La radio-chemioterapia neoadiuvante (CRT) è un trattamento largamente diffuso e applicato nel tratta- CLINICAL RESEARCH

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1 CLINICAL RESEARCH Osp Ital Chir CD-ROM La terapia del cancro del retto: analisi dei risultati e dei fattori prognostici di un protocollo neoadiuvante radio-chemioterapico associato alla chirurgia Enrico Benzoni 1, Giovanni Terrosu 1, Franz Cerato 1, Alessandro Cojutti 1, Vittorio Bresadola 1, Elisa Milan 1, Germana Chiaulon 2, Marco Signor 2, Cosimo Sacco 3, Fabrizio Bresadola 1 Premessa La radio-chemioterapia neoadiuvante (CRT) è un trattamento largamente diffuso e applicato nella cura del cancro del retto. L associazione di infusione continua di 5-FU e radioterapia loco-regionale incrementa la risposta del tumore primitivo alle radiazioni ed elimina le micrometastasi sistemiche con un miglioramento della sopravvivenza complessiva e di quella libera da malattia. Scopo dello studio Lo studio valuta i risultati clinici dei pazienti arruolati presso il nostro Dipartimento di Chirurgia per un protocollo radio-chemioterapico associato alla chirurgia per il trattamento del cancro del retto. Metodi Dal novembre 1994 al maggio 2003, presso il nostro dipartimento, 58 pazienti affetti da cancro del retto, 35 uomini (60,4%) e 23 donne (39,6%) con una età media di 59,98 ± 10,76 anni (media ± DS), sono stati arruolati in un protocollo di studio di radio-chemioterapia neoadiuvante seguito da trattamento chirurgico. Lo studio monocentrico, non randomizzato, è consistito in un ciclo di 5 settimane di sessioni quotidiane di radioterapia (dose totale 46 Gy) associato a 30 giorni di infusione continua di 5-FU (300 mg/m 2 /die), al cui termine i pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica. Risultati La durata media del follow-up è stata di 55,25 ± 28,06 mesi (media ± DS). Le resezioni radicali (R 0 ), definite dall esame istologico, sono state il 91,4%; in 5 casi le resezioni sono risultate non radicali (R 1 ) per 1 tumore della giunzione sigmoido-rettale, 2 tumori del retto Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Enrico Benzoni Dipartimento di Scienze Chirurgiche Clinica di Chirurgia Generale Università degli Studi di Udine Policlinico Universitario a Gestione Diretta P.le S. Maria della Misericordia Udine Tel.: Fax: enricobenzoni@yahoo.it 1 Dipartimento di Chirurgia Università degli Studi di Udine 2 Dipartimento di Radioterapia Ospedale S. Maria della Misericordia - Udine 3 Dipartimento di Oncologia Università degli Studi di Udine alto e 2 del retto basso. L incidenza complessiva della morbilità durante e al termine del protocollo CRT è stata del 79,3%. La mortalità nel corso del follow-up è stata del 25,9%; nessun decesso è stato registrato invece nel corso del protocollo e nel periodo post-operatorio. La percentuale complessiva di recidiva e di metastasi è stata del 16%; la recidiva locale è stata riscontrata nel 13,8% dei pazienti. La sopravvivenza libera da malattia è stata di 47,77 ± 32,44 mesi (media ± DS, range: 0-107) e quella complessiva di 57,48 ± 27,94 mesi (media ± DS, range: 7-108). La sopravvivenza libera da malattia è risultata essere dipendente dallo stadio patologico (0-I-II vs. III-IV: p = 0,004), dall interessamento linfonodale (cn 0 vs. N+: p = 0,005; pn 0 vs. N+: p < 0,05) e dalla sede del tumore (p = 0,03; intraperitoneale vs. extraperitoneale: p = 0,006). La sopravvivenza complessiva è risultata dipendente dallo stadio patologico (0-I-II vs. III-IV: p = 0,01) e dalla sede del tumore (intraperitoneale vs. extraperitoneale: p = 0,006). Conclusioni Lo stadio patologico, l interessamento linfonodale e la sede della lesione sono variabili dipendenti per la sopravvivenza libera da malattia, mentre la sopravvivenza complessiva è dipendente dallo stadio patologico e dalla sede della lesione. Questi risultati confermano l importanza dell applicazione di un protocollo neoadiuvante combinato di radio-chemioterapia associato alla chirurgia nel trattamento del tumore del retto. Parole chiave: cancro del retto, interessamento linfonodale, radio-chemioterapia neoadiuvante, recidiva locale. La radio-chemioterapia neoadiuvante (CRT) è un trattamento largamente diffuso e applicato nel tratta- 1

