reumatologia pediatrica le novità degli ultimi anni

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1 Luglio-Settembre 2014 Vol. 44 N. 175 Pp Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni reumatologia pediatrica Clara Malattia, Alberto Martini Dipartimento di Pediatria, Università di Genova e Istituto G. Gaslini, Genova Riassunto I progressi più rilevanti degli ultimi anni in reumatologia pediatrica hanno riguardato la scoperta di nuove indicazioni per il trattamento con farmaci biologici e l identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie. In particolare i farmaci diretti contro interleuchina(il)-6 e IL-1 si sono rivelati molto efficaci nel trattamento della artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica, mentre l inibizione di IL-6 si è rivelata anche efficace nell AIG poliarticolare. Nell ambito delle nuove malattie autoinfiammatorie particolarmente interessante è il deficit di adenosin deaminasi, le cui manifestazioni cliniche simulano un quadro di panarterite nodosa. Summary The most relevant progresses in paediatric rheumatology have concerned new indications for biological therapies and the discovery of new autoinflammatory diseases. Interleukin(IL)-6 and IL-1 blockers in particular have been shown to be very effective in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) while IL-6 inhibition has also shown to be effective in polyarticular JIA. Among the new discovered autoinflammatory diseases particularly interesting is the deficit of adenosin deaminase 2 which simulates a clinical picture of panarteritis nodosa. Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti per preparare questa review è stata effettuata mediante ricerca bibliografica su Medline utilizzando come motore di ricerca PubMed e come parole chiave Juvenile idiopathic arthritis, Autoinflammatory diseases, biological therapies. Sono state scelte le citazioni più rilevanti alla presente pubblicazione. Introduzione I progressi in reumatologia pediatrica negli ultimi anni hanno riguardato due campi principali: la terapia con farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie. Farmaci biologici La possibilità di inibire selettivamente singole molecole o popolazioni cellulari ha considerevolmente migliorato l efficacia della terapia in particolare nell artrite idiopatica giovanile (AIG). Ha d altra parte anche fornito un utile strumento di ricerca translazionale inversa (dal letto del malato al laboratorio), poiché l osservazione occasionale dell efficacia dell inibizione di una molecola in una determinata malattia fornisce precise indicazioni sul suo ruolo patogenetico e rimanda al laboratorio per la comprensione dei meccanismi. Artrite idiopatica giovanile L artrite idiopatica giovanile (AIG) non è una malattia, ma una diagnosi di esclusione che comprende tutte le artriti croniche di causa sconosciuta ad insorgenza in età pediatrica (Prakken et al., 2011). Negli ultimi anni importanti progressi sono stati ottenuti nella terapia dell AIG sistemica e dell AIG poliarticolare. Artrite idiopatica giovanile sistemica L AIG sistemica è malattia ben distinta dalle altre forme di AIG e caratterizzata da una importante attivazione dell immunità innata, per cui viene considerata una malattia con una forte componente autoinfiammatoria. La sua terapia è stata rivoluzionata negli ultimi anni. Fino a pochi anni fa il solo farmaco efficace era il prednisone, ma la necessità di utilizzare spesso dosi alte e per prolungati periodi di tempo aggiungeva, ai danni della malattia, gli effetti collaterali degli steroidi. Inoltre il methotrexate ed i farmaci anti-tumor necrosis factor (TNF), molto efficaci nelle altre forme di AIG, si sono rivelati di impatto terapeutico assai minore nell AIG sistemica. Negli anni 90 studi effettuati nella clinica pediatrica dell Università di Pavia avevano fatto ipotizzare un ruolo maggiore di interleuchina-6 nella patogenesi della malattia (De Benedetti e Martini, 1998). Questa ipotesi fu confermata dieci anni dopo da uno studio giapponese (Yokota et al., 2008) con Tocilizumab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il recettore di IL-6, necessario quest ultimo perché la citochina esplichi