Maria Antonietta Lepore Indagini sperimentali sui nuovi anticoagulanti orali. Meccanismo di azione e interazioni farmacologiche

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3 Maria Antonietta Lepore Indagini sperimentali sui nuovi anticoagulanti orali Meccanismo di azione e interazioni farmacologiche

4 Copyright MMXV Aracne editrice int.le S.r.l. via Quarto Negroni, Ariccia (RM) (06) ISBN I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. I edizione: dicembre 2015

5 Indice 7 Introduzione 11 Capitolo I Meccanismo di azione 21 Capitolo II Stratificazione del rischio tromboembolico 27 Capitolo III Interazioni farmacologiche e monitoraggio 31 Conclusioni 33 Bibliografia 5

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7 Introduzione La terapia anticoagulante costituisce il trattamento di elezione nella prevenzione primaria e secondaria dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale e dell embolia polmonare in soggetti affetti da trombosi venosa. Recentemente, è stata messa a punto l introduzione nella pratica quotidiana di nuovi anticoagulanti orali(nao)che includono gli inibitori della trombina(dabigatran) e inibitori del fattore X a (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), per la prevenzione della tromboembolia nella fibrillazione atriale. La fibrillazione atriale è la forma più diffusa di aritmia cardiaca e continuamente variabile; è una delle patologie cardiache a rischio maggiore di tromboembolie sistemiche nei soggetti che presentano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: attacco ischemico transitorio, precedente ictus, diabete, ipertensione, età superiore a 70 anni. Questi nuovi farmaci costituiscono un mutamento importante nel preavviso della trombosi in soggetti affetti da fibrillazione atriale, soprattutto considerando che, finora, i farmaci disponibili sono stati solo gli anticoagulanti vitamina K dipendenti, antagonisti dei fattori della coagulazione oppure l eparina non frazionata a basso peso molecolare. I vantaggi scaturiti dalla recente terapia con i nuovi anticoagulanti orali sono molteplici. Infatti, questi farmaci non hanno bisogno del frequente e ininterrotto controllo sistematico dell INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) del tempo di 7

8 8 Introduzione protrombina; inibiscono i fattori finali della cascata coagulativa; hanno elevata efficacia nella prevenzione della patologia trombotica; non hanno interferenza con altri farmaci; hanno elevata tollerabilità; non interagiscono con il cibo. Inoltre, i NAO hanno dimostrato una ottima capacità di raggiungere gli obiettivi prefissati, sovrapponibile ai farmaci vitamina K dipendenti, quale il warfarin, ed una maggiore sicurezza nella diminuzione degli episodi emorragici intracerebrali. Una complicanza importante è il rischio di sanguinamento associato ai NAO, tale da tenere in considerazione l effetto individuale di ogni paziente in relazione alla posologia personale e alla cautela nell utilizzo di questi farmaci. È indispensabile prestare particolare attenzione alle controindicazioni e alla posologia. Riguardo quest ultima, è stato osservata maggiore incidenza di sanguinamento, compreso eventi fatali, in corrispondenza di elevate dosi. Sono stati riscontrati numerosi sanguinamenti gastrointestinali, anche se non statisticamente significativi, se paragonati ai farmaci precedentemente utilizzati, quali il warfarin. È stato osservato che il rischio maggiore di sanguinamento era in relazione all età in pazienti con fibrillazione atriale e, quindi, è necessario porre attenzione particolare ai soggetti over 70 anni. Per far apparire di scarso rilievo i rischi associati all utilizzo dei NAO, tali farmaci non devono essere utilizzati nei casi di sanguinamento attivo,varici esofagee, ulcera gastroduodenale, emorragie intracraniche e aneurismi vascolari.

9 Introduzione 9 I NAO, inoltre, devono essere assunti solo dopo la sospensione di precedenti anticoagulanti e, soprattutto, quando i valori di INR siano al di sotto del range di 2.2. Infine, è necessario tener presente la possibilità di ulteriori eventi avversi, anemia, epistassi, emottisi, alterazione dei test di funzionalità epatica, epatotossicità, danni renali, effettuando anche un attenta valutazione del rapporto rischio beneficio. La compromissione renale, in particolare, può essere una controindicazione all uso oppure una riduzione della dose nella condizione dell impiego del farmaco. In ogni caso, i NAO devono essere necessariamente assunti dopo la sospensione di precedenti farmaci anticoagulanti e, soprattutto, quando i valori di INR relativi alla determinazione del tempo di protrombina si riscontrano inferiori al loro range di riferimento. Tuttavia, bisogna tenere in considerazione la presenza di gravi eventi avversi associati, soprattutto a epatotossicità ed emorragie, che appaiono in relazione alle dosi terapeutiche assunte, a tal punto da dover richiedere la sospensione del trattamento con i NAO. Occorre, quindi, prestare particolare attenzione alla posologia, alle circostanze che sconsigliano l utilizzo dei NAO e alla cautela nell impiego di questi farmaci. La rivoluzione dei NAO riguarda, a differenza degli antagonisti della vitamina K, il mancato monitoraggio costante dell attività anticoagulante. È indispensabile porre attenzione particolare a una caratteristica peculiare di questi farmaci, la gestione del rischio di sanguinamento. Sebbene esistano differenze significative nelle reazioni avverse dei NAO, le controindicazioni comuni, considerando il rischio individuale di sanguinamento attivo

10 10 Introduzione clinicamente significativo di ogni soggetto, derivano dal trattamento simultaneo con altri anticoagulanti, quale eparina a basso peso molecolare, eparina non frazionata, ulcera gastroduodenale, varici esofagee, severe patologie vascolari. Inoltre, si ritiene necessario, durante il trattamento con i NAO, una sorveglianza clinica particolarmente attenta, soprattutto nei pazienti a più alto rischio di sanguinamento.