2 Enrico Benzoni et al. mento del cancro del retto. In uno studio prospettico randomizzato di fase III la CRT preoperatoria è stata comparata alla CRT post-operatoria 1 ; i risultati indicano una maggiore tollerabilità del trattamento neoadiuvante preoperatorio e un pari rischio di morbilità post-operatoria. Inoltre, l effetto del downstaging incrementa la percentuale delle resezioni radicali e della conservazione dell apparato sfinteriale nelle lesioni del retto basso e ultrabasso 2-4. L effetto del trattamento radioterapico sembra essere maggiore se effettuato prima dell intervento rispetto a quello eseguito nel post-operatorio 4-6. L associazione di infusione continua di 5-FU e radioterapia loco-regionale incrementa la risposta del tumore primitivo alle radiazioni ed elimina le micrometastasi sistemiche 7 con un miglioramento della sopravvivenza complessiva e di quella libera da malattia 6-8. Il fattore più importante che influenza i risultati del trattamento del cancro del retto è la recidiva locale che, secondo quanto riportato in letteratura, varia dal 20 al 30% dopo trattamento solo chirurgico Lo studio che presentiamo valuta i risultati clinici dei pazienti arruolati presso il nostro Dipartimento di Chirurgia per un protocollo radio-chemioterapico associato alla chirurgia per il trattamento del cancro del retto. MATERIALI E METODI Dal novembre 1994 al maggio 2003 sono stati arruolati presso il nostro Dipartimento 58 pazienti affetti da cancro del retto per lo studio di un protocollo combinato di radio-chemioterapia neoadiuvante seguito da trattamento chirurgico. Lo studio monocentrico, non randomizzato ha previsto un ciclo di 5 settimane di sessioni quotidiane di radioterapia con una dose totale di 46 Gy (2 Gy/die) associate a 30 giorni di infusione continua di 5-FU (300 mg/m 2 /die), al termine del quale i pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica (Figura 1). Il gruppo di studio, comprendente 35 uomini (60,4%) e 23 donne (39,6%) con una età media di 59,98 ± 10,76 anni (media ± DS), era costituito da 57 pazienti affetti da adenocarcinoma e da 1 paziente con tumore neuroendocrino del retto. L iter diagnostico ha previsto un esame clinico (con esplorazione rettale) ed una proctoscopia con biopsia della lesione; la stadiazione è stata definita in base ai risultati della TC addomino-pelvica e dell ecografia endorettale (ERUS). Figura 1 - Schema del protocollo CRT. Legenda - RT: 2 Gy/die, 23 sessioni, dose di radiazione totale 46 Gy; 5-FU: infusione venosa protratta, 300 mg/m 2 /die. Al termine del trattamento radio-chemioterapico tutti i pazienti sono stati ristadiati per definire la risposta clinica e dopo 3 settimane sono stati sottoposti ad intervento chirurgico. L esame istologico è stato eseguito su tutti i pezzi chirurgici e sulla base dei risultati è stata definito il TNM post-operatorio e la stadiazione. Le complicanze sono state distinte in precoci (entro un mese dall intervento) e tardive. Tutti i pazienti arruolati nello studio sono stati seguiti e rivalutati 3 volte nel primo anno (ogni 4 mesi) e 2 volte (ogni 6 mesi) negli anni successivi all intervento. Il follow-up è consistito in un