Recettori accoppiati a chinasi
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- Evangelista Boni
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1 Recettori accoppiati a chinasi
2 con attività tirosin chinasica (RTK) singola catena (EGF) tetramero (INS) dimero (HGF)
3 Receptor Tyrosine Kinases (RTK) Diverse sottofamiglie (almeno15) classificate sulla base del grado di omologia dei dominii extracellulari Dominio extracellulare: responsabile del legame al ligando endogeno Dominio intracellulare: attività catalitica uniti da una corta sequenza transmembrana Ciclo cellulare Metabolismo Proliferazione Differenziazione Nucleic Acids Research, 2003, Vol. 31, No. 1
4 Molti fattori di crescita (-GF) si legano a RTK con attivazione di Ras GTPase-activating proteins (GAPs) guanine nucleotide-exchange factors (GEFs) GDP-dissociation inhibitor (GDI)
5 1 L attivazione di Ras porta all attivazione della via MAP chinasica, che a sua volta determina l attivazione di TF per geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare 3 2 EGF and other growth factors activate Ras signaling Ras found to be mutated in ~30% of human tumors!
6 RECETTORI TIROSIN CHINASICI esempio: recettore per l insulina Regola il metabolismo e l espressione di geni IRS = substrato del recettore per l insulina
7 RECETTORI TIROSIN CHINASICI esempio: recettori per alcune citochine Classificazione funzionale delle citochine (4 famiglie) ematopoietine interferoni chemochine TNF Regolazione della funzione Recettori espressi in seguito ad attivazione Richiesta elevata concentrazione (bassa affinità?) Rimossi in breve tempo (endocitosi e recettori solubili nel siero)
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9 RECETTORI TIROSIN CHINASICI esempio: recettori per citochine (JAK-STAT) JAK = Janus kinase (just another kinase) STAT = signal transducer and activator of transcription SOCS = suppressor of cytokine signalling proteins PIAS = protein inhibitor of activated STAT proteins PTPases = protein tyrosine phosphatases
10 Riassumendo Ras/Raf/MAP: divisione crescita differenziamento JAK/STAT: sintesi e rilascio di mediatori chimici dell infiammazione
11 RECETTORI TIROSIN CHINASICI esempio: recettore PRL o GH
12 RECETTORI AD ATTIVITA ENZIMATICA Approcci farmacologici: Intensa ricerca in considerazione del coinvolgimento di alcuni di questi recettori in disturbi metabolici e in processi tumorali Inibitori interazione ligando-recettore Anticorpi monoclonali contro epitopi extracellulari dei recettori per fattori di crescita Herceptin : anticorpo recettore EGF Avastin: anticorpo recettore VEGF (inibitore di angiogenesi) Inibitori attività catalitica tirosin-chinasica?composti naturali (quercetina, genisteina) mimano il composto intermedio che si forma tra ATP ed il residuo di tirosina durante la reazione chinasica (molto tossici) Composti di sintesi (gefitinib per EGRF; PTK787 per VEGFR; etc) Inibitori della farnesil-transferasi: Enzima che catalizza la farnesilazione di Ras
13 An Activating Transcription Factor 5-Mediated Survival Pathway as a Target for Cancer Therapy Activating transcription factor 5 (ATF5) is an anti-apoptotic protein Oncotarget, september 2010
14 Imatinib mesylate GLEEVEC, GLIVEC Leucemia mieloide cronica Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
15 IRESSA cancro polmonare non a piccole cellule Nature Reviews Drug Discovery 2, (July 2003)
16 Selection of antitumor and antivascular drugs under investigation for cancer therapy
17 Signal transduction cascades are complex and interconnected G-protein coupled receptors P P P P P P Receptor tyrosine kinases Integration (convergence) G-protein Adenylate cyclase G-protein Phospholipase C IP 3 Diacylglycerol Adapter Ras activator Multiple inputs to a single response Divergence camp Ca 2+ Calmodulin Ras Kinase I Kinase II Single input to multiple responses Amplification (crosstalk) Regulation (crosstalk) Protein kinase A CaM kinase Protein kinase C Kinase III Gene regulatory proteins Cytoplasmic target proteins
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