Auto-apprendimento - Le. genetica delle malattie oncologiche.

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Viola Brunelli
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1 Auto-apprendimento - Le malformazioni congenite e genetica delle malattie oncologiche.

2 LE MALFORMAZIONI CONGENITE Con il termine malformazione congenita si definisce generalmente qualsiasi alterazione morfo-funzionale funzionale che consegue ad errori morfogenetici nel corso dello sviluppo e del differenziamento. Questi errori possono essere di natura genetica o endogena, o di natura ambientale o esogena ( ad esempio agenti infettivi, i chimici i i e fisici). i i) Una netta distinzione tra questi due gruppi di fattori non è spesso possibile, in quanto le interazioni tra caratteri genetici ed ambientali sono molto strette e poco note. E' tuttavia possibile tentare una classificazione basata sul grado di gravità e sul deficit funzionale che tali alterazioni inducono nel soggetto affetto. Le vecchie definizioni di mostruosità, malformazioni maggiori e minori, anomalie, sono oggi sostituite da: -Difetti primitivi ed isolati, comprendenti le malformazioni, deformazioni e le interruzioni -Malformazioni multiple.

3 EZIOLOGIA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE FATTORI GENETICI Tutte le fasi dello sviluppo sono controllate e regolate da precise attivazioni i i e repressioni i dei geni che compongono il genoma dell'individuo. I prodotti codificati da tali geni si troveranno, nelle varie fasi dello sviluppo, in delicati equilibri ed interrelazioni metaboliche. Le anomalie che alterano queste relazioni possono essere di tipo qualitativo (mutazioni monogenetiche) o quantitativo (sbilanciamenti cromosomici). La patologia genetica viene suddivisa in tre gruppi principali a diversa prevalenza in rapporto all'epoca dello sviluppo : 1) malattie mendeliane (monogenetiche), determinate da mutazioni in un singolo gene responsabile del carattere; 2) malattie cromosomiche dovute ad aberrazioni di numero o a riarrangiamenti di struttura dei cromosomi; 3) malattie multifattoriali, a trasmissione non mendeliana che interessano più geni. Questo è il modello più importante nelle cause delle malformazioni congenite.

4 EZIOLOGIA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE FATTORI TERATOGENI Numerosi fattori esterni possono venire a contatto tt con il prodotto del concepimento influenzando lo sviluppo. La maggior parte delle informazioni provengono da sperimentazioni sugli animali. Si prevede per il futuro un aumento, poiché vengono immessi nell'ambiente nuovi prodotti sintetici, ed è in aumento l'uso non necessario di farmaci. Esistono periodi di massima vulnerabilità per un determinato organo od apparato da parte di fattori teratogeni, come esemplificato dalla tabella "Periodi critici di sviluppo embriofetale" AGENTI FISICI Vari fattori fisici sono potenziali teratogeni. In particolare le radiazioni, i traumi meccanici e l'ipertermia. Le radiazioni ionizzanti, tra cui i raggi X, sono sicuramente teratogene. Il maggior rischio è tra la terza e l'ottava settimana. Aumenti della temperatura corporea possono causare difetti del tubo neurale in stadi critici dello sviluppo.

5 AGENTI CHIMICI Si conoscono molte sostanze, e sempre nuove vengono descritte, che possono produrre malformazioni. Si tratta di farmaci, insetticidi, additivi alimentari, metalli pesanti. Il gruppo più conosciuto è quello dei farmaci AGENTI BIOLOGICI I virus, i batteri, i protozoi, possono superare la barriera placentare e infettare il feto. Le infezioni più note sono la rosolia, da Citomegalovirus, da Herpes virus tipo 2 (genitale), varicella, parotite, sifilide, toxoplasmosi, listeriosi, da Chlamydia trachomatis. La tabella esemplifica il maggior rischio per il feto, in rapporto all'epoca gestazionale

6 Farmaci Antimetaboliti Cumarinici Streptomicina e Diidrostreptomicina Tetracicline Idantoina Talidomide Malformazioni principali Embriopatia specifica: malformazioni multiple, difetti arti (rischio 40%) Embriopatia specifica: ipoplasia nasale, epifisi punteggiante, displasia scheletrica (rischio 8%) Ipoacusia del nervo acustico Discolorazione dei denti Labiopalatoschisi, cardiopatia ed altre malformazioni Embriopatia specifica: difetti arti, occhio, cardiopatia (rischio 40%) Litioi Malattia di Ebstein (rischio 5%) Ormoni androgeni/progestin ii ici ad azione andogena Ioduri inorganici Estroprogestinici Mascolinizzazione dei feti di sesso femminile (rischio 10-20%) Ipotiroidismo neonatale, Gozzo (in X-XII settimana) Cardiopatie

7 Principali malattie infettive e loro effetti danosi sul feto in rapporto all'epoca del contagio (* intesa come periodo di massimo rischio) Malattia I II III Effetti dannosi sul feto Rosolia Citomegalovirus * * Microcefalia-Malformazioni oculari- Sordita'- Cardiopatie- Anomalie scheletriche, ematologiche- Ittero- Epatosplenomegalia- p Meningoencefalite- Ritardo psicomotorio * Idrocefalia- Microcefalia- Atrofia ottica- Corioretinite- Epatosplenomegalia- Ittero- Meningoencefalite- Calcificazioni intracraniche- Ritardo psicomotorio Herpes virus tipo 2 * Varicella * Epatosplenomegalia- Ittero- Trombocitopenia- Anemia emolitica- Compromissione del SNC- Lesioni vascolari della cute e delle mucose Malformazioni facciali e degli arti- Lesioni cutanee- Corioretinite<> Parotite * Fibroelastosi endocardica Sifilide Sifilide congenita (Epatosplenomegalia, li Esantema maculo-papuloso, l Penfigo luetico, ecc.) * Toxoplasmosi * * * Listerosi * * Idrocefalia- Microcefalia- Microftalmia- calcificazioni celebrali- Corioretinte- Convulsioni- Ittero- Epatosplenomegalia- Linfoadenopatia Meningite- Ritardo psicomotorio- Epatosplenomegalia- Ittero- Granulomi e rash cutaneo

8 Le malattie oