Il diabete è una malattia cardiovascolare che si diagnostica misurando la glicemia

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1 DIABETE MELLITO Il diabete è una malattia cardiovascolare che si diagnostica misurando la glicemia Y. Yarvinen scaricato da 1

2 Valori della glicemia nel soggetto normale e nel diabetico Curva da carico scaricato da 2

3 Ormoni che controllano il livello della glicemia 4 ormoni incrementano i valori della glicemia: glucagone cortisolo adrenalina nor-adrenalina Un solo ormone riduce i valori della glicemia L insulina IL DIABETE MELLITO E UNA SINDROME METABOLICA CARATTERIZZATA DA IPERGLICEMIA, DOVUTA A: DIFETTO ASSOLUTO DI SECREZIONE INSULINICA; RIDUZIONE DELL EFFICACIA RIDUZIONE DELL EFFICACIA BIOLOGICA DELL INSULINA scaricato da 3

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5 AZIONE DELL INSULINA: le azioni dell insulina sono globalmente anaboliche. Essa infatti: attiva la rimozione del glucosio dal circolo; attiva la sintesi di glicogeno; attiva la conversione del glucosio in lipidi; attiva la conversione degli ac. grassi in lipidi; attiva la captazione di a.a. da parte del fegato e del muscolo scheletrico, e la successiva sintesi proteica. L insulina e la sua azione Trasporto del glucosio (muscolo e tessuto adiposo) Lipogenesi (fegato e tessuto adiposo) Glicogenosintesi (fegato e muscolo) Sintesi proteica (tutte le cellule) Espressione genica (tutte le cellule) Apoptosi (tutte le cellule) Sintesi di DNA (tutte le cellule) scaricato da 5

6 Proteine regolate dall insulina Recettore dell insulina scaricato da 6

7 Recettori ad attività tirosino-chinasica scaricato da 7

8 CLASSIFICAZIONE DIABETE DI TIPO I: distruzione i delle cellule l Immunomediato Idiopatico DIABETE DI TIPO II: Predominante insulino-resistenza Prevalente difetto di secrezione insulinica scaricato da 8

9 Curva della secrezione di insulina in soggetti normali e diabetici entrazione insulinica Conc Soggetto normale Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 tempo EPIDEMIOLOGIA Il diabete (spec. Tipo II) è diffuso in tutto il mondo con una netta prevalenza nei Paesi industrializzati Tra gli anni 80 ed il 96 si è avuto un incremento della morte dei soggetti diabetici per malattie cardiovascolari, che in questi pazienti si manifestano con maggiore gravità e precocità scaricato da 9

10 Definizione: Il diabete mellito di tipo I è una malattia metabolica cronica risultante dalla progressiva distruzione delle -cellule pancreatiche. Etiologia: La teoria patogenetica attuale prevede un primo danno alla cellula da parte di un agente infettivo o tossico, in soggetti geneticamente predisposti. Il sist. Immunitario, nella risposta contro l agente invasivo, distrugge le -cellule pancreatiche scaricato da 10

11 Concomitanza di fattori genetici e ambientali Nella patogenesi del Diabete di Tipo 1 MHC II haplotypes: DR3, DR4 Patogenesi del diabete di tipo I scaricato da 11

12 Patogenesi del diabete di tipo I Coxackie B4; Parotite; Rosolia. Danno a carico della -cellula Risposta immunitaria La risposta immunitaria si rivolge anche contro la -cellula, l per il fenomeno del mimetismo molecolare scaricato da 12

13 Cellule effettrici Th1 CD8+ Macrofago NK Meccanismi di azione: liberazione di TNF, IFN ; citotossicità da contatto (perforine, granzime); Danno Fas Fas Ligand. Autoantigeni nel diabete di tipo 1 ICA (anticorpi anti isole pancreatiche) GAD 65 A (decarbossilasi dell acido glutammico) IA-2A (antigene 2A dell insulinoma) IA-2ßA GLIMA38 IAA (insulina) recettore dell insulina GLUT-2 scaricato da 13

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15 Conseguenze biochimiche dell assenza di insulina Coma cheto- acidosico scaricato da 15

16 Patogenesi della cheto-acidosi normale diabete Patogenesi della cheto-acidosi scaricato da 16

17 Mancanza di insulina Cheto-acidosi Glucosio X Acidi grassi Acetil-CoA Ciclo di Krebs Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acido aceto-acetico Acido idrossibutirrico Corpi chetonici Acetone scaricato da 17

18 Patogenesi del Diabete di tipo II scaricato da 18

19 Patogenesi del Diabete di tipo II Siti di potenziale mutazione del recettore dell insulina Patogenesi del Diabete di tipo II scaricato da 19

20 Il trasporto del glucosio avviene attraverso un meccanismo attivo Trasporto del glucosio nei tessuti bersaglio Muscolo, tessuto adiposo scaricato da 20

21 Trasporto del glucosio DIABETE DI TIPO II: Fisiopatologia: Resistenza all azione dell insulina. Per downregulation dei recettori Difetto di secrezione di insulina. Per desensibilizzazione delle cellule. IPERGLICEMIA scaricato da 21