la sua funzione. Più di recente un secondo studio controllato con Tocilizumab (De Benedetti et al., 2012) su di una popolazione di pazienti con malattia particolarmente severa ha confermato la grande efficacia di questo trattamento nella vasta maggioranza dei pazienti. Gli studi di laboratorio non avevano viceversa evidenziato un ruolo maggiore per interleuchina-1 (IL-1) che fu invece suggerito, aneddoticamente e con un meccanismo di ricerca translazionale inversa, dall efficacia di Anakinra (Pascual et al., 2005), una versione ricombinante dell antagonista recettoriale di IL-1 e quindi un inibitore naturale di IL-1. Il ruolo patogenetico di IL-1 non è in contrasto con quello di IL-6 poiché la secrezione delle due citochine presenta importanti reciproche connessioni. Fu in seguito osservato (Gattorno et al., 2008) come il trattamento con inibitori di IL-1 distingua, nell ambito della AIG sistemica, due differenti gruppi di pazienti: 1) uno che risponde in maniera spettacolare con normalizzazione completa dei sintomi e degli indici di flogosi nello spazio di pochi giorni; 2) un 140

2 Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni secondo gruppo che non risponde o risponde in maniera parziale. Il fattore che meglio discrimina queste due popolazioni è il numero delle articolazioni interessate. Minore è il numero delle articolazioni affette, maggiore è la probabilità di avere una risposta completa ad anakinra. In altri termini, minore è la componente autoimmunitaria, maggiore è la probabilità che l inibizione di IL-1 sia in grado di indurre una rapida remissione. È verosimile che la forma con totale risposta ad Anakinra sia una entità distinta ed abbia una patogenesi puramente auto infiammatoria. È stato in seguito sviluppato un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro IL-1 (Canakinumab). Una volta identificata la dose ottimale (Ruperto et al., 2012), Canakinumab è stato studiato in uno trial controllato in pazienti con AIG sistemica (Ruperto et al., 2012) confermando gli ottimi risultati ottenuti con Anakinra. Si è in particolare confermato anche con l impiego di Canakinumab l esistenza di una consistente popolazione di pazienti squisitamente sensibile all inibizione di IL-1 e che raggiunge molto rapidamente una remissione completa dopo una singola iniezione di anticorpo. L introduzione in terapia di Tocilizumab e di Canakinumab ha radicalmente cambiato l approccio terapeutico all AIG sistemica, malattia per il trattamento della quale entrambi i farmaci sono stati registrati. Nelle forme di AIG sistemica che appaiono fin dall inizio corticodipendenti, in quelle cioè in cui i sintomi ricompaiono quando si scala o si interrompe il deltacortene, si fa oggi un primo tentativo con Anakinra, farmaco che non è ancora registrato per l uso nell AIG sistemica ma che, grazie alla sua breve emivita (è necessario somministrarlo giornalmente) è molto maneggevole. Se i pazienti hanno una risposta spettacolare si prosegue allora con Anakinra o si introduce Canakinumab. Se la malattia si rivela resistente all inibizione di IL-1, si passa allora a Tocilizumab. Con questo approccio si riescono oggi a controllare i sintomi nella maggior parte dei malati e a ridurre o sospendere gli steroidi, limitandone così grandemente gli effetti collaterali. La tollerabilità di Tocilizumab e Canakinumab si è rivelata buona negli studi controllati, ma occorrerà attendere il loro impiego in una larga popolazione di pazienti prima di potere trarre conclusioni definitive circa la loro sicurezza. Alcuni autori hanno suggerito che un trattamento iniziale con inibitori di IL-1 possa prevenire il manifestarsi di una artrite resistente alla terapia nelle fasi successive (Vastert et al., 2014). L evidenza in questo senso è tuttavia debole e sarebbe necessario avviare uno studio controllato per verificare questa ipotesi. Artrite idiopatica giovanile poliarticolare Di recente è stato pubblicato uno studio controllato con Tocilizumab in pazienti con AIG poliarticolare che non avevano risposto in maniera soddisfacente al MTX (Brunner, 2014). I risultati sono stati molto soddisfacenti ed il farmaco è stato registrato con questa indicazione. Analogamente a quanto