Università degli Studi di Torino Scuola Universitaria per le Biotecnologie Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari

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Ippolito Fabio Marchese
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1 Università degli Studi di Torino Scuola Universitaria per le Biotecnologie Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari Presentazione di Immunologia Molecolare Le Citochine Alessandra Ghigo

2 Il Sistema Immunitario Un problema di comunicazione www://universe-review.ca/i10-13-immune.jpg Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300,

3 Le Citochine Nomenclatura : Linfochine e Monochine 2000: Identificate più di 160 Citochine comprendenti: Interleuchine (IL) Fattori di Necrosi Tumorale (TNF) Famiglia dell IL-6 Interferoni (IFN) Chemochine Fattori stimolanti la formazione di colonie (CSF) Fattori di crescita (GF) Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

4 INTERLEUKINS INTERFERONS *IL-1α/β, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 23, 27 IFN-α, β, γ, Ω COLONY-STIMULATING FACTORS IL6 FAMILY G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, IL-3, MEG- CSF, SCF IL-6, IL-11, CNTF, CT-1, OSM, LIF, NNT,- 1/BSF-3 TNF FAMILY GROWTH FACTORS CHEMOKINES TNF-α, TNF-β, LT-β, FasL, CD40L, CD27L, CD30L, NGF, TRAIL, TRANCE, APRIL, LIGHT, THANK, TALL-1 FGFs, CTAP-3, EGF, ECGF, HGF, IGFs, PDGFs, PAF, TGFs, KGF, CTGF, GDF-15/MIC-1, Fibrosin C: lymphotactin CC: MCP-1,2,3,4, RANTES, MIP-1s, MIP- 3,4,5, eotaxin CXC: IL-8, PF-4, NAP-2, GROs, ENA-78, IP- 10, Mig CX 3 C: fractalkine Others: IL-16, ecalectin * Sono evidenziate le citochine che verranno trattate nel dettaglio Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

5 Le Citochine Struttura CITOCHINA: piccola proteina non-enzimatica A. Peptide monomerico glicosilato (150 aa) B. Omodimeri ( IL-5, M-CSF) C. Omotrimeri (TNF-α, LT-α) D. Eterodimeri (IL-12, IL-27) E. Eterotrimeri (LT-α/β) Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

6 Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002 La Struttura a 4α-eliche The Four Helix Bundle Cytokines

7 Classificazione delle Citochine

8 Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, Classificazione Strutturale Citochine a CATENA LUNGA (long chain cytokines) Citochine a CATENA CORTA (short chain cytokines) Long chain cytokines IL-6 IL-10 CNTF LIF G-CSF EPO GH OSM e le rimanenti Short chain cytokines IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-13 IL-15 GM-CSF

9 Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, Classificazione sulla base di Subunità Recettoriali Comuni gp130 IL-3Rβ IL-2Rγ

10 3. Classificazione Funzionale A. Citochine che mediano e regolano l immunità innata (IL-1, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α) www://universe-review.ca/i10-13-immune.jpg Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

11 B. Citochine che mediano e regolano l immunità specifica (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ) www://universe-review.ca/i10-13-immune.jpg Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

12 C. Citochine che stimolano l emopoiesi Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000 Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

13 Caratteristiche Generali delle Citochine

14 1. La Sintesi delle Citochine CITOCHINE proteine di membrana proteine solubili L espressione/sintesi delle citochine è transiente e finemente regolata Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

15 Fattori che Influenzano la Sintesi Il tipo e la quantità di citochine prodotte da una cellula dipendono da: Linea cellulare Stadio di differenziamento Stato di attivazione Natura dello stimolo Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

16 Regolazione Intracellulare della Sintesi delle Citochine Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

17 Regolazione Trascrizionale: (IL-2, IL-15...) 3. Accessibilità dei fattori di trascrizione 4. Velocità di trascrizione 5. Turnover del messaggero Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

18 Regolazione Traduzionale e Post-traduzionale 2. Regolazione a livello di 3 UTR (IL-1β, TNF-α) 4. Sintesi di pro-peptidi (IL-1α, IL-1β, IL-18, TNF-α) 6. Sintesi di proteine legate alla membrana (IL-1α, LT-α/β, TNF-α) 7. Accumulo nei granuli di secrezione 8. Secrezione polarizzata Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

19 2. Pleiotropia e Ridondanza Funzionale Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002 Pleiotropia Ridondanza Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002 Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

20 3. The Cytokine Network Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002 Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

21 Sinergia Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002 Antagonismo Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002 Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

22 4. Azione Locale e Sistemica Azione autocrina Azione paracrina Azione endocrina Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

23 5. Legame a Recettori Specifici Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.sinauer Associates, 2000 Caratteristiche dei recettori: Legano le citochine con affinità elevata Espressi in numero limitato (da 100 a 1000 per cellula per singola citochina) L espressione in membrana è regolata da fattori esterni Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

24 Possibili Approcci Terapeutici Alterazioni del network delle citochine e condizioni patologiche correlate Due possibili condizioni Cytokine under-expression Cytokine over-expression Somministrazione della citochina ricombinante Eliminazione della citochina Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998 Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

25 Referenze Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002 Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998 Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002 Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000 Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002 Barrett K.E. Cytokines: sources, receptors and signalling, Baillieres Clin Gastroenterol, 10: 1, 1996 Borish C.L. and Steinke J.W. Cytokines and chemokines, J Allergy Clin Immunol, 111: S460, 2003 Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.sinauer Associates, 2000 Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000

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