esame clinico, esami ematochimici (analisi della funzionalità epatica e dei livelli di αfp e CEA) ed una TC e/o ecografia dell addome e della pelvi. La media del follow-up è stata di 55,25 ± 28,06 mesi (range: 5-108). I dati sono riportati come media ± deviazione standard (DS) e range, la sopravvivenza è stata calcolata con il metodo di Kaplan-Meier, l analisi è stata eseguita includendo solo le resezioni radicali (R 0 ); le differenze sono state stimate con il Log-rank test. Il modello di regressione di Cox è stato applicato per definire le variabili indipendenti che possono influenzare la sopravvivenza. Il livello significativo della differenza è stato posto a p < 0,05. L analisi statistica è stata eseguita tramite il software Statistica 5 per Windows. RISULTATI Sono stati sottoposti a trattamento neoadiuvante radio-chemioterapico seguito da resezione chirurgica 58 pazienti affetti da una neoplasia in 11 casi (18,9%) della giunzione sigmoido-rettale, in 7 (12,1%) del retto alto, in 25 (43,1%) del retto medio e in 15 (25,9%) del retto basso. Il TNM e la stadiazione pre- e post-operatoria sono riportati nella Tabella I. Sono state eseguite 43 (74,2%) resezioni anteriori, 1 (1,7%) resezione sec. Hartmann, 9 (15,5%) resezioni addomino-perineali sec. Miles e 5 (8,6%) resezioni an- 2 Osp Ital Chir - Luglio-Agosto 2005

3 La terapia del cancro del retto: analisi dei risultati e dei fattori prognostici di un protocollo neoadiuvante radio-chemioterapico Tabella I - TNM e stadiazione TNM Preoperatorio Post-operatorio* T 0 1,7% 12,1% 1 0% 3,5% 2 3,5% 25,8% 3 94,8% 50,0% 4 0% 0% N 0 63,8% 65,5% 1 27,6% 17,2% 2 6,9% 5,2% 3 1,7% 3,5% M 0 100% 84,5% + 0% 6,9% Stadio Preoperatorio Post-operatorio* 0 - I 1,7% 8,6% II 63,8% 24,1% III 34,5% 31,1% IV 0% 20,7% *R 1 = 8,6%. teriori con confezione di stomia; la ricostruzione anastomotica è consistita in 25 (43,1%) anastomosi sec. Knight-Griffen, 18 (31,0%) anastomosi termino-laterali e 5 (8,6%) coloplastiche. Le resezioni radicali (R 0 ), definite dall esame istologico, sono state il 91,4%; in 5 casi le resezioni sono risultate non radicali (R 1 ) per 1 tumore della giunzione sigmoido-rettale, 2 tumori del retto alto e 2 del retto basso. Secondo la sede, le percentuali di R 0 sono state del 90,9% per lesioni della giunzione sigmoido-rettale, del 71,4% per lesioni del retto alto (83,3% delle neoplasie intraperitoneali), del 100% per lesioni del retto medio e dell 86,7% per lesioni del retto basso (95% delle neoplasie extraperitoneali). L incidenza complessiva della morbilità durante ed al termine della CRT è stata del 79,3%. Abbiamo registrato, spesso associate nello stesso paziente, astenia (1,3%), nausea (1,3%), tossicità ematologica (3,9%), tossicità genito-urinaria (18,5%), tossicità gastro-intestinale (52,6%) e tossicità dermatologica (22,4%). Una descrizione dettagliata degli effetti tossici della CRT è riportata nella Tabella II. Le complicanze precoci sono comparse nel 22,4% dei casi mentre quelle tardive nel 34,5%. Le complicanze più frequenti sono state la deiscenza o la fistola anastomotica precoce e tardiva, la stenosi tardiva dell anastomosi e l ipotonia sfinterica tardiva. Tutte le Tabella II - Effetti tossici della CRT Tossicità Grado % Gastrointestinale Enterite 1 1,3 1 3,9 Proctite 2 7,9 1 10,6 Tossicità intestinale 2 19,8 3 1,3 Enteroproctite 2 1,3 Rettorragia 1,3 2 1,3 Tossicità gastroenterica 3 1,3 Diarrea 2,6 Dermatologica 1 2,6 Tossicità dermatologica 2 1,3 3 17,2 Dermatite 1 1,3 Genito-urinaria 1 5,4 Cistite 2 7,9 Cistouretrite 1 1,3 Pollachiuria 1,3 Stranguria 1,3 Ematuria 1,3 Ematologica Anemia 1,3 Leucopenia 1 1,3 2 1,3 Nausea 1,3 Astenia 1,3 complicanze e il loro trattamento sono descritti nella