avviene per l artrite reumatoide dell adulto, le opzioni terapeutiche delle forme di AIG poliarticolari con inadeguata risposta al MTX comprendono quindi oggi, oltre ai farmaci anti-tnf (Etanercept e Adalimumab) e all Abatacept (un inibitore dell attivazione linfocitaria), anche il Tocilizumab Altre malattie Negli ultimi anni risultati positivi con l impiego di farmaci biologici sono stati ottenuti anche in alcune altre malattie reumatiche. Lupus eritematoso sistemico Nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico (LES), prototipo delle malattie autoimmuni sistemiche, si ritiene che i linfociti B giochino un ruolo centrale. Belimumab è stato il primo biologico sviluppato per il trattamento del LES ad essere stato approvato dalle autorità regolatorie. È un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro BLyS (B-lymphocyte simulator), una citochina capace di promuovere la proliferazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline. La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio su 867 pazienti adulti con un LES di moderata gravità (Navarra et al., 2011). Resta ancora da stabilire quanto sia efficace nel trattamento delle forme più severe di LES (nefrite, interessamento del sistema nervoso centrale). Uno studio controllato in pazienti pediatrici è in fase iniziale. Vasculiti necrotizzanti Alcune severe vasculiti necrotizzanti, di rara osservazione in età pediatrica, sono associate alla presenza di anticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA). Comprendono la granulomatosi con poliangite (granulomatosi di Wegener), la poliangite microscopica e la malattia di Churg-Strauss. La loro terapia si basa sull associazione di steroidi e ciclofosfamide. Il Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la molecola CD20, espressa sulla superficie dei linfociti B. Nel 2010 due studi randomizzati (Jones et al., 2010, Stone et al., 2010) in pazienti con vasculiti associate alla presenza di ANCA dimostrarono come a 6 e a 12 mesi il Rituximab fosse equivalente, in termini di efficacia e di sicurezza, alla ciclofosfamide. Non esistono studi in età pediatrica. Il trattamento con Rituximab deve comunque essere seriamente considerato nei pazienti in ricaduta che abbiano già effettuato un trattamento con ciclofosfamide. Pericarditi ricorrenti Pericarditi ricorrenti si possono osservare in varie malattie reumatiche, nella febbre familiare mediterranea, in corso di infezioni. Tuttavia più spesso l eziologia sia del primo attacco che di quelli successivi rimane sconosciuta. In uno studio non controllato (Picco et al., 2009) la somministrazione dianakinra ha indotto una risposta terapeutica prontissima e persistente (in presenza di una continua somministrazione del farmaco). La spettacolarità della risposta terapeutica all inibizione di IL-1 suggerisce che le pericarditi ricorrenti rappresentino delle malattie autoinfiammatorie. Il farmaco è indicato nelle forme corticodipendenti e resistenti alla colchicina (Finetti et al., 2014). Malattie autoinfiammatorie Le malattie autoinfiammatorie costituiscono un nuovo, affascinante capitolo della medicina. Si tratta di malattie monogeniche in cui il difetto genetico altera i meccanismi di controllo della risposta infiammatoria, interferendo con la normale regolazione dell immunità innata. Un numero crescente di malattie auto infiammatorie è stato identificato negli ultimi venti anni (Tab. I) e la scoperta del difetto genetico sottostante ha permesso di identificare nuovi meccanismi del controllo della risposta della immunità innata (Gattorno e Martini 2013). Alcune malattie di recente identificazione e di particolare rilievo sono discusse qui di seguito. Deficit dell antagonista recettoriale di IL-1 (DIRA) La produzione dell antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1Ra) è uno dei normali meccanismi di controllo dell attività di IL-1. Agisce occupando il recettore cellulare di IL-1 (senza però trasmettere il segnale) rendendolo così indisponibile per l interazione sia con IL-1_ e il 1_. La sua versione ricombinante (Anakinra) è un farmaco biologico usato per l appunto per inibire IL-1. L importanza di IL-1Ra nel controllo dell attività di IL-1 è assai ben dimostrata 141

