) o dupxp21 (DAX1) ecc GD 46,XY WT1 DupXp21 Rischio sviluppo tumori gonadici TSPY, OCT3/4 Lojienga DHH INDAGINI MOLECOLARI Geni indagati mediante sequenziamento: SRY e NR5A1 (SF-1) Entrambi normali Determinazione n. copie di regioni implicate in GD mediante kit MLPA commerciale - NR0B1, WNT4, SOX9, NR5A1, SRY - DMRT1, SRD5A2, HSD17B3, CYP17A1

22 Diagnostic iter of 46,XY DSD (complete and partial GD) Other Hospitals Medical Genetic,Endocrinogy,Gynecology Pediatric Endocrinology Unit Patient first examination Fisical examination Ultrasound examination Hormonal tests Case history Karyotype Second level analysis: DHH sequencing DMRT1 dosage by MLPA WT1 sequencing CBX2 sequencing NR0B1 CNEs amplification SRY promoter region (3kb)/3 region (2kb) sequencing Pediatric Endocrinology Unit_Molecular Genetics lab Patient genomic DNA sample (peripheral blood) female or ambiguous external genitalia vagina and uterus 46,XY 46,XY DSD genes test Routine analysis: SRY gene sequencing SRY NR0B1 NR5A1 WNT4 SOX9 genes copy number determination (P185 MLPA MRC-Holland kit) NR5A1 gene sequencing

23 Ulteriori indagini molecolari possibili Necessario capire se si tratti di a) disgenesia gonadica con regressione numerosi geni da analizzare con sequenziam. b) agenesia c) presenza tratti sindromici (anche se lievi) meglio indagini genome wide

24 Tra i tanti nuovi paper/genes..