Uso corretto degli antibatterici in medicina veterinaria

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1 Uso corretto degli antibatterici in medicina veterinaria RAVENNA 23 novembre 2010 Giorgio Fedrizzi Reparto di Chimica degli Alimenti Bologna Istituto Zooprofilattico della Lombardia e Emilia Romagna

2 IL DOSSIER DI REGISTRAZIONE FARMACO Riassunto dossier (I) Documentazione chimica-farmaceuticabiologica (II) Documentazione innocuità (III A) Documentazione residui (III B) (prodotti destinati ad animali produttori di alimenti per l uomo) Documentazione preclinica e clinica (IV) Bibliografia

3 PARTE II (Qualità) che comprende: Documentazione di tecnica farmaceutica riguardante le caratteristiche di qualità del medicinale (composizione qualiquantitativa, descrizione del metodo di preparazione e dei controlli eseguiti sulle materie prime, controlli durante la fabbricazione e sul prodotto finito, prove di stabilità, misure di prevenzione trasmissione TSE..) PARTE III A IIIB (Sicurezza e residui) che comprende: Documentazione riguardante le caratteristiche di sicurezza del medicinale (farmacologia di base, studi tossicologici per somministrazioni uniche e ripetute, tossicità riproduttiva, teratogenesi, mutagenesi, studi residuali per la definizione di tempi di attesa per gli animali destinati alla produzione di alimenti per l uomo, dati sull impatto ambientale ) PARTE IV (Efficacia) che comprende: Documentazione riguardante le caratteristiche precliniche e cliniche relative al medicinale (farmacologia di base, farmacodinamica, farmacocinetica, tollerabilità nelle specie di destinazione, prove cliniche condotte con il medicinale in esame sulle specie target richieste e secondo la posologia prevista..)

4 III PARTE Proprietà microbiologiche dei residui Potenziali effetti sulla flora intestinale dell uomo Deve essere valutato il rischio microbiologico potenziale presentato dai residui di prodotti antimicrobici per la flora intestinale dell'uomo, tenendo conto delle linee guida vigenti. In taluni casi, può essere necessario effettuare prove per determinare se i residui microbiologicamente attivi possano interferire nei processi tecnologici utilizzati per la trasformazione industriale degli alimenti.

5 III PARTE Osservazioni sull uomo TILOSINA TILMICOSINA AVILAMICINA ENROFLOXACIN ZnBACITRACINA COLISTINA AMOXICILLINA CEFALESSINA NORFLOXACIN È necessario indicare se le sostanze farmacologicamente attive componenti del medicinale veterinario sono utilizzate come farmaci in terapia umana; in caso affermativo, si dovrebbe presentare una relazione di tutti gli effetti osservati nell uomo (comprese le reazioni avverse) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione della sicurezza del medicinale veterinario, tenendo conto eventualmente dei risultati degli studi pubblicati; qualora i costituenti del medicinale veterinario non siano usati o non siano più stati usati come medicinali in terapia umana, se ne devono indicare i motivi. CLORAMFENICOLO CHEMICETINA NITROFURANTOINA NEO-FURADANTIN

6 III PARTE Sviluppo della resistenza Nel caso di medicinali veterinari, devono essere forniti dati relativi alla potenziale comparsa di batteri resistenti che possono avere ripercussioni sulla salute umana. Il meccanismo di sviluppo di tale resistenza è particolarmente importante. Se necessario, devono essere proposte misure atte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all'impiego previsto del medicinale veterinario. Sicurezza dell'utilizzatore Questa sezione include una disamina sugli effetti riscontrati nelle sezioni precedenti, mettendoli in rapporto con il tipo ed il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l'utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.

7 III PARTE Valutazione del rischio ambientale Deve essere effettuata una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l'impiego del medicinale può causare all'ambiente e per individuare i rischi di tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tali rischi.

8 III PARTE Valutazione del rischio ambientale La valutazione deve essere effettuata in due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Devono essere forniti i dettagli della valutazione conformemente alle linee guida vigenti. Nella valutazione inoltre deve essere indicata l'eventuale esposizione dell'ambiente al medicinale ed il livello di rischio associato a tale esposizione, tenendo conto degli aspetti seguenti: la specie animale di destinazione e la modalità d impiego proposta; la modalità di somministrazione ed in particolare la quantità di medicinale che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; l'eventuale escrezione nell'ambiente da parte degli animali trattati del medicinale, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti e la loro persistenza in tali escreti; lo smaltimento del medicinale inutilizzato o di altri rifiuti.

9 III PARTE Valutazione del rischio ambientale Nella seconda fase devono essere effettuati ulteriori studi specifici sulla sorte destino e sugli effetti del medicinale su ecosistemi particolari, conformemente alle linee guida vigenti. A tal fine occorre tener conto del grado di esposizione dell'ambiente al medicinale, nonché delle informazioni disponibili sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche della o delle sostanze interessate, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove richieste dal presente decreto.

10 FARMACO TUTTI UGUALI????? FORMULAZIONE ACCETTABILITA EFFICACIA TEMPO DI ATTESA GENERICI

11 Al fine di ottenere un A.I.C. di un prodotto vengono documentate attraverso appositi studi di laboratorio la solubilità la stabilità MA NON E altrettanto documentata la solubilità e la stabilità dello stesso farmaco nell acqua degli allevamenti

12 Acqua di abbeverata Proveniente da: pozzo / invaso rete idrica Caratteristiche del principio attivo: solubilità Caratteristiche chimico fisiche: ph solubilità Durezza stabilità Nitriti/Nitrati/Ammoniaca Solfati/ferro Caratteristiche biologiche: alghe residui di alimento negli abbeveratoi CAF CARBADOX TETRACICLINE SULFAMIDICI CHINOLONICI CAF ACCETTABILITA EFETTO MEMORIA PRECIPITAZIONE

13 Prodotto A: Ossitetraciclina solubile ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 30% 24 h: solubilità 24% 24 h: solubilità + 4% 24 h: solubilità 11%

14 Prodotto B: Ossitetraciclina liquida ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 55% 24 h: solubilità - 36% 24 h: solubilità 63%

15 Caratteristiche chimico fisiche dell acqua: ph 7,96 durezza 21,5 GF Ditta A OTC solubile Ditta B OTC liquida Ditta C OTC solubile (scaduto) 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 53%

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17 Si può concludere che: i prodotti solubili hanno mostrato una cinetica di dissoluzione migliore dei prodotti in forma liquida la solubilità dei principi attivi è diversa i prodotti scaduti non vanno utilizzati

18 FARMACO TUTTI UGUALI????? FORMULAZIONE ACCETTABILITA EFFICACIA TEMPO DI ATTESA GENERICI

19 FARMACO TEMPO DI ATTESA

20 TUTTI UGUALI????? ANIMALI Condizioni di stabulazione Alimentazione e abbeverata Altri trattamenti Determinazione del peso vivo Metabolismo Sesso Controllo clinico Periodo di acclimatamento

21 Specie maggiori Specie minori SPECIE MAGGIORE DI RIFERIMENTO SPECIE MINORE N. ANIMALI PER GRUPPO Bovini (carne) Bovini (latte) Polli Altri ruminanti (caprini da carne, bufali, ecc.) Altri ruminanti (Latte di pecora, capra, bufala, ecc.) Altri volatili (tacchini, fagiani, quaglie, selvaggina da penna, struzzo) 4 (raccomandati 5) 25 6 (raccomandati 8) per le uova raccomandati 20 Bovini Monogastrici Salmonidi Equini Conigli Altri pesci 4 6 (raccomandati 8)* 10 (raccomandati 13-15)

22 TUTTI UGUALI????? TRATTAMENTO Prodotto Trattamenti individuali Trattamenti di gruppo Somministrazione col mangime Somministrazione in acqua di abbeverata o nel mangime liquido

23 TUTTI UGUALI????? PRELEVI Punti di prelievo Tessuti edibili e altri prodotti Modalità di prelievo Conservazione dei campioni biologici

24 USO NON CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO CONTRO CONTRO PRO PRO Mancata efficacia terapeutica Mancato rispetto degli LMR Antibiotico resistenza Costi Contaminazione Effetto auxinico

25 USO IMPROPRIO DEGLI ANTIBIOTICI medicina umana medicina veterinaria agricoltura tecnologie alimentari (natamicina E235)

26 Antibiotico-resistenza: l emergenza del terzo millennio

27 XIX SECOLO: Pre antibiotici XX SECOLO: Antibiotici: farmaci miracolosi XXI SECOLO: La fine degli antibiotici?

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29 Antibiotico resistenza negli anni penicillina oxacillina ampicillina cefalosp. 1 gen gentamicina cefalosp. 3 gen ureidopenicilline fluorochinoloni Staf. Pen-resist Staf. Ox-resist Gram neg Ampic-resist Mycobacterium Pneum Pen-resist Enterococchi Van-resist Staf Ox-resist Staf Van-resist Gram neg fluorochin-resist resist Gram neg produttori ESBL Gram neg MDR Funghi P. Martino, 2005

30 Antibiotico-resistenza resistenza: : l emergenza l del terzo millennio Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin-resistant enterococci (VRE) Enterobacteriaceae producing extendedspectrum β-lactamases (ESBLs) and carbapenemases Multi-drug resistant / panresistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter

31 Fluoroquinolone - Resistenza Resistance Rates of Ciprofloxacin P. aeruginosa All organisms Kilograms Fluoroquinolone usage (kilograms) Years Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:

32 MRSA: Staphylococcus aureus meticillino resistenti Patogeno emergente infezioni nosocomiali e infezioni di comunità USA 70 agente zoonosico emergente ceppi di MRSA sono resistenti a tutti gli antibiotici beta-lattamici in quanto producono una penicillin binding protein modificata (PBP2a), codificata dal gene meca, che presenta bassa affinità per questa classe di antibiotici. I ceppi MRSA sono quasi sempre resistenti a molte altre classi di antibiotici utilizzabili nella pratica clinica. Nel suino dimostrata la circolazione di un complesso clonale condiviso con l uomo (ST 398) Allevatori di suini e veterinari presentano tassi di colonizzazione significativamente superiori alla media specie suina è risultata essere un reservoir di particolare rilevanza per la presenza di ceppi appartenenti al complesso clonale ST398, denominati Livestock Associated MRSA (LA-MRSA). prodotti lattiero-caseari in Italia 18 e su campioni di latte mastitico in Belgio 22 e in Germania 8 hanno portato all isolamento di numerosi ceppi di MRSA, evidenziandone la presenza anche nel bovino, nel latte e nei suoi derivati

33 Evoluzione dell antibiotico resistenza in S. aureus Penicillin S. aureus Penicillin-resistant [1950s] S. aureus Methicillin Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) [1970s] Avoparcina [ ] Vancomycin Vancomycinresistant S. aureus (VRSA) June 2002 Vancomycin intermediateresistant S. aureus (VISA) [1990s] Vancomycin-resistant enterococci (VRE)

34 MRSA: nel suino Studio condotto in collaborazione con CRN Sezione Bologna IZSLER (2008) Campionamento al macello di suini tramite tamponi nasali Controllate 118 partite Risultate positive 45 partite (38%) Elevata diffusione del ST 398 e presenza di altri complessi clonali condivisi con l uomo

35 conferma che anche l allevamento bovino può costituire un serbatoio ambientale per le infezioni umane evento già descritto in Europa ed in Italia per lavoratori professionalmente esposti negli allevamenti zootecnici. Il 28.5% dei ceppi isolati risulta anche essere potenzialmente enterotossinogeno in quanto positivo per le enterotossine G, I ed H difficilmente identificabili nel latte.

36 novembre 2008 / febbraio 2010 sono stati esaminati campioni (latte di singolo quarto mammario, di pool dei 4 quarti e di massa) dei quali sono risultati positivi per S. aureus. 425 ceppi di S. aureus, selezionati in proporzione variabile per ciascuna azienda di provenienza, sono stati sottoposti a screening per la meticillino-resistenza mediante test di sensibilità all Oxacillina Analisi molecolari Dai ceppi risultati oxacillino-resistenti o a sensibilità intermedia è stato estratto il DNA Esami colturali e meticillino-resistenza - Sul totale dei 425 ceppi testati per meticillino-resistenza, 73 sono risultati resistenti o intermedi al test di diffusione in agar. Di questi, 55 ceppi, provenienti da 20 diverse aziende, sono risultati meca positivi (MRSA) (Tabella 1).

37 Fonte S. aureus esaminati Oxacillina R o I (%) MRSA (% su esaminati) Allevamenti MRSA + Da latte di massa 12 3 (25%) 1 (8%) 1 Da latte di bovina (17%) 54 (13%) 19 TOTALE (17%) 55 (13%) 20 Ceppi di S. aureus testati per oxacillino-resistenza e per la presenza del gene meca (MRSA) e n. di allevamenti con isolamento di MRSA.

38 Anno N. ceppi esaminati Oxacillina R o I (%) 16 (16%) 13 (18%) 19 (22%) 22 (23%) 23 (19%) 20 (17%) 3 (4%) 4 (6%) 0 (0%) 6 (19%) 6 (17%) Ceppi di S. aureus testati per oxacillino-resistenza con metodo microbiologico negli anni e percentuale di ceppi resistenti (R) o intermedi (I)

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40 MRSA ricerche IZSLER in corso Epidemiologia negli allevamenti suini Diffusione in altre specie animali Polli Bovini Animali da compagnia Studi sulla possibile trasmissione attraverso la filiera alimentare

41 Cosa fa IZSLER per l antibiotico-resistenza Le indagini sono mirate a : Conoscere la sensibilità dei patogeni animali agli antimicrobici uso veterinario per mirare la terapia Monitorare la sensibilità dei patogeni zoonosici agli antimicrobici uso umano

42 Quali sono le tecniche che utilizza IZSLER per valutare la sensibilità degli antimicrobici Le Le tecniche sono sono :: MIC MIC KB KB tradizionale KB KB con con lettura automatizzata SIRSCAN

43 Salmonella typhimurium nel suino sensibilità degli antimicrobici MIC Trimethoprim (tri) Tetraciclina (t) (t) Sulfametossazolo (su) Streptomicina (s) Ac. Nalidixico (nal) Kanamicina (k) Gentamicina (gn) Cloramfenicolo '(c)' Ciprofloxacin (cip) Cefotaxime (ctx) Ceftazidime (cef) Ampicillina (a) Sensibile Sensibile Resistente Resistente

44 Salmonella sp nel suino: sensibilità degli antimicrobici KB effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % Aminosidina Amoxicillina Amoxicillina / Ac. Clavulanico Apramicina Cefaloridina Cefquinone Ceftiofun Colistina Danofloxacin Doxiciclina Enrofloxacin Florfenicolo Flumequina Gentamicina Kanamicina Marbocil Neomicina Sulfadiazina Tetraciclina Tianfenicolo Tiamulina Tilmicosina Sulfametazolo/ Trimetoprim Tulatromicina

45 Salmonella typhimurium nel suino sensibilità degli antimicrobici KB Sirscan Tilmicosina Tiamulina Tetraciclina Sulfametazina Trimethoprim Sulfadiazina Streptomicina Spectinomicina Penicillina Neomicina Marboflox acin Kanamicina Gentamicina Flumequina Florfenicolo Enroflox acin Dox iciclina Danoflox acina ColistinA Cloramfenicolo Cephazolina Ceftiofur Cefquinone Cefotax ime Cefaloridina Apramicina Amox icillia Aminosidina Amikacina Acido Nalidix ico Amoxicillina/Acido Clav ulanico

46 E. coli nel suino sensibilità degli antimicrobici KB Sirscan effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % Aminosidina Amoxicillina Amoxicillina / Ac. Clavulanico Apramicina Cefaloridina Cefquinone Aminosidina Colistina Danofloxacin Doxiclina Enrofloxacin Florfenicolo Flumequina Gentamicina Kanamicina Marbocil Neomicina Sulfadiazina Tetraciclina Tianfenicolo Tiamulina Tilmicosina Sulfametazolo/ Trimetoprim Tulatromicina

47 L'uso prudente degli antibiotici è di cruciale importanza

48 Localizzazione MRSA nell uomo 13%-25% 40% 30%-39%

49 % MRSA S. aureus nelle infezioni ospedaliere: : Percent MRSA <200 beds beds >500 beds Year National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) System

50 PARADOSSO ATTUALE RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI SVILUPPO DI FARMACI

51 SVILUPPO DI NUOVI ANTIBATTERICI Total # New Antibacterial Agents *R 2 = *p = by linear regression New antibacterial agent new molecular entity (NME) with antimicrobial properties, administered for systemic Edwards J, ICAAC, 2003 infection; topical agents, immunomodulators excluded

52 Come prevenire l antibiotico resistenza? tecnologia ospedali Procedure d isolamento batterico Trasmissioni legate all igiene della persona cross-transmission ospedaliera Epidemiologia locale Uso degli antibiotici

53 USO CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO

54 PIANO NAZIONALE RESIDUI QUAL E LA TENDENZA?

55 GRAZIE PER L ATTENZIONE