Cell Signaling. Qualsiasi tipo di comunicazione tra le cellule

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Cell Signaling. Qualsiasi tipo di comunicazione tra le cellule"

Ignazio Mantovani
7 anni fa
Visualizzazioni

1 Cell Signaling Qualsiasi tipo di comunicazione tra le cellule

2 I segnali intercellulari L evoluzione degli organismi multicellulari dipende dalla capacità delle cellule di comunicare una con l altra. La comunicazione intercellulare regola lo sviluppo e l organizzazione dei tessuti, controlla la crescita e la divisione cellulare, la loro sopravvivenza e coordina le diverse attività cellulari.

3 La comunicazione intercellulare negli animali superiori è complessa, suggerendo che molti geni in questi organismi siano coinvolti nel suo controllo e coordinazione. Discuteremo soprattutto dei meccanismi di comunicazione indiretti, cioè mediati da segnali chimici secreti, detti MOLECOLE SEGNALE.

4 Segnali chimici diversi controllano sopravvivenza e proliferazione

Tre strategie di segnalazione chimica: paracrina, sinaptica ed endocrina Molte cellule secernono una o più molecole segnale, che funzionano come mediatori chimici locali Le cellule nervose

5 Tre strategie di segnalazione chimica: paracrina, sinaptica ed endocrina Molte cellule secernono una o più molecole segnale, che funzionano come mediatori chimici locali Le cellule nervose secernono i neurotrasmettitori, mediatori chimici a corto raggio, che agiscono nelle sinapsi Le cellule endocrine secernono gli ormoni che influenzano cellule bersaglio anche molto lontane

6 Paracrina

7 Sinaptica nelle cellule nervose

8 I neurotrasmettitori si riversano nelle sinapsi a concentrazioni elevate (5 x 10-4 M)

9 Endocrina

10 Gli ormoni diffondono a lunga distanza attraverso il sangue, dove si diluiscono. Agiscono a bassa concentrazione (10-8 M)

11 La segnalazione autocrina: alcune cellule secernono una o più molecole segnale, che funzionano come mediatori chimici locali sulle cellule stesse.

12 Comunicazione attraverso contatto fisico diretto

13 La segnalazione attraverso le giunzioni strette: esempio di segnalazione diretta

14 Le molecole segnale possono essere: Liposolubili: gli ormoni steroidei e tiroidei. Sono idrofobici ed attraversano il doppio strato lipidico. Idrosolubili: tutti i neurotrasmettitori, la maggior parte degli ormoni e dei mediatori chimici locali. Sono idrofilici per cui non possono attraversare la membrana plasmatica e interagiscono quindi con le cellule rimanendo all esterno.

15 La capacità di una cellula di rispondere alle molecole segnale dipende dal possedere o meno un recettore, cioè una proteina che riconosce e si lega alla molecola segnale. Le molecole segnale che funzionano a basse Le molecole segnale che funzionano a basse concentrazioni (10-8 M), hanno recettori che li legano ad alta affinità, mentre i neurotrasmettitori (10-4 M) hanno recettori a bassa affinità.

16 Esistono recettori specifici per ogni molecola segnale. Ogni cellula, a seconda del suo stato di differenziamento, possiede uno specifico set di recettori per rispondere ai segnali che sono necessari per le sue funzioni. Le molecole segnale idrofile hanno recettori sulla membrana plasmatica, mentre quelli lipofile hanno recettori intracellulari

17 L interazione tra le molecole segnale ed i loro recettori impone cambiamenti conformazionali ai recettori che subiscono transizioni allosteriche. L interazione molecola segnale-recettore scatena una cascata di segnali intracellulari. Segnali intracellulari

18 Molecola segnale recettore Cambiamento allosterico Attivazione della segnale (ad esempio fosforilazione) Risposte intracellulari (messaggeri secondari) 1) Modificazione del metabolismo 2) Attivazione della trascrizione genica

19 Recettori intracellulari per molecole liposolubili

20 Recettori di membrana per molecole idrofiliche

21 Alcuni recettori del segnale sono presenti nel citosol o nel nucleo delle cellule bersaglio. Il segnale passa attraverso la membrana plasmatica. Questi messaggeri chimici includono steroidi idrofobici e ormoni tiroidei. L ossido nitrico (NO), un gas le cui piccole dimensioni gli permettono di diffondere attraverso il doppio strato lipidico. Nel citosol, essi legano ed attivano recettori proteici.

23 I recettori intracellulari funzionano DA FATTORI DI TRASCRIZIONE. I fattori di trascrizione modulano l espressione (attivano o spengono) di specifici geni bersaglio. L mrna lascia il nucleo e porta l informazione che dirige la sintesi di specifiche proteine.

26 I recettori intracellulari degli ormoni steroidei attivano risposte primarie e risposte secondarie: ad una prima ondata di trascrizione segue una risposta più tardiva, indotta dai prodotti della prima risposta.

