Trombofilia, trombosi venose superficiali e trombosi venose profonde

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1 Fiumicino, 19 dicembre 2015 Parte prima Trombofilia, trombosi venose superficiali e trombosi venose profonde

2 Trombofilia Anomalia dell'emostasi che predispone alla trombosi, può essere acquisita o congenita o entrambe; spesso è asintomatica e non presenta specifiche caratteristiche cliniche. Manifestazioni principali: Trombosi Venosa Profonda arti inferiori (DVT) Embolia Polmonare (PE). Manifestazioni meno comuni: Trombosi Venosa Superficiale (SVT). Trombosi i sedi inusuali (arti superiori, vena porta, vena mesenterica, seni cerebrali).

3 Prevalenza fattori trombofilici La prevalenza dei principali fattori trombofilici nella popolazione generale risulta essere: Mutazione del Fattore V di Leiden (detta anche F5R506Q o Resistenza alla Proteina C attivata) = 3 7%, Mutazione protrombinica G20210A = 0,7-4%, Deficit della Proteina C = 0,2-0,5%, Deficit della Proteina S = 0,03-0,21%, Deficit di Antitrombina III = 0,02-0,2%, Aumento del fattore VIII = 11%.

4 Trombofilia nel VTE Frequenza di fattori trombofilici in pazienti con VTE: elevati livelli di fattore VIII = 25%, elevati livelli di fattore IX = 20%, elevati livelli di lipoproteine = 20%, mutazione eterozigote del fattore di Leiden = 18,8% elevati livelli dell'inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina (TAFI) = 14% elevati livelli di fattore XI = 10%, iper-omocisteinemia = 10%, mutazione protrombinica G20210A = 7,1%, deficit di proteina C = 3,7%, deficit di proteina S = 2,3%, deficit di Antitrombina = 1,9%, mutazione omozigote del fattore di Leiden = 1,5%, disfibrinogenemia = 0,8%.

5 Trombofilia: fattori ereditari Deficit ereditario di Antitrombina III (AT3). Prevalenza 0,02-0,2% - Frequenza nel VTE 1,9%. AT3 inibisce i fattori attivati II, IX, X, XI e XII. Ne sono noti due tipi: 1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: i livelli plasmatici di AT3 sono inferiori al 5% del normale e rappresenta la variante più comune; 2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: i livelli plasmatici sono normali, ma l'attività è ridotta per la produzione di una proteina anomala.

6 Trombofilia: fattori ereditari Deficit ereditario di della Proteina C. (1) Prevalenza 0,2-0,5% - Frequenza nel VTE 3,7%. La Proteina C è sintetizzata in forma inattiva nel fegato con meccanismo vitamina K dipendente; una volta attivata svolge un'azione anticoagulante col suo co-fattore (Proteina-S) inibendo i fattori Va e VIIIa. Il deficit della Proteina C viene determinato tramite la misurazione dei livelli plasmatici della sua attività e dell'antigene specifico.

7 Trombofilia: fattori ereditari Deficit ereditario di della Proteina C. (2) È una mutazione genetica molto eterogenea di cui si conoscono oltre 160 varianti. Ne sono noti due tipi: 1. Tipo 1 = Deficit quantitativo: (variante più comune) riduzione sia dell'attività della Proteina C che dell'antigene per ridotta sintesi o per ridotta stabilità della proteina; 2. Tipo 2 = Deficit qualitativo: riduzione della sola attività con modesta riduzione dell'antigene, imputabile ad una sintesi anomala.

8 Trombofilia: fattori ereditari Deficit ereditario di della Proteina S. (1) Prevalenza 0,03-0,2% - Frequenza nel VTE 2,3% Svolge azione di co-fattore della Proteina C per l'inattivazione dei fattori Va e VIIIa; il 40% circola libera ed il 60% è legata ad una proteina e non svolge attività di co-fattore. Si conoscono 130 diverse mutazioni del gene che ne codifica la sintesi. Sono noti tre tipi di deficit della Proteina S:

9 Trombofilia: fattori ereditari Deficit ereditario di della Proteina S. (2) 1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: diminuzione sia della quantità totale che della quota libera; 2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: (variante più rara) riduzione della sua attività di co-fattore pur in presenza di normali livelli totali e di quota libera; 3.Tipo 3 = Deficit qualitativo: diminuzione della quota libera in presenza di normali livelli di proteina S totale.

10 Trombofilia Esistono anche fattori acquisiti che possono portare a situazioni di deficit simili a quelle sopra indicate: Gravi malattie epatiche, Deficit severo della vitamina K, Eccesso di estrogeni (contraccettivi orali, gravidanza).

11 Trombofilia: fattori ereditari A differenza delle mutazioni fin qui descritte, che portano ad una riduzione della funzione anti-coagulante, sono note anche mutazioni che portano ad un aumento dell'attività coagulativa. Si tratta di condizioni con una prevalenza maggiore delle precedenti e che presentano una maggiore omogeneità.