3 C. Malattia, A. Martini Tabella I. Principali malattie auto infiammatorie Malattia Trasmissione Gene Proteina Principali manifestazioni cliniche Febbri periodiche Sindromi associate a NLRP Malattie Granulomatose Deficit del proteasoma Disordini piogenici Deficit di adenosina deaminasi2 Febbre Familiare Mediterranea AR MEFV Pirina Breve durata degli episodi febbrili: ore. Dolore addominale e toracico. Rash similerisipela. Alta incidenza di amiloidosi renale. Buona risposta alla Colchicina. Deficit di Mevalonato Chinasi AR MVK MVK Durata degli episodi febbrili: 4-5 giorni. Esordio nei primi anni di vita. Rash cutaneo, dolore addominale, vomito, diarrea e splenomegalia. Bassa incidenza di amiloidosi. Buona risposta agli steroidi. Sindrome associata al recettore del TNF FCAS (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome) Sindrome di Muckle-Wells CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome) FCAS2 (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome type 2) Sindrome di Blau AD CARD15/ NOD2 Sindrome autoinfiammazione, lipodistrofia e dermatosi PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne) AD TNFRSF1A TNFR1 Lunga durata degli episodi febbrili: 1-3 settimane. Edema periorbitale, mialgie, dolore scrotale, fascite monocitaria. Incidenza di amiloidosi renale 15-25%. Buona risposta all inibizione di IL-1. AD NLRP3 Criopirina FCAS: Orticaria e febbre scatenate dall esposizione al freddo, artrite, congiuntivite. MWS: Orticaria cronica, sordità neurosensoriale, amiloidosi. CINCA: Orticaria cronica, displasie ossee, ritardo intellettivo, meningite cronica, sordità neurosensoriale Tutte ottima risposta al blocco di IL-1. AD NLRP12 NLPR12 Lesioni orticarioidi, artro-mialgie e febbre scatenati dal freddo. Possibile sordità neurosensoriale. CARD15 Esordio precoce (<5 anni). Poliartrite granulomatosa, uveite, rash cutaneo. Buona risposta al blocco di TNF. AD PSMB8 PSMB8 Esordio nella prima decade. Episodi febbrili, panniculite, artralgia/artriti. Nella seconda decade: atrofia lipomuscolare e contratture articolari. AD PSTPIP1 PSTPIP1 Artrite asettica piogenica, pioderma gangrenoso ed acne cistica. Aneddotica risposta al blocco del IL-1 e TNF. Sindrome di Majeed AR LPIN2 LPIN2 Osteomielite multifocale, anemia congenita diseritropoietica e dermatosi neutrofilica. DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist) DITRA (Deficiency of IL-36 Receptor Antagonist) Deficit di adenosin deaminasi 2 (DADA2) AR IL1RN IL1Ra Osteomielite multifocale a esordio neonatale, periostite e pustolosi asettica. Incremento degli indici di flogosi. Risposta ottima all Anakinra. AD IL36RN IL36Ra Ripetuti episodi di febbre, rash generalizzato eritematoso e pustolare e malessere generale. AR CECR1 ADA2 Esordio precoce, febbre ricorrente con livedo reticularis, strokes cerebrali, Quadro clinico e istologico compatibile con poliarterite nodosa. dal fatto che la mancanza di IL-1Ra, secondaria a mutazioni del gene, causa una malattia molto grave e potenzialmente mortale (Aksentijevich et al., 2009, Reddy et al., 2009). L esordio è neonatale e caratterizzato principalmente, oltre che da una marcata elevazione degli indici di flogosi, da pustolosi asettica, periostite e osteomielite asettica multifocale. La malattia risponde in maniera spettacolare alla somministrazione di Anakinra che rappresenta in questo caso un vero farmaco salvavita. Deficit dell antagonista recettoriale di IL-36 (DITRA) Si tratta di una malattia a patogenesi simile alla precedente e che sottolinea anch essa l importanza dell integrità dei meccanismi di controllo dell immunità innata. Tre citochine pro infiammatorie (IL- 36α, IL-36β and IL-36γ), appartenenti alla famiglia di IL-1 ed espresse con maggiore abbondanza a livello cutaneo, esercitano la loro azione attraverso un comune recettore. Anche per questo recettore, come per quello di IL-1, esiste un antagonista recettoriale (IL-36Ra) 142

