Vecchie Malattie. Monica Nasetti, Francesca Soscia Elisabetta Cortis Reumatologia Pediatrica

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Anna Maria Colucci
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1 Malat t ie aut o-in ammat orie : molt e ombre e qualche luce all orizzont e Sala Alesini P.O. Foligno - 6 marzo 2015 Vecchie Malattie Ore Iscrizioni Moderatori: F. Falcini - G. Pennoni Ore Lettura Magist rale Malat tie aut o-in ammat orie: lo st ato dell art e M. Gattorno Ore Vecchie malattie E. Cort is - M. Naset ti - F. Soscia Ore Casi Clinici: L. Tavanti - F. Fornaro - M. Tardi Ore Discussione Ore Co ee Break Ore Nuove malat t ie A. Insalaco Ore Diagnosi di erenziale nelle malat t ie aut o-in ammat orie P. Picco Ore Discussione Ore Pranzo Moderatori: G. Miconi - L. Ferraro Ore Casi clinici non risolt i Ore Discussione con gli esperti M. Gat torno - P. Picco - E. Cort is - A. Insalaco Ore Compilazione questionario Ore Chiusura dei lavori Monica Nasetti, Francesca Soscia Elisabetta Cortis Reumatologia Pediatrica

2 Febbre periodica o ricorrente 3 o + episodi febbrili di origine sconosciuta che si presentano in un periodo di almeno 6 mesi e che si verificano a distanza di almeno una settimana

3 Febbre periodica o ricorrente Febbre Mediterranea Familiare (FMF) TNF -receptor associated periodic fever (TRAPS) Sindrome IperIgD: difetto di mevalonato -kinasi

4 Febbre familiare mediterranea E la più comune, soprattutto tra le popolazioni mediterranee Autosomica Recessiva: mutazione MEFV (pirina), diversa penetranza Esordio prima dei 10 anni (80%), prima dei 20 anni (90%)

5 Febbre familiare mediterranea episodi febbrili di breve durata (24-72 ore) con dolori addominali, vomito, stipsi, diarrea (95%) dolore toracico artralgie, mialgie,artrite rash cutaneo simil eresipeloide dorso dei piedi e glutei (20-40%) cefalea orchite, pericardite, miosite e meningite: rari (inizialmente nel bambino la febbre può essere l unico segno

7 IperIgD Autosomica recessiva: attività mevalonatochinasi Esordio nel primo anno di vita Episodi febbrili della durata di 3-7 giorni + dolori addominali, diarrea, vomito linfoadenomegalia laterocervicale rash cutaneo, aftosi Epatosplenomegalia artralgie,artrite cefalea

9 TRAPS (Tumor necrosis factor Receptor Associated periodic Syndrome) Autosomica Dominante: mutazione TNFRSF1A (recettore 1A TNF) Episodi febbrili di lunga durata (7-28 giorni) + : dolori addominali/vomito/diarrea (74%) eritema migrante agli arti o al tronco/rush orticarioide o papulare (64%) mialgie/artralgie /artrite (70%/64%20%) Congiuntivite/edema periorbitale (20 % ) fascite monocitica (4%)

11 Sindrome PFAPA (Periodic fever, Apthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Esordio: < 5 anni di età, Risoluzione: < 10 anni di età Episodi febbrili della durata di 3-6 giorni + faringite eritematosa o essudativa linfoadenopatia laterocervicale stomatite aftosa +/- dolori addominali, mialgie, brividi, cefalea

12 Sindrome PFAPA (Periodic fever, Apthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) No compromissione delle condizioni generali Intervalli di benessere 3-6 settimane Risposta ottima al cortisone ma può accorciare gli intervalli inter-critici

13 DD delle febbri periodiche FMF TRAPS HIDS PFAPA dolori addominali diarrea +/ artrite linfoadenite +/ rash +/ stomatite faringite splenomegalia /- congiuntivite

FMF TRAPS IperIgD PFAPA Età esordio < 10 anni < 10 anni < 1 anni < 5 anni durata 24-48 h > 7 giorni 3-7 giorni 3-6 giorni intervalli > 1 mese 2-4volte/anno

14 FMF TRAPS IperIgD PFAPA Età esordio < 10 anni < 10 anni < 1 anni < 5 anni durata h > 7 giorni 3-7 giorni 3-6 giorni intervalli > 1 mese 2-4volte/anno variabile 3-6 settimane genetica MEFV TNRFSF1A MVK no amiloidosi 60% non trattati eccezionale 16% no terapia colchicina Biologici? Biologici? Tonsillectomia?

