trasporto di O 2 per la legge di Henry, ad una P O2 di 100 mmhg, l O 2 sciolto è ca. 3 ml/l di sangue

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1 trasporto di O 2 per la legge di Henry, ad una P O2 di 100 mmhg, l O 2 sciolto è ca. 3 ml/l di sangue con una gittata cardiaca normale di 5 L/min potremmo fornire all organismo solo 15 ml/min di O 2 ma ne sarebbero richiesti ca. 250 ml/min esiste un meccanismo di trasporto per l O 2 più efficiente che non la diffusione semplice 1

2 questo meccanismo è a livello dei globuli rossi 2

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5 eritrociti privi di nucleo, mitocondri, ribosomi a forma di disco biconcavo altamente deformabili gli elementi corpuscolati più abbondanti del sangue vivono ca. 4 mesi in circolo 5 milioni/mm 3 (uomo) e 4,5 milioni/mm 3 (donna) contenitori (33%) e trasportatori di emoglobina 5

6 emoglobina cromoproteina tetramerica (68 kda) formata da 4 anelli tetrapirrolici (gruppo eme) e 4 molecole proteiche (globine) al centro del gruppo eme c è un atomo di ferro allo stato ferroso (Fe 2+ ) che forma 6 legami di coordinazione nell adulto il 98% dell emoglobina è formata da 2 globine α e 2 β mentre il 2% da 2 globine α e 2 δ nell emoglobina fetale le catene β sono sotituite dalla catene γ che aumentano l affinità per l O 2 6

7 eritropoiesi gli eritrociti si originano nel midollo rosso delle epifisi e diafisi delle ossa lunghe (omero, femore, etc.) ma soprattutto nelle ossa corte e piatte (sterno, ossa del bacino, costole, vertebre) è finemente regolata da: eritropoietina (EPO) (proliferazione e maturazione) ferro (gruppo eme) cobalto, rame (formazione dell emoglobina) vitamina B 2 (riboflavina) vitamina B 12 (cianocobalamina), acido folico, fattore intrinseco (maturazione dei precursori) 7

8 ca. il 70% del Fe dell organismo si trova incorporato nel gruppo eme il Fe viene assorbito dall intestino e trasportato dalla transferrina (proteina carrier) ca. il 30% di Fe (ferrico, Fe 3+ ) viene tamponato dal fegato tramite la ferritina ca. il 3% di Fe è incorporato nella mioglobina 8

9 emolisi ed eritrocateresi l emolisi è la rottura della membrana eritrocitaria e la conseguente fuoriuscita dell emoglobina i globuli rossi producono piccole quantità di ATP per mantenere la propria omeostasi e per evitare l ossidazione del Fe ferroso e delle proteine ma dopo 4 mesi i meccanismi enzimatici dei globuli rossi sono ormai invecchiati i globuli rossi vecchi si rompono quando passano nei capillari o si accumulano nel sistema reticolo-endoteliale (milza, fegato, midollo osseo) dove vengono fagocitati dai macrofagi gli aminoacidi dell Hb servono per fare altre proteine il Fe viene incorporato in altri gruppi eme; l anello porfirinico viene convertito nel pigmento bilirubina la bilirubina del sangue viene metabolizzata nella bile dal fegato ed espulsa nelle feci mentre i suoi metaboliti vengono escreti dal rene nelle urine 9

10 emoglobina e legame con l O 2 O 2 è sia fisicamente disciolto che chimicamente legato Hb + O 2 HbO 2 deossiemoglobina ossiemoglobina lega 4 molecole di O 2 con un legame di coordinazione legame (e reazione) completamente reversibile, dipendente dalla P O2 Fe 3+ = metaemoglobina 10

11 la quantità di O 2 che si lega ad Hb dipende da: PO 2 del plasma numero totale dei siti di legame (numero di molecole di Hb presenti) effetto cooperativo positivo Hb + O 2 Hb(O 2 ) 1 + O 2 Hb(O 2 ) 2 + O 2 Hb(O 2 ) 3 + O 2 Hb(O 2 ) 4 la percentuale di saturazione dell emoglobina indica la percentuale di siti di legame disponibili che sono legati a O 2 : se tutti i siti sono occupati il sangue è ossigenato al 100% (= saturo, valore teorico) curva di dissociazione dell emoglobina (sigmoide) 11

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14 significato funzionale della curva di dissociazione dell emoglobina riserva di O 2 : alla saturazione (alveoli) Hb trasporta quasi tutto l O 2 presente nel sangue; alla PO 2 nelle cellule a riposo (40 mmhg) la percentuale di saturazione di Hb è del 75%, quindi Hb ha rilasciato solo il 25% di O 2 che trasporta il resto viene utilizzato quando il metabolismo (ed il conseguente consumo di O 2 ) aumenta importanza della pendenza: bassa a P O2 > 60 mmhg e alta a P O2 tra 40 e 20 mmhg l ossigenazione del sangue a livello polmonare non cambia molto al variare della P O2 alto rilascio di O 2 nei tessuti al diminuire della P O2 sotto la normalità ad es.: ad una PO 2 di 20 mmhg (valore medio del muscolo sotto sforzo) la percentuale di saturazione di Hb scende bruscamente al 30%, quindi Hb ha rilasciato il 70% del contenuto totale di O 2 passare da 100 a 40 mmhg fa rilasciare il 25% di O 2 passare da 40 a 20 mmhg fa rilasciare il 45% di O 2 14