4 Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni naturale. Mutazioni che causano una carenza di IL-36Ra causano una grave malattia ad espressione prevalentemente cutanea e conosciuta come psoriasi pustolosa generalizzata (Marrakchi et al., 2011). In fase di acuzie la malattia si caratterizza per una eruzione cutanea eritematosa e pustolosa associate a febbre elevata e importante aumento degli indici di flogosi. Nella maggioranza dei pazienti la malattia esordisce in età pediatrica anche se ampie variazioni nell età d esordio sono state osservate. Non esiste al momento una terapia efficace. Sindrome autoinfiammazione, lipodistrofia e dermatosi (ALDD) Questa malattia è stata descritta con vari eponimi joint contractures, muscle atrophy, microcytic anaemia and panniculitis-induced childhood-onset lipodystrophy (JMP), Nakajo-Nishimura syndrome, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE disease). Esordisce in genere nella prima decade di vita ed è caratterizzata da febbre elevata, artrite, dattilite, panniculite, progressivo sviluppo di lipoatrofia e contratture articolari, ritardato sviluppo somatico e mentale. L aspettativa di vita è considerevolmente ridotta. La mutazione responsabile della malattia riguarda una componente dell immunoproteasoma, una proteina denominata PSMB8 (proteasome subunit beta type 8) (Agarwal et al., 2010). L immunoproteasoma è una proteasi composta di varie subunità che collabora con il sistema dell ubiquitina nella degradazione delle proteine non-lisosomiali dopo attivazione con stimoli pro-infiammatori come l interferone. La mutazione causa un difetto di attività che porta ad un accumulo di proteine ubiquitinate che a loro volta stimolano vari meccanismi pro-infiammatori. Non esiste a tutt oggi una terapia efficace. Questa malattia è un esempio di come l identificazione dei geni responsabili delle malattie autoinfiammatorie possa portare alla scoperta di nuovi, importanti meccanismi del controllo del processo infiammatorio. Deficit di adenosin deaminasi 2 (DADA2) La poliarterite nodosa (PAN), malattia severa caratterizzata da infiammazione dei vasi di medio calibro con necrosi fibrinoide, è una grave vasculite per cui è stata ipotizzata una patogenesi immunomediata. Di grande rilievo è stata perciò l osservazione (Zhou et al., 2014, Navon Elkan et al., 2014) che un quadro del tutto simile alla PAN è indotto da mutazioni del gene dell adenosin deaminasi 2. Il quadro clinico più comune è quello di una febbre ricorrente con livedo reticularis e ricorrenti emorragie cerebrali (strokes lacunari). I reperti bioptici mostrano spesso un quadro classico di PAN. La mutazione è particolarmente frequente negli ebrei di origine georgiana dove è stata osservata un ampia variazione nell età di esordio e nella severità della sintomatologia che varia da casi rapidamente fatali con stroke multipli ad insorgenza nel primo anno di vita a manifestazioni cutanee limitate in età adulta matura. È quindi possibile che la cosiddetta sindrome di Sneddon, descritta soprattutto negli adulti e caratterizzata da livedo reticularis, stroke e, in alcuni pazienti, anticorpi anti-fosfolipidi, possa essere anch essa dovuta a mutazioni di ADA2. è noto come il deficit di ADA1 sia responsabile di una severa immunodeficienza dovuta all accumulo intracellulare di nucleotidi. ADA2 ha somiglianze strutturali con ADA1 ma un affinità per l adenosina cento volte inferiore e non causa accumulo di adenosina o desossiadenosina. In alcuni pazienti con DADA2 è stata descritta una modesta immunodeficienza a carico principalmente dei linfociti B. La mutazione si accompagna a livelli bassi di ADA2 o alla perdita dell attività enzimatica. ADA2 è responsabile della degradazione extracellulare di adenosina e sembra rappresentare un fattore di crescita per lo sviluppo e la differenziazione di leucociti ed endotelio e svolgere un ruolo nel mantenere l integrità delle cellule endoteliali (anche se non è espressa a livello endoteliale). Un aspetto molto rilevante, vista la gravità della malattia, che viene riferito in un lavoro (Navon Elkan et al., 2014) ed è corroborato dalla nostra personale esperienza su 4 pazienti, è la spettacolare efficacia del trattamento con farmaci anti-tnf, che induce non solo una rapida remissione della febbre e della livedo con normalizzazione dei parametri di flogosi ma anche previene l insorgenza di stroke cerebrali. Conclusioni L impiego dei farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie auto-infiammatorie hanno continuato a costituire anche negli ultimi anni le novità più rilevanti in ambito reumatologico. Ormai anche nell AIG, compresa più di recente l AIG sistemica, si dispone di una vasta gamma di biologici molto efficaci e che verosimilmente cambieranno in maniera radicale la prognosi a lungo termine di questa condizione. D altra parte l identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie ha permesso anche di scoprire nuovi meccanismi importanti di controllo della risposta infiammatoria. È verosimile, e il deficit di ADA2 ne è esempio tangibile, che queste scoperte cambieranno nei prossimi anni in maniera radicale la nostra interpretazione della patogenesi di molte malattie infiammatorie croniche. Box di orientamento Cosa sapevamo prima Sapevamo che i farmaci biologici possono avere un ruolo maggiore nel trattamento dell artrite idiopatica giovanile e che la scoperta dei geni responsabili di malattie auto infiammatorie può aprire nuove prospettive nell interpretazione dei processi infiammatori. Cosa sappiamo adesso Oggi sappiamo che l inibizione di IL-1 e IL-6 è molto efficace nel trattamento dell artrite idiopatica giovanile sistemica e che malattie autoinfiammatorie possono simulare quadri di vasculite, come quello di una panarterite nodosa. Quali ricadute sulla pratica clinica Il trattamento dell artrite idiopatica giovanile sistemica è stato rivoluzionato dalle nuove terapie, mentre la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie, al di là della definizione di nuove entità, ha anche aperto nuove prospettive nell interpretazione della patogenesi di malattie infiammatorie croniche più comuni. 143

5 C. Malattia, A. Martini Bibliografia Agarwal AK, Xing C, Demartino GN, et al. PSMB8 encoding the beta5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet 2010;87: ** Dimostrazione che mutazioni nel gene di una componente dell immunoproteasoma causano una malattia autoinfiammatoria. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360: ** Uno dei due articoli che hanno descritto il difetto di IL-Ra. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014 May 16 [Epub ahead of print]. De Benedetti F, Martini A. Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease? J Rheumatol 1998;25: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: ** Dimostrazione dell efficacia di tocilizumab nell AIG sistemica. Finetti M, Insalaco A, Cantarini L, et al. Long-term efficacy of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in corticosteroid-dependent and colchicine-resistant recurrent pericarditis. J Pediatr 2014;164: Gattorno M, Piccini A, Lasigliè D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58: Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65: Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2011;365: ** Dimostrazione che la psoriasi pustolosa generalizzata è dovuta a mutazioni del gene dell IL-36Ra. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377: Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014;370: ** Mutazioni di ADA2 inducono una vasculopatia severa simile alla panarterite nodosa. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201: Picco P, Brisca G, Traverso F, et al. Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1beta receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease? Arthritis Rheum 2009;60: Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2011;377: Reddy S, Jia S, Geoffrey R, Lorier R, et al. An autoinflammatory disease due to homozygous deletion of the IL1RN locus. N Engl J Med 2009;360: ** Uno dei due articoli che hanno descritto il difetto di IL-Ra. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012;64: Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: ** Dimostrazione dell efficacia di canakinumab nell AIG sistemica. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371: Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol 2014;66: Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370: **Mutazioni di ADA2 inducono una vasculopatia severa simile alla panarterite nodosa. Corrispondenza Alberto Martini, Pediatria 2 Reumatologia, Istituto G. Gaslini Genova. albertomartini@ospedale-gaslini.ge.it 144