IL-6 : attività biologiche e sviluppi biotecnologici. Marco Demaria

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Fausta Dini
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1 IL-6 : attività biologiche e sviluppi biotecnologici Marco Demaria

2 ATTIVITA BIOLOGICHE PIU CONOSCIUTE Simpson RJ et al., IL-6: structure-function relationships, Protein Sci., 6:929, 1997

3 A LETTO CON L IL-6 Dimitrov S. et al., Sleep enhances IL-6 trans-signaling in humans, FASEB Journal, online publ., Livelli di sil-6r aumentano nelle fasi tardive del sonno e nelle prime ore di veglia - Livelli di IL-6 seguono una regolazione simile dovuta a ritmi circadiani - Livelli di sgp130 rimangono invariati CORRELAZIONE TRA LIVELLI DI IL-6 E LA FATICA IPOTETICO CONTROLLO SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

4 IL POLIMORFISMO -174 G/C UCSC Genome Bioinformatics Presente 174 basi a monte del TSS - Malformazioni arterovenose - Resistenza insulinica

5 MALFORMAZIONI ARTEROVENOSE (MAV) Eccessiva angiogenesi e rimodellamento vascolare a livello cerebrale Groviglio di arterie e vene connesse senza normale interposizione dei capillari Il sangue raggiunge le vene con una pressione molto elevata Possibili emorragie intracraniche (ICH) la cui frequenza sembra proporzionale ai livelli di IL-6 Chen Y. et al., Interleukin-6 involvment in brain arteriovenous malformations, Ann Neurol, 59:72, 2006

6 MALFORMAZIONI ARTEROVENOSE (MAV) Cellule HCE stimolate con IL-6 presentano: - Aumentata proliferazione - Aumentata migrazione Chen Y. et al., Interleukin-6 involvment in brain arteriovenous malformations, Ann Neurol, 59:72, 2006

7 RESISTENZA ALL INSULINA Bastard J. et al., IL-6, fat tissue and insulin resistance, J Clin Endocrinol Metab., 5:2084, 2002 Livelli di IL-6 in circolo sono più alti in pazienti obesi L uptake del glucosio diminuisce stimolando tessuto adiposo con IL-6

8 POLIMORFISMO E RESISTENZA ALL INSULINA Cardellini M. et al., C-174G Polymorphism in the promoter of the Interleukin-6 gene is associated with insulin resistance, Diabetes Care, 28:2007, 2005

9 BLOCCARE IL SIGNALING DELL IL-6 Nishimoto N. et al., Inhibition of IL-6 for the treatment of inlammatory diseases, Curr Opinion in Pharmacology, 4:386, 2004 Scarsamente immunogenico nell uomo Valida alternativa ad inibitori del TNF (rischio infezioni)

10 DOVE SI PUO USARE L Ab? Nishimoto N. and Kishimoto T., Interleukin 6:from bench to bedside, Nature Clinical Practice, 2:619, 2006

11 CARCINOMA MAMMARIO Garcia-Tunon I. et al., IL-6, bcl-2 and bax in breast cancer, Histopathology, 47:82, 2005 Tumori invasivi presentano aumentata immunoreattività verso l IL-6 I livelli correlano con quelli di IL-6R, gp130,bcl-2 Studi sull impiego di Ab-anti-IL-6R in modelli tumorali

12 L ARTRITE REUMATOIDE Malattia cronica autoimmune dovuta ad un insufficiente selezione clonale di linficiti T nel timo Porta all ispessimento della membrana sinoviale delle articolazioni Il panno sinoviale che si forma invade ed erode cartilagine e osso

13 L ARTRITE REUMATOIDE Trial di fase II in Giappone con Tocilizumab (Ab anti-il6-r) : Aumento dei livelli di emoglobina Normalizzazione livelli VEGF Aumento numero piastrine Incremento del metabolismo osseo

14 MALATTIA DI CASTLEMAN Le forme multicentriche sono dovute ad un iper-produzione di IL-6 da parte di cellule B del centro germinale Manifestazioni della malattia sono ingrossamento dei linfonodi (crescita non maligna), fatica, febbre costante e perdita di peso Trattamento con anticorpo anti IL-6R comporta una diminuzione delle dimensioni dei linfonodi (probabile meccanismo autocrino) e ad un miglioramento della salute generale dei pazienti Nishimoto N. et al., Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease, Blood, 106:2627, 2005

15 CONCLUSIONI 1) L IL-6 presenta una serie di attività biologiche più o meno caratterizzate, molto diverse tra loro 2) Lo studio del polimorfismo C-174/G sta portando ad importanti risultati sulla possibile correlazione con l overespressione dell IL-6 3) La terapia anti-il-6r si sta rilevando efficace e sicura in patologie di tipo infiammatorio quali RA e malattia di Castleman (in corso trial su morbo di Crohn). Il passo successivo sarà quello di testare questo approccio anche con tumori regolati dall IL-6 -

16 BIBLIOGRAFIA Simpson RJ et al., IL-6: structure-function relationships, Protein Sci., 6:929, 1997 Dimitrov S. et al., Sleep enhances IL-6 trans-signaling in humans, FASEB Journal, online publ., 2006 Chen Y. et al., Interleukin-6 involvment in brain arteriovenous malformations, Ann Neurol, 59:72, 2006 Bastard J. et al., IL-6, fat tissue and insulin resistance, J Clin Endocrinol Metab., 5:2084, 2002 Cardellini M. et al., C-174G Polymorphism in the promoter of the Interleukin-6 gene is associated with insulin resistance, Diabetes Care, 28:2007, 2005 Nishimoto N. et al., Inhibition of IL-6 for the treatment of inlammatory diseases, Curr Opinion in Pharmacology, 4:386, 2004 Nishimoto N. and Kishimoto T., Interleukin 6:from bench to bedside, Nature Clinical Practice, 2:619, 2006 Garcia-Tunon I. et al., IL-6, bcl-2 and bax in breast cancer, Histopathology, 47:82, 2005 Nishimoto N. et al., Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease, Blood, 106:2627, 2005 Kishimoto T., Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine, Arth Res & Therap, 8(Suppl 2), 2006

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