15 emoglobina e affinità per l O 2 15

16 effetto Bohr 16

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19 il 2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG) è un intermedio della glicolisi la cui produzione aumenta in seguito ad ipossia l effetto del 2,3-DPG sull Hb determina che in caso di scarso O 2 disponibile in circolo esso venga comunque rilasciato più facilmente ai tessuti 19

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21 Hb ha un affinità elevatissima per il monossido di carbonio (CO) = facile avvelenamento la mioglobina è una proteina del muscolo scheletrico che funge da deposito di O 2, ha un elevata affinità per O 2 che viene rilasciato solo in condizioni di necessità (bassa PO 2 ) 21

22 trasporto di CO 2 si calcola che la quantità di CO2 prodotta e trasportata dal sangue sia 200 ml/min AC CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO l enzima anidrasi carbonica (AC) accelera la reazione di formazione dell acido carbonico anche di 1000 volte; il rapporto HCO 3- /H 2 CO 3 è di 20/1; negli eritrociti c è una grande quantità di HCO - 3 HCO - 3 rappresenta la forma dominante di CO 2 trasportata (90 e 87%) composti carboamino-emoglobinici (carbossiemoglobina) (5-7%) CO 2 + Hb HbCO 2 CO 2 disciolta nel sangue (5%) la CO 2 ( ml/l di sangue) forma un ampia riserva di molecole tampone; la respirazione elimina piccole quantità di CO 2 senza alterare significativamente la riserva 22

23 curva di dissociazione della CO 2 la deossigenazione dell Hb favorisce la formazione dei composti carboamino-emoglobinici (effetto Haldane) la quantità di CO 2 legata a Hb in seguito all effetto Haldane è piccola (14 ml/l) ma confrontabile con la quantità di CO 2 prodotta e scambiata tra sangue venoso e arterioso 23

24 l effetto Haldane è assai rilevante nello scambio di CO 2 a livello tissutale e polmonare 24

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26 controllo nervoso se il sistema respiratorio sta facendo bene il proprio lavoro le P O2 e P CO2 nel circolo arterioso devono rientrare nei valori ottimali (100 mmhg e 40 mmhg, rispettivamente) il sistema respiratorio è in grado di modificare la ventilazione alveolare per mantenere questi valori 26

27 respirazione tranquilla: muscoli intercostali esterni + diaframma inspirazione forzata: muscoli intercostali esterni + diaframma + muscoli scaleni + muscoli sternocleidomastoidei espirazione forzata: muscoli intercostali interni + muscoli addominali muscoli ciclicamente attivati da attività neuronali ritmiche genesi del ritmo respiratorio neuroni inspiratori neuroni espiratori potenziali pacemaker PA che provengono da zone neurogeniche centrali e spinali distinte 27

28 centri di controllo bulbari e pontini GRV si estende per tutta la lunghezza del bulbo (nucleo retrofaciale rostrale, nucleo retroambiguo caudale, nucleo parambiguo) GRD è localizzato nel nucleo del tratto solitario, riceve afferenze sensoriali vagali che ne condizionano l attività il ponte contiene nuclei neuronali misti (inspiratori, espiratori e misti) GRP controlla l alternanza ispirazione/respirazione inibendo GRD 28

29 durante la respirazione tranquilla i neuroni di GRV e GRD sono attivi alternativamente 29

30 i neuroni inspiratori di GRV e GRD stimolano i motoneuroni inspiratori del nervo frenico che controlla il diaframma ed i nervi intercostali esterni che controllano il movimento delle costole alcuni neuroni inspiratori del GRV controllano anche i muscoli della laringe, faringe e lingua i neuroni espiratori di GRV attivano i muscoli espiratori ed inibiscono i neuroni inspiratori; anche i neuroni inspiratori agiscono a feedback negativo sui neuroni espiratori 30

31 esiste un centro generatore del ritmo (ritmogenico) 31

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33 recettori polmonari recettori di stiramento (tensocettori): parete della trachea e bronchi, inibiscono i centri inspiratori GRD e favoriscono l espirazione, responsabili del riflesso di Hering-Breuer (afferenze vagali) recettori per gli stimoli irritativi: ramificati tra le cellule epiteliali delle vie aeree, broncocostrizione- tosse- starnuto, funzione protettiva fibre recettive vagali amieliniche (fibre C): stimolati da accumulo di liquido (edema) e da sostanze liberate da ferite o malattie, risposta rilfessa somatica e viscerale 33

34 chemocettori periferici sensibili a O 2, CO 2 e ph 34

35 meccanismo molecolare di sensibilità alla P O2 35

36 l O 2 di norma non è il fattore principale che attiva i recettori periferici ma bassi valori di O2 aumentano la loro sensibilità alla CO 2 ed al ph 36

37 chemocettori centrali sensibili a CO 2 e ph 37

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39 riflessi chemorecettoriali 39

40 respiro ed equilibrio acido-base 40