22 Con la prima fase di insulinizzazione epatica si ottiene: il blocco della gluconeogenesi; l attivazione della glicogenosintesi. Inoltre il picco insulinico determina un feedback insulina-insulinico, che influisce sulla II fase della secrezione. I PAZIENTI CON DIABETE DI TIPO II PRESENTANO UNA ALTERAZIONE NELL ANDAMENTO DELLA CURVA DI SECREZIONE INSULINICA!!! Per cui si può verificare: solo una eccessiva seconda fase; una bassa insulinizzazione i i epatica; elevata glicemia; scaricato da 22

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24 Nel periodo postprandiale ci sarà iperglicemia e iperinsulinemia. l iperglicemia li i postprandiale accelera l aterogenesi!!! Un buon controllo della glicemia postprandiale è correlata ad una minore incidenza di cardiopatia ischemica in pazienti con diabete di tipo II Conseguenze dell iperglicemia: l iperglicemia è responsabile della microangiopatia diabetica Glicazione\ossidazione di lipoproteine, matrice e collagene; Alterazione della permeabilità vascolare. scaricato da 24

25 Conseguenze dell iperinsulinemia: l iperinsulinemia (insulino-resistenza) è causa delle complicanze macrovascolari, infatti determina: sintesi VLDL; aumento dei trigliceridi; proliferazione di cellule endoteliali e muscolari lisce dei vasi; ipertensione arteriosa (x riass. H 2 O e Na + ) Tutti questi fattori aumentano il rischio di patologie vascolari su base aterosclerotica! Fisiopatologia del DM tipo I Predisposizione genetica Processi autoimmuni Riduzione assoluta di insulina (distruzione delle cellule ß del pancreas) scaricato da 25

26 Fisiopatologia Patofisiologia del DM tipo II II Insulinoresistenza epatica Insulinoresistenza periferica Metabolismo difettoso del glucosio nel muscolo scheletrico Disfunzione delle cellule ß del pancreas Principali caratteri clinici del diabete tipo I e tipo II DM I DM II Aggregazione g familiare rara molto frequente Età insorgenza <40 >40 Fenotipo magro obeso Insulinemia bassa o indosabile normale o elevata Chetosi presente assente Condizioni metaboliche Instabili stabili Terapia insulinica costante rara Associazione con HLA frequente nessuna Alterazioni immunitarie presenti assenti scaricato da 26

27 Complicanze acute Coma cheto-acidosico Coma iper-osmolare Ipoglicemia scaricato da 27

28 Diagnosi differenziale: Coma iperosmolare Ipoglicemia sviluppo lento, giorni i veloce, minuti fame +++ sete +++ muscolatura ipotonica ipertonica, tremore cute secca umida respiro profondo, acetone normale bulbi oculari morbidi normale febbre, dolori addominali delirio, ev. deficit neurologici Complicanze CRONICHE Macroangiopatia Coronaropatia vasculopatia obliterante periferica Vasculopatia cerebrale Microangiopatia Retinopatia Nefropatia Piede diabetico Neuropatia Iperlipidemia e steatosi del fegato scaricato da 28

29 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE Dovute all iperglicemia: retinopatia diabetica; nefropatia diabetica; neuropatia diabetica; Dovute all iperinsulinismo: sono secondarie ad aterosclerosi accelerata : cardiopatia ischemica i (fino all insufficienza); i vasculopatia cerebrale (TIA, infarto); aneurismi dell aorta (importante il ruolo dell ipertensione); AOCP. Vie che portano alla formazione dei prodotti avanzati di glicazione(age) scaricato da 29

30 Produzione di AGE e danno vascolare scaricato da 30

31 Patogenesi della retinopatia diabetica Fondo oculare normale e nel diabetico Retinopatia diabetica fluoroangiografia scaricato da 31

32 La via dell aldoso reduttasi e dei polioli Cause della neuropatia diabetica Tre ipotesi: Vascolare: Il danno vascolare determina sofferenza neuronale, rallentamento della velocità di conduzione e morte dei neuroni Assonale: Il rallentamento del trasporto assonico induce degenerazione strutturale delle fibre nervose Metabolica: L iperglicemia determina riduzione del contenuto di mio-inositolo nelle cellule di Schwann con la seguente sequenza di eventi: Iperglicemia--> incremento di sorbitolo-fruttosio--> riduzione di mio-inositolo a livello delle cellule di Schwann e degli assoni --> ridotta attività dell ATPasi--> abnorme metabolismo energetico-->deficit funzionale--> danno strutturale scaricato da 32

33 Nefropatia diabetica Glomerulo normale Glomerulo del diabetico Storia naturale della nefropatia diabetica Tempo in anni GFR (ml/min) < Creatinina serica (mg/dl) 1.0 >2.0 > Azoto ureico serico (mg/dl) 15 > AGE TNF- AGE TNF- Esordio del diabete Esordio della glomerulopatia Proteinuria Azotemia Insufficienza renale scaricato da 33

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37 Patogenesi molecolare del danno vascolare nell insulino resistenza scaricato da 37

38 Insulino resistenza e sindrome metabolica Diabete mellito di II tipo: la punta dell iceberg scaricato da 38

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40 Piede diabetico scaricato da 40

41 Gangrena TRATTAMENTO DEL DIABETE DIETA TERAPIA FARMACOLOGICA ATTIVITÀ FISICA MOTIVAZIONE AUTOCONTROLLO ISTRUZIONE scaricato da 41