Il Processo Metastatico

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1 Il Processo Metastatico

2 TUMORI BENIGNI E MALIGNI tumori vengono, per quanto riguarda le caratteristiche morfologiche, di accrescimento e di comportamento nei riguardi dei tessuti limitrofi e dell intero organismo,suddivisi in due grandi gruppi: tumori benigni e tumori maligni TUMORI BENIGNI: sono localizzati e non infiltrano il tessuto normale. Sono spesso circoscritti da una capsula di tessuto connettivo o da tessuto normale compresso. Sono solitamente più differenziati di quelli maligni. roducono danni rilevanti solo per compressione od ostruzioni di importanti strutture anatomiche o nei casi in cui sono dotate di capacità secernente (ad esempio insulinoma, feocromocitoma ecc.) TUMORI MALIGNI: sono invasivi, dato che le cellule infiltrano i tessuti normali circostanti e metastatizzano in localizzazioni distanti dal punto d'origine del tumore. a via di metastatizzazione può essere il sangue (ematogena), la linfa (linfatica) e anche l'esfoliazione nelle cavità corporee (transcelomatica). Tuttavia alcuni tumori hanno capacità di crescita e metastatizzazione molto rallentate e possono essere risolti mediante escissione chirurgica. e caratteristiche citologiche sono l'anaplasia o l'atipia cellulare, l'attività mitotica, l'invasività.

3 DIFFERENZE TRA TUMORI BENIGNI E MALIGNI Caratteristiche velocità di crescita T. benigni T. maligni basso indice mitotico mitosi normali nucleoli normali elevato indice mitotico mitosi anomale nucleoli grandi grado di differenziazione molto simile al normale mantiene le funzioni normali spesso scarsa funzioni alterate o perse diffusione incapsulati non invasivi Non metastatizzanti privi di capsula localmente invasivi spesso metastatizzanti

4 Metastasi Polmonare Metastasi Epatiche Metastasi nel Peritoneo

5 Carcinoma Duttale della Mammella Mammella Normale Iperplasia Epiteliale Carcinoma In Situ Carcinoma Invasivo Metastasi Polmonare Accumulo di lesioni geneche

6 La Cascata Metastatica Tumore Primario Membrana basale Leucociti, Piastrine e linfociti Cellula trasformata Espansione clonale Angiogenesi Subclone metastatico Distacco Invasione della membrana basale Intravasazione Interazioni con piastrine leucociti e linfociti Formazioni di emboli tumorali Arresto nella microcircolazioni distante extravasazione Tumore Metastatico Crescita del clone metastatico

7 Trasformazione cellulare è dovuta a danno Genetico 2 tipi di danno: Dominante (un allele) attivazione dei protoncogeni a oncogeni Recessivo (entrambi gli alleli) - inattivazione dei geni oncosoppressori. DOMINANTE RECESSIVO

8 L Angiogenesi Il meccanismo principale per la vascolarizzazione tumorale. Eritrocita Cellula Edoteliale Membrana basale Vasi esistenti diventano destabilizzati, dilatati e permeabilizzati Cellule endoteliali diventano attive a degradare la membrana basale vascolare proliferano, migrano e formano i cordoni cellulari che diventano canalizzati, maturi e stabilizzati Diminuiti dagli oncogeni inattivati dagli onco-soppressori INIBITORI VEGFR1 TSP-1 ANGIOSTATINA ENDOSTATINA TIMP Indotti da Stress e da Oncogeni ATTIVATORI VEGF/VEGFR FGF TGFα HGF CSF1,2 ANG/TIE EPHRINA

9 Espansione Clonale, Dominanza Clonale e Subclone Metastatico Iperplasia displasia Carcinoma In Situ Carcinoma Invasivo Carcinoma Metastatico Mutazione di K-Ras Perdita di DCC Perdita di p53 Inattivazione di APC Altri Cambiamenti Amplificazione di c-met DCC,K-ras mut APC, p53 mut Adenometous Apoliposis Coli (Vogelstein)

10 L Ipotesi dei 3 Stadi di Invasione della Membrana Basale Il primo Stadio richiede l adesione cellulare alla membrana basale. Il secondo stadio richiede la degradazione della membrana basale per facilitare il passaggio Il terzo stadio richiede la migrazione delle cellule tumorali attraverso la matrice stromale dopo la degradazione della membrana basale.

11 Intravasazione e Strade di Disseminazione Una volta staccate dal tumore primario e dopo l invasione le cellule tumorali entrano nella circolazione sistemica La via linfatica più frequentemente usata -tramite capillari linfatici disseminano ai linfonodi dove formano metastasi, entrano nel circolo sanguino tramite la linfa o dal microcircolo vicino ai linfonodi La via Ematica Cellule provengono o dalla linfa o direttamente dalla penetrazione vascolare Coinvolge gli enzimi proteolitici che degradano la sottile membrane basale dei capillari Altre vie La via Canalicolare Interessa i dotti escretori delle ghiandole esocrine nelle quali ha sede il tumore primario. (adenocarcinomi papilliferi delle pelvi renali - metastasi nella vescica attraverso l uretere. La via Trans-celomatica Disseminazione attraverso le cavità sierose. (Tumori polmonari, dell esofago o della mammella attraverso la cavità pleurica o dei tumori dello stomaco, ovaie o intestino attraverso la cavità peritoneale

12 Nella Circolazione Meno di 1 in 10,000 cellule tumorali circolanti formano metastasi. Le cellule devono evadere delle difese dell ospite Arrestare nella microcircolazione dell organo distante Extravasare Crescere al sito metastatico Meccanismi di evasione includono: Aggregazione e/o la formazione di trombi tumorali (cellule tumorali, leucociti e piastrine) Sottoregolazione delle proteine del MHC e/o il rilascio delle vescicole membraniche per evadere rivelazione. Inattivazione del sistema del complemento (es.mmps degradano componente C1q del sistema del complimento), Embolo Tumorale con piastrine MMP-9 degrada recettore di IL-2 sulle Cellule T Protezione contro l apoptosi mediata dalle citochine fas e TNFα dovuta all attivazione oncogenica (es. bcl-2) o inattivazione degli oncosoppressori (es: p53).

13 Arresto nella Microcircolazione Distante, Extravasazione e la Crescita di Metastasi La maggior parte delle cellule tumorali circolanti (aggregate o trombi) si arrestano meccanicamente nel primo letto microcircolatorio che raggiungono (polmoni per numerosi tumori o fegato per tumori intestinali) GFP Labelled Tumor cell Altri tumori esibiscono preferenza di organo non spiegabile da questo meccanismo Tumore Primario Sedi secondarie ca. prostatico Ossa ca. mammella ossa, cervello, surrene, polmone, fegato melanoma cut. fegato, cervello, intestino melanoma ocu. fegato Neuroblastoma fegato, Ossa, cute Meccanismi proposti includono: Arresto Affinità specifica fra molecole di adesione tumorali e cellule endoteliali nella microcircolazione o della matrice extracellulare dell organo interessato. Extravasazione Molecole prodotte dall organo interessato stimolano la motilità o l invasivisità delle cellule tumorali circolanti. Crescita (Teoria di Pagett) Capacità di crescere nel parenchima dell organo bersaglio

14 L Equilibrio fra Proliferazione, Angiogenesi ed Apoptosi Regola La Crescita Metastatica ONCOSOPPRESSORI FATTORI APOPTOTICI ONCOGENI FATTORI ANGIOGENETICI FATTORI DI CRESCITA APOPTOSI ANGIOGENESI PROLIFERAZIONE Stato Dormiente Tumorale Crescita Metastatica