Tabella III. L incidenza complessiva della mortalità è stata del 25,9%; nessun decesso è stato registrato durante il ricovero; 10 pazienti sono deceduti in seguito a recidiva di malattia e 4 per cause non correlate alla neoplasia primitiva (patologie cardiovascolari, patologie polmonari e altre cause di natura non specificata). Il downstaging, definito dall esame istologico dopo il protocollo CRT neoadiuvante, è riportato nella Tabella IV. La percentuale di stadio 0 è stata dell 8,6%; lo stadio clinico II è diventato stadio patologico I nel 43,2% dei casi ed il 30% degli stadi clinici III ha avuto un downstaging. Nel 50% dei ct 2 e nell 11% dei ct 3 è stato ottenuto un pt 0, mentre il 100% dei ct 1 non ha dimostrato progressione di malattia durante la CRT. Il 37,5% dei 3

4 Enrico Benzoni et al. Tabella III - Complicanze post-operatorie e terapia Precoci % Terapia % Tardive % Terapia % Fistola/Deiscenza 15,5 Conservativa 50 Fistola/Deiscenza 12 Conservativa 45 Fistola retto-vaginale 0 Stomia 25 Fistola retto-vaginale 1,7 Stomia 15 Rettorragia 0 Biofeedback 16,6 Rettorragia 0 Biofeedback 0 Ischemia 1,7 Dilatazione 0 Ischemia 1,7 Dilatazione 25 Ipotonia 5,1 Hartmann 8,4 Ipotonia 6,9 Hartmann 5 Stenosi 0 Miles 0 Stenosi 12 Miles 10 cn 1 ed il 25% dei cn 2 sono diventati pn 0 mentre l 83,8% dei cn 0 non ha avuto progressione di malattia durante la CRT. Il 15,5% dei pazienti non ha avuto progressione di malattia ai linfonodi, mentre l 8,6% ha dimostrato una diffusione linfonodale durante la CRT. La risposta completa (RC) è stata ottenuta nell 8,6% dei casi. L incidenza della risposta parziale (RP) è stata del 44,8%; lo stato di malattia stazionaria (MS) è stato registrato nel 34,5% dei casi e una progressione di malattia (PM) è stata diagnosticata nel 12,1% dei pazienti. Una RC si è avuta nell 80% delle neoplasie del retto medio e basso e nel 20% di quelle della giunzione sigmoido-rettale, mentre una PM è stata diagnosticata nel 57,1% dei tumori della giunzione sigmoido-rettale e del retto alto e nel 42,9% di quelli del retto medio. L incidenza complessiva della recidiva locale e delle metastasi è stata del 16%. Nel 13,8% dei pazienti è stata diagnosticata una recidiva locale; il 62,5% dei casi era pn+ (50% N 1-2 e 12,5% N 3 ). Nel 15,5% dei pazienti sono state identificate metastasi epatiche nel corso del follow-up; nel 45,5% dei casi erano associate allo stato pn+ (solo N 1-2 ), mentre metastasi polmonari sono comparse nel 10,3% dei soggetti dei quali il 66,7% era pn+ (50% N 1-2 e 16,7% N 3 ). Infine, meta- Tabella IV - Downstaging TNM Sede Stadio clinico Stadio patologico* Intraperitoneale Extraperitoneale T N { { 0 (1) T 3 (1) 100% - (1) 100% 2 (2) T 0 (1) 50% - (1) 50% T 1 (1) 50% - (1) 50% 3 (55) 0 (37) T 0 (6) 11% (1) 1,9% (5) 9,1% T 1 (1) 1,9% - (1) 1,9% T 2 (15) 27,3% (7) 12,7% (8) 14,6% T 3 (28) 50,9% (6) 10,9% (22) 40% N 0 (31) 83,8% (10) 27% (21) 56,7% N 1 (3) 8,1% (2) 5,4% (1) 2,7% 1 (16) N 0 (6) 37,5% - (6) 37,5% N 1 (4) 37,5% (1) 6,25% (5) 31,25% N 2 (1) 6,25% - (1) 6,25% N 3 (1) 6,25% (1) 6,25% - 2 (4) N 0 (1) 25% - (1) 25% N 1 (1) 25% - (1) 25% N 2 (2) 50% - (2) 50% 3 (1) N 3 (1) 100% (1) 100% - R 1 = 8,6%. 4 Osp Ital Chir - Luglio-Agosto 2005