32 I tre stadi del signaling sono interazione, trasduzione e risposta

33 Arrivo del segnale e inizio della trasduzione Un ligando (un messaggero chimico; in rosso) interagisce con il recettore (in giallo), il recettore poi subisce un cambio conformazionale. Il recettore può così interagire con altre molecole (in verde).

34 Tre tipi di recettori sono proteine di membrana Recettori legati a G-protein Recettori a tirosina chinasi Recettori associati a canali ionici

35 I recettori di membrana Tre tipi di recettori: a canali ionici legati alle proteine G ad attività enzimatica intrinseca

36 Recettori a G-protein

37 Un recettore a 7 domini transmembrana associato alle proteine G: non ha proprietà enzimatiche, si modifica in risposta al ligando, attivando le proteine G eterotrimeriche.

38 ESISTONO NEL GENOMA UMANO: 15 geni Gα 5 Gβ 10 Gγ PIÙ DI 1000 COMBINAZIONI

39 Le G-protein agiscono come un meccanismo on-off. Se è legato il GDP, la G protein è inattiva. Se è legato il GTP, la G protein è attiva.

40 Il sistema delle G-protein oscilla tra una forma on ed una off

41 Le G protein (subunità alfa) possono anche agire come GTPasi ed idrolizzano il GTP a GDP. Questa reazione inattiva le G protein. L intero sistema può essere spento rapidamente quando le molecole segnale non sono più presenti.

43 I sistemi recettoriali a G-protein sono largamente diffusi e svolgono numerose funzioni. Oltre a funzionare come riportato, le G-protein giocano un importante ruolo durante lo sviluppo embrionale e nei sistemi sensori. Numerose malattie umane sono il risultato di attività, incluse infezioni batteriche come il colera, che interferiscono con la funzione delle G-protein.

44 Recettori a tirosina chinasi I recettori a tirosina chinasi presentano vari domini Una regione di legame (extracellulare) Una regione transmembrana Una coda intracellulare con numerose tirosine

45 Attivazione e dimerizzazione Le chinasi si fosforilano scambievolmente

46 Recettori ad attività enzimatica intrinseca Sono proteine di membrana monopasso che posseggono un dominio catalitico, in particolare sono delle tirosino chinasi, cioè in grado di fosforilare l aminoacido tirosina. Sono recettori per fattori di crescita, mitogeni ed ormoni quali: PDGF (platelet-derived growth factor) fattore di crescita Insulina: rimozione del glucosio dal sangue

48 I recettori a tirosina chinasi

50 I recettori a tirosin chinasi Dominio chinasico Y Y Y Y- P Y- P Y- P Segnali intracellulari

51 Il recettore del PDGF (fattore di crescita piastrinica) in risposta al ligando: Due recettori si associano (dimerizzazione) ed avviene la transfosforilazione, cioè ogni recettore fosforila le tirosine presenti sul recettore associato

52 Il recettore fosforila se stesso e altre proteine citoplasmatiche, che sono suoi substrati. Le tirosine fosforilate servono da Le tirosine fosforilate servono da punti di attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da Src homology 2).

53 Il recettore del PDGF: le tirosine fosforilate sul recettore servono da attacco per i domini SH2

54 I recettori a tirosina chinasi regolano e coordinano numerose funzioni ed attivano vari pathways. I fattori di crescita extracellulari frequentemente legano recettori a tirosina chinasi. La regione citoplasmatica di questi recettori funzionano come tirosina chinasi, trasferendo un gruppo fosfato dall ATP alla tirosina del substrato proteico.

55 I recettori ubiquitinati sono internalizzati attraverso gli endosomi e successivamente vengono portati nei lisosomi. I recettori non-ubiquitinati vengono riportati in membrana attraverso gli endosomi che riciclano. Le proteine mono-ubiquitinate interagiscono con complessi adattatori mediante residui critici dell ubiquitina. Proteine adattatrici, come l epsina, hanno domini che interagiscono con l ubiquitina e che riconoscono le proteine mono-ubiquitinate.

56 Metabolismo dei recettori Endocitosi Ubiquitina-mediata endocitosi

57 Canali ionici dipendenti da ligandi sono pori proteici che si aprono o si chiudono in risposta a segnali chimici. Questo permette o blocca flusso di ipno, come Na + o Ca 2+. Il flusso ionico modifica lla concentrazione dentro la cellula. Canali ionici dipendenti da ligandi sono molto importanti nel sistema nervoso. Canali ionici simili rispondono a segnali elettrici.

Documenti analoghi

Mediatore chimico. Recettore. Trasduzione del segnale. Risposta della cellula

Mediatore chimico. Recettore. Trasduzione del segnale. Risposta della cellula Mediatore chimico Recettore Trasduzione del segnale Risposta della cellula I mediatori chimici sono prodotti da cellule specializzate e sono diffusi nell organismo da apparati di distribuzione Sistemi