12 Trombofilia: fattori ereditari APC resistance F5R506Q. Detta anche resistenza alla proteina C attivata è dovuta ad una mutazione del sito per il fattore Va, il cui mutante - il Fattore V di Leiden - viene inattivato più lentamente dalla proteina C attivata. Rappresenta la causa ereditaria di trombofilia con maggiore prevalenza (3-7%) nella popolazione caucasica, mentre è inesistente nelle popolazioni africane. Può anche essere acquisita in gravidanza o per trattamento ormonale (contraccettivi orali, terapia sostitutiva).

13 Trombofilia: fattori ereditari Mutazione protrombinica 20210A. Prevalenza 0,4-7% - Frequenza nel VTE 7,1%. Si tratta della mutazione del gene F2 della protrombina ed è associata ad un aumento della protrombina circolante.

14 Trombofilia: fattori ereditari Sindrome anti-fosfolipidica. (1) Malattia autoimmune caratterizzata da trombosi o complicazioni della gravidanza in presenza di anticorpi anti-fosfolipidi. Si pone diagnosi in presenza di almeno un criterio clinico ed un criterio di laboratorio positivo a due determinazioni distanti almeno 12 settimane (per evitare falsi positivi dovuti ad aumenti transitori degli anticorpi).

15 Trombofilia: fattori ereditari Sindrome anti-fosfolipidica. (2) Criteri diagnostici clinici: Anamnesi di uno o più episodi di trombosi, Anamnesi di una o più morti intrauterine del feto o di aborto spontaneo. Criteri diagnostici di laboratorio: Presenza di LAC (Lupus Anti-Coagulant), Titolo elevato o medio di IgG o IgM anticardiolipina, Presenza di IgG o IgM anti b 2 -glicoproteina-1.

16 Trombofilia: fattori ereditari Sindrome anti-fosfolipidica. (3) Gli anticorpi anti-foslolipidi (apls) sono presenti nella popolazione (1-5%) spesso con un basso e transitorio titolo di IgM senza associazione ad eventi trombotici: La prevalenza cresce con l'età ed è rara nei bambini, Può essere rilevata nel 12% degli adulti > 50 anni, Può essere associata a: Uso di farmaci (p.e. clorpromazina, contraccettivi orali, metildopa, isoniazide. procainamide chinidina, idralazina), Neoplasie, Infezioni.

17 Trombofilia: fattori ereditari Sindrome anti-fosfolipidica. (4) Prevalenza di sindrome anti-fosfolipidica (APS) non associata a Lupus Eritematoso Sistemico (LES) = 0,5%. Nella sindrome anti-fosfolipidica associata a LES: Il 12-30% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi anti-cardiolipina, Il 15-34% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi lupus anticoagulanti (Ab-LA), Il 50-70% dei pazienti con LES e presenza di apl può sviluppare una APS in vent'anni, Entrambe la patologie sono più frequenti nella donna (1:3,5 per APS primaria; 1:7 per APS associata a LES).

18 Trombofilia: fattori ereditari Anche se è stata descritta una componente ereditaria responsabile di maggiori concentrazioni plasmatiche dei fattori VIII, IX e XI, attualmente non sono noti i polimorfismi genetici ad esse correlati. Al momento la maggior parte dei laboratori è in grado di eseguire solo il dosaggio del fattore VIII.

19 Trombofilia: fattori acquisiti Svariate condizioni cliniche possono predisporre a disturbi specifici della coagulazione; un loro elenco con sintetica descrizione e riferimenti di letteratura è reperibile utilizzando la stringa di ricerca Dynamed: Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired causes with specific coagulation disturbances. Esistono anche condizioni che hanno una correlazione coi disturbi della coagulazione non ben definita, visualizzabili attraverso la stringa di ricerca Dynamed: Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired causes that may not have defined coagulation disturbances.

20 Trombofilia: accertamenti utili Accertamenti di routine: Emocromo (piastrine), PTT (monitoraggio terapia eparinica), PT-INR (monitoraggio antagonisti vit.k). Accertamenti per ridurre le complicazioni: Creatinina (p.e. le eparine a basso peso molecolare possono andare incontro ad accumulo in corso di IRC), BMI (p.e. per il dosaggio degli anticoagulanti).

21 Trombofilia: accertamenti utili Gli accertamenti possono suggerire la presenza di problemi concomitanti: Aumento del PTT: prendere in considerazione una coagulazione intravasale disseminata o una neoplasia pancreatica; Aumento ematocrito o piastrine: prendere in considerazione una policitemia vera; Piastrinopenia: prendere in considerazione una trombocitopenia da eparina.

22 Trombofilia: panoramica sui test L'esecuzione routinaria dei test per la trombofilia non è supportata da prove di efficacia. Tali test sono, invece, raccomandati in caso di: VTE (Tromboembolia venosa) prima dei 50 anni, VTE ricorrente, VTE in sedi inusuali (porta, mesenterica, splenica, epatica, seni cerebrali), VTE in gravidanza o in corso di terapia con estrogeni (anticoncezionali o terapia sostitutiva), Primo episodio di VTE a qualsiasi età se un parente di 1 grado ha avuto VTE prima dei 50 anni.