5 La terapia del cancro del retto: analisi dei risultati e dei fattori prognostici di un protocollo neoadiuvante radio-chemioterapico Tabella V - Sopravvivenza complessiva e sopravvivenza libera da malattia Mesi Sopravvivenza Sopravvivenza complessiva (%) libera da malattia (%) ,0 89, ,7 81, ,0 76, ,7 72, ,1 69, ,3 69, ,3 69, ,3 69,9 stasi in altre sedi sono state riscontrate nell 8,6% dei pazienti dei quali il 60% era pn 1-2. La sopravvivenza complessiva è stata di 57,48 ± 27,94 mesi (range: 7-108); 59,31 ± 25,56 mesi (range: 7-106) negli uomini e 52,70 ± 31,64 mesi (range: 8-108) nelle donne. La sopravvivenza libera da malattia è stata pari a 47,77 ± 32,44 mesi (range: 0-107); negli uomini di 48,46 ± 31,29 mesi (range: 0-104) e nelle donne di 46,74 ± 34,80 mesi (range: 2-107). Le curve di sopravvivenza cumulativa e libera da malattia, ottenute con il metodo di Kaplan-Meier, sono presentate nella Tabella V e nelle Figure 2 e 3. L analisi, eseguita considerando lo stadio patologico, lo stato linfonodale e la sede della lesione, ha dato risultati statisticamente significativi. Nelle Tabelle VI e VII sono riportati i risultati per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza complessiva, considerando i fattori suddetti. La sopravvivenza libera da malattia risulta essere dipendente dallo stadio patologico (0-I-II vs. III-IV: p = 0,004, Figura 4), dallo stato linfonodale (cn 0 vs. N+: p = 0,005, Figura 5; pn 0 vs. N+: p < 0,05, Figura 6) e dalla sede del tumore (p = 0,03; intraperitoneale vs. extraperitoneale: p = 0,006, Figura 7). Per la sopravvivenza complessiva lo stadio patologico (0-I-II vs. III-IV: p = 0,01, Figura 8) e la sede della lesione (intraperitoneale vs. extraperitoneale: p = 0,006, Figura 9) sono variabili dipendenti. DISCUSSIONE Il solo trattamento chirurgico dell adenocarcinoma del retto è associato a un incidenza di recidiva locale che varia dal 20 al 30% e che aumenta con la profondità della penetrazione nella parete rettale e/o con la diffusione alle stazioni linfonodali loco-regionali Il protocollo neoadiuvante CRT preoperatorio risulta migliorare la sopravvivenza, riducendo la recidiva locale nei pazienti sottoposti a resezione del retto per neoplasia 8,12. Lo stesso risultato è stato dimostrato negli studi nei quali i pazienti sono stati sottoposti a TME (total mesorectal excision) dopo CRT neoadiuvante, con una riduzione significativa della percentuale di recidiva locale rispetto ai pazienti sottoposti a sola TME 13. L associazione di infusione continua di 5-FU e radioterapia loco-regionale incrementa la risposta del tumore primitivo alle radiazioni ed elimina le micrometastasi sistemiche 6,7,9 con un miglioramento della sopravvivenza complessiva e di quella libera da malattia 6-8. L applicazione della CRT neoadiuvante, consentendo un downstaging della neoplasia, aumenta la percentuale di resecabilità e di conservazione della funzione sfinteriale nelle neoplasie del retto basso 2,6-9. Il protocollo da noi seguito ha ottenuto un significa- Figura 2 - Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva. Figura 3 - Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia. 5

6 Enrico Benzoni et al. Tabella VI - Sopravvivenza libera da malattia Fattore 3 anni 5 anni 7 anni 9 anni p Stadio 0,004 0-I-II 82,3% 82,3% 82,3% 82,3% III-IV 46,6% 46,6% 37,2% 37,2% Linfonodi cn 0, ,2% 83,2% 83,2% 83,2% + 51,7% 51,7% 34,5% 34,5% pn < 0, ,3% 82,3% 82,3% 82,3% + 49,8% 49,8% 39,9% 39,9% Sede 0,03 Giunzione 100% 80% 80% 30% sigmoido-rettale Retto alto 85,7% 71,4% 42,8% 28,6% Retto medio 78,6% 50% 28,6% 0% Retto basso 84,2% 56,1% 18,7% 0% Intraperitoneale 94,4% 94,4% 94,4% 94,4% Extraperitoneale 70,5% 55,3% 55,3% 55,3% tivo downstaging dei tumori del retto con una percentuale di pt 0 del 12,1%, confermando i risultati della letteratura che variano dal 5% al 24% 6,7,14,15. La radio-chemioterapia ha consentito inoltre di ottenere un downstaging (verso pn 0 ) anche della disseminazione linfonodale nel 12,1% dei pazienti, la maggiore parte dei quali erano affetti da una neoplasia extraperitoneale; inoltre il 53,4% di tutti i pazienti cn 0 non ha dimostrato diffusione linfonodale durante la terapia Tabella VII - Sopravvivenza complessiva in