15 Quando sospettare una Febbre Ricorrente? episodi simili come presentazione e durata ricorrenti durante tutto l anno; anche in estate febbre: esordio improvviso in pieno benessere segni e sintomi clinici associati simili non segni di infezione delle alte vie respiratorie né IVU indici di flogosi leucocitosi neutrofila risoluzione clinica spontanea

16 Quando sospettare una Febbre Ricorrente? mancata risposta alla terapia antibiotica o antivirale intervalli di benessere: - EO: normale - indici di flogosi normali - completo benessere i genitori distinguono questo tipo di episodio da altri tipi di febbre può essere presente familiarità per febbri ricorrenti o insufficienza renale

17 Quando sospettare una Febbre Ricorrente? PAROLA CHIAVE: RICORRENZA Febbre Dolore addominale Dolore toracico Sierosite Dolori osteoarticolari/artrite Rash cutaneo Congiuntivite Linfoadenopatia Aftosi

18 Le Criopirinopatie o CAPS (CAPS: Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome) Febbre familiare da Freddo (FCAS) Sindrome di Muckle-Wells (MWS) Sindrome cronica infantile cutanea neurologica articolare (CINCA) o NOMID (malattia multisistemica ad esordio neonatale)

19 Denominatore comune: l infiammazione sistemica Familiarità Sintomi comuni: febbre, rash orticarioide, artralgia/artrite Gravità variabile: FCAS è la condizione meno severa MWS severità intermedia CINCA la più severa

20 Criopirinopatie Mutazioni a carico dello stesso gene: CIAS1 o NLRP3 codifica per criopirina, proteina che controlla la risposta infiammatoria dell organismo. Gene alterato -> aumento di funzione della proteina -> aumento della risposta infiammatoria

21 Criopirinopatie Le CAPS sono malattie ereditarie, trasmesse con modalità autosomica dominante (60% dei pazienti affetti presenta mutazioni del gene) Tuttavia sono possibili anche mutazioni de novo o mosaicismi Recente identificazione della FCAS2, secondaria alla mutazione del gene NLRP12

22 FCAS MWS CINCA Scatenata dal freddo (1-2h) Trasmissione AD AD Nuova Gene/Proteina CIAS1, criopirina CIAS1,criopirina CIAS1,criopirina Esordio Infanzia Infanzia Nascita Durata attacchi <24h (febbricola) diversi giorni continuo Cute rash orticarioide rash orticarioide rash orticarioide idroadenite Muscoloscheletrico artralgie artralgie Deformazioni articolari > epifisi Occhio congiuntivite Uveite/perdita vista Neurologico cefalea cefalea, sordità Meningite, sordità Ritardo mentale Morfologia nessuna nessuna Bassa statura, bozze frontali, naso sella Amiloidosi no si si

23 Rischio di amiloidosi: malattie auto-infiammatorie Malattia Frequenza dell amiloidosi FMF HIDS 60% nei non trattati 5% nei trattati Eccezionale TRAPS 14% Neutropenia ciclica FCAS Mai Qualche raro caso MWS 25% CINCA Molto frequente nei non trattati

24 FCAS D.D con l orticaria idiopatica da freddo Manifestazioni cutanee si localizzano nelle porzioni di cute esposta Regressione rapida con l allontanamento dal fattore scatenante Non si associano febbre, né flogosi sistemica Il test al cubetto di ghiaccio risulta positivo

oculare La sordità neurosensoriale (70% dei casi) L

25 La sindrome di Muckle-Wells (MWS) Febbre ricorrente non elevata Rash non pruriginoso Infiammazione articolare ed oculare La sordità neurosensoriale (70% dei casi) L amiloidosi complicanza più seria della MWS (età adulta in circa il 25% dei pz)

26 Sindrome cronica infantile cutanea neurologica articolare (CINCA) Dismorfismi facciali (bozze frontali prominenti, ipoplasia del volto, naso a sella) Orticaria cronica già nel periodo neonatale Artropatie ipertrofiche Anomalie a carico del SNC: meningite cronica asettica aumento cronico della pressione intracranica papilledema Sordità neurosensoriale in età pediatrica Amiloidosi si sviluppa nel 25% dei casi

29 Variabili considerate dal "Gaslini diagnostic score" per determinare il rischio di trovarci di fronte ad una mutazione genica associata alle febbri periodiche

31 Esami di Laboratorio VES, PCR, Emocromo, sieroamiloide A: leucocitosi neutrofila Aumento indici flogosi Esame urine Eventuali esami infettivologici Eventuali indagini di laboratorio e strumentali per escludere malattie sistemiche

32 Geni e rispettivi prodotti genici identificati

33 Trattamento CAPS Canakinumab (Ilaris ), anticorpo monoclonale anti IL1beta > 4 anni Somministrato s.c. alla dose di 2 mg/kg (o 150 mg nei soggetti con peso corporeo > 40 kg) ogni 8 settimane

34 Trattamento CAPS Criopirina controlla la secrezione di IL-1beta Efficacia dell antagonista ricombinante del recettore dell IL-1beta Anakinra (Kineret ) Somministrazione giornaliera s.c. Scarsa efficacia sull artropatia ipertrofica

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