23 Trombofilia: panoramica sui test I test per la trombofilia possono essere presi in considerazione nei seguenti casi (anche se le prove di efficacia sono dubbie): 1. VTE senza causa apparente dopo i 50 anni, 2. Episodio tromboembolico in paziente con anamnesi familiare di VTE senza causa apparente, 3. Primo episodio in corso di terapia con tamoxifene o altri inibitori selettivi dei recettori per gli estrogeni,

24 Trombofilia: panoramica sui test 4. Necrosi cutanea in corso di terapia con antagonisti della vitamina K (studiare in particolare deficit di proteina C e proteina S), 5. Anamnesi personale di VTE associata a fattori di rischio occasionali (interventi chirurgici, fratture, immobilizzazione prolungata), 6. Anamnesi familiare di rischio elevato, 7. Donne con gravidanza interrotta spontaneamente pre-termine.

25 Trombofilia: panoramica sui test I test per la trombofilia non sono raccomandati: Come screening nella popolazione generale, Come test di routine in gravidanza, Prima della terapia anticoncezionale, Prima della terapia ormonale sostitutiva, Prima dell'uso di inibitori selettivi dei recettori per gli estrogeni (tamoxifene), Prima di procedure di fecondazione assistita o sindrome di iperstimolazione ovarica in donne asintomatiche, Come test di routine nella trombosi arteriosa.

26 Trombofilia: panoramica sui test Accertamenti standard per la trombofilia congenita Fattore V di Leiden ovvero test per la resistenza alla Proteina C attivata, Mutazione G20210A della protrombina, Esame funzionale per il deficit di proteina C, Esame funzionale per il deficit di antitrombina III, Relativamente al test per deficit di proteina S, si può eseguire l'esame funzionale o meglio il test immunochimico per l'antigene libero, è preferibile effettuarlo prima della gravidanza, in quanto quest'ultima influisce sulla valutazione della proteina S.

27 Trombofilia: panoramica sui test Accertamenti per gli anticorpi anti-fosfolipidi L'ACOG (American College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nel caso di: Anamnesi di 1 aborto spontaneo o complessivamente 3 o più tra aborti spontanei e perdite embrionali. Anamnesi di VTE inspiegabile o di VTE in donne mai sottoposte a screening o VTE in gravidanza. Il RCOG (Royal College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nelle donne con VTE senza causa apparente. Dato che il 50% dei pazienti ha più di un tipo di anticorpi, gli accertamenti dovrebbero includere Anticorpi anticardiolipina, anti-b 2 -glicoproteina e Lupus inibitori.

28 Trombofilia: panoramica sui test Accertamenti non più raccomandati per la trombofilia Omo-cisteina plasmatica: non esistono dati né a supporto della terapia con vitamine né relativi a modifiche della durata dell'attività anticoagulante in pazienti con iper-omocisteinemia ed anamnesi di VTE. MTHFR: non esiste un razionale clinico per il test sul DNA per le varianti del MTHFR; l'american College of Medial Genetic and Genomics si raccomanda di non eseguirlo per valutarne l'ereditarietà. Fattore VIII e altri fattori della coagulazione: si tratta di test che possono essere utilizzati solo in situazioni particolari.

29 Trombofilia: tempi per i test Dopo una trombosi acuta è opportuno aspettare almeno 6 settimane, perché in corso di trombosi i livelli di antitrombina III e delle proteine C e S possono ridursi transitoriamente, mentre i livelli del fibrinogeno e del fattore VIII possono crescere. Nel caso di terapia con Warfarin o eparina è meglio rimandare gli accertamenti fino alla risoluzione clinica, se possibile, in quanto entrambi i trattamenti possono interferire coi livelli plasmatici di uno o più degli elementi da testare.

30 Trombofilia: profilassi del VTE Dynamed: Thrombophilia in adults Management In pazienti asintomatici e anamnesi negativa di VTE esistono raccomandazioni contrarie alla profilassi farmacologica o meccanica a lungo termine. In pazienti a basso rischio di trombosi evitare gli specifici fattori di rischio (p.e. contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva). In pazienti ad alto rischio o con fattori di rischio acquisiti è consigliabile una profilassi temporanea con eparine a basso peso molecolare (LMWH). In gravidanza o dopo il parto è consigliata terapia con LMWH per le pazienti ad alto rischio. In caso di VTE trattare ogni tipo di paziente a prescindere dalla causa dell'evento.

31 Trombofilia: profilassi del VTE Prima di iniziare una profilassi del VTE occorre valutare il rischio di trombosi e di sanguinamento: Nei pazienti ospedalizzati con IMPROVE calculator: [ Nei pazienti territoriali con QThrombosis calculator: [ L'opportunità e le modalità di una profilassi per le varie tipologie di pazienti a rischio di VTE sono descritte in Dynamed: Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis for medical patients - Overniew