rapporto allo stadio e alla sede Fattore 3 anni 5 anni 7 anni 9 anni p Stadio 0,01 0-I-II 88,1% 81,2% 81,2% 81,2% III-IV 79,3% 57,7% 43,3% 43,3% Sede 0,006 Intraperitoneale 100% 93,5% 93,5% 93,5% Extraperitoneale 77% 63,9% 53,7% 0% neoadiuvante. Alcuni autori sostengono che la sola variabile indipendente per la recidiva locale e la sopravvivenza è il riscontro di metastasi linfonodali 6,7,9,16. Il risultato ottenuto con la CRT associata alla chirurgia è stato il riscontro di una recidiva locale nel 13,8% dei pazienti, il 62,5% dei quali erano pn+ e tutti affetti da neoplasia extraperitoneale. Dopo la resezione chirurgica lo stato linfonodale era nel 65,5% N 0, nel 17,2% N 1, nel 5,2% N 2 e nel 3,5% N 3, percentuali migliori di quelle riportate nelle serie soltanto chirurgiche (N 0 50%-53%, N 1 29,6%, N 2 26,1%) 17,18. Le resezioni radicali (R 0 ) sono state il 91,4%, una percentuale maggiore rispetto a quella delle recenti serie soltanto chirurgiche che riferiscono una percentuale di R 0 del 75,3% 17. Nella nostra casistica il 15,5% dei pazienti ha sviluppato metastasi epatiche in corso di follow-up; al 45,5% dei casi era associato uno stato pn+ (solo N 1-2 ) e tutte le neoplasie erano extraperitoneali; nelle serie Figura 4 - Sopravvivenza libera da malattia in rapporto allo stadio. Figura 5 - Sopravvivenza libera da malattia in rapporto allo stato linfonodale (diagnosi clinica). 6 Osp Ital Chir - Luglio-Agosto 2005

7 La terapia del cancro del retto: analisi dei risultati e dei fattori prognostici di un protocollo neoadiuvante radio-chemioterapico Figura 6 - Sopravvivenza libera da malattia in rapporto allo stato linfonodale (diagnosi patologica). Figura 7 - Sopravvivenza libera da malattia in rapporto alla sede della lesione. soltanto chirurgiche la percentuale di metastasi epatiche è stata del 26,7% 16. Sono state diagnosticate metastasi polmonari nel 10,3% dei pazienti, 66,7% nei pn+ (50% N 1-2 e 16,7% N 3 ) e altre metastasi nell 8,6% (60% pn 1-2 ); l 80% delle metastasi polmonari e tutte le altre metastasi sono insorte in pazienti affetti da neoplasie extraperitoneali. Lo stato linfonodale e la sede della neoplasia, prendendo come limite il peritoneo, condizionano fortemente l incidenza della recidiva locale. La sede extraperitoneale comporterebbe una maggiore aggressività, una più precoce diffusione e/o una minore suscettibilità al protocollo neoadiuvante CRT per ciò che riguarda l apparato linfonodale. Questi dati infatti non possono essere semplicemente spiegati con una eventuale incompleta dissezione linfatica o una inappropriata applicazione del protocollo CRT o addirittura per differenti caratteristiche biologiche delle neoplasie extraperitoneali rispetto a quelle intraperitoneali. Alcuni autori riferiscono una correlazione tra il downstaging ed una prognosi favorevole; in particolare quando un tumore inizialmente non resecabile diventa resecabile la prognosi finale diventerebbe simile a quella di una neoplasia inizialmente resecabile 3. Nella nostra serie il migliore risultato di downstaging è Figura 8 - Sopravvivenza complessiva in rapporto allo stadio. Figura 9 - Sopravvivenza complessiva in rapporto alla sede della lesione. 7

8 Enrico Benzoni et al. stato raggiunto nelle neoplasie extraperitoneali ma non possiamo confermare quanto riportato in letteratura, poiché queste neoplasie hanno avuto una prognosi peggiore rispetto a quelle intraperitoneali. La causa della differenza riscontrata nello sviluppo di metastasi a distanza può essere riconosciuta nel grado di infiltrazione intramurale della lesione, definita in base alla classificazione pt: come riportato da alcuni autori, infatti, le neoplasie definite pt 3-4 sono associate a una maggiore incidenza di metastasi a distanza rispetto alle lesioni definite pt Nel nostro studio i pt 3 extraperitoneali hanno sviluppato il doppio delle metastasi a distanza dei T 0-2 e l unica neoplasia intraperitoneale associata ad una metastasi polmonare era stata stadiata pt 3 ; inoltre il numero dei pazienti con neoplasia extraperitoneale stadiata pt 3 è stato significativamente maggiore di quello con neoplasia intraperitoneale (57,5% vs. 33,3%; p = 0,04). Nella nostra serie l elevata incidenza di metastasi epatiche, polmonari e in altra sede associate a pn+ avvalora l ipotesi di alcuni autori secondo i quali le metastasi pelviche e linfonodali rappresentano già una diffusione ematogena o possono diffondere loro stesse a distanza 7. La frequenza di complicanze precoci è stata del 22,4% e delle tardive del 34,5%, ma soltanto nell 8,4% delle precoci e nel 15% delle tardive si è reso necessario un trattamento chirurgico; i nostri risultati confermano, in linea con quanto riportato in letteratura, che la radioterapia neoadiuvante e la chemioterapia nel cancro del retto sono procedure sicure che non aumentano l incidenza delle complicanze post-operatorie 19. CONCLUSIONI La sopravvivenza libera da malattia è dipendente dallo stadio patologico, dallo stato linfonodale (prima della CRT e dopo la chirurgia) e dalla sede del tumore, mentre la sopravvivenza complessiva è dipendente dallo stadio patologico e dalla sede del tumore. I nostri risultati confermano l utilità della CRT associata alla chirurgia nel trattamento del cancro del retto, in particolare negli stadi T2 e T3 poiché è in grado di determinare un downstaging, di convertire alla negatività uno stato linfonodale positivo e rendere più agevole e radicale la resezione chirurgica. Inoltre si è dimostrata una metodica sicura con una tossicità accettabile, consentendo un miglioramento della sopravvivenza complessiva e di quella libera da malattia. Riteniamo pertanto che sia da associare alla chirurgia nei pazienti con cancro del retto nei quali ve ne sia l indicazione. BIBLIOGRAFIA 1. Sauer R, Fietkau R, Wittekind C, Rodel C, Martus P, Hohenberger W, et al. Adjuvant vs. neoadjuvant radio-chemotherapy for locally advanced rectal cancer: the German trial CAO/ARO/AIO-94. Colorectal Dis 2003; 5: Kaminsky-Forrett MC, Conroy T, Luporsi E, Peiffert D, Lapeyre M, Boissel P, et al. 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9 La terapia del cancro del retto: analisi dei risultati e dei fattori prognostici di un protocollo neoadiuvante radio-chemioterapico tal cancer: the M.D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Physics 1999; 44: Bosset JF, Magnin V, Maingon P, Mantion G, Pelissier EP, Mercier M, et al. Preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: long-term results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: Luana-Perez P, Rodriguez-Ramirez S, Alvarado I, De La Barrera MG, Labastida S. Prognostic significance of retrieved lymph nodes per specimen in resected rectal adenocarcinoma after preoperative chemoradiation therapy. Arch Med Res 2003; 34: Piso P, Dahlke MH, Mirena P, Schmidt U, Aselmann H, Schlitt HJ, et al. Total mesorectal excision for the middle and lower rectal cancer: a single institution experience with 337 consecutive patients. J Surg Oncol 2004; 86: Fujita S, Shimoda T, Yoshimura K, Yamamoto S, Akasu T, Moriya Y. Prospective evaluation of prognostic factors in patients with colorectal cancer undergoing curative resection. J Surg Oncol 2003; 84: Valero G, Lujan JA, Hernandez Q, De Las Heras M, Pellicer E, Serrano A, et al. Neoadjuvant radiation and chemotherapy in rectal cancer does not increase postoperative complications. Int J Colorectal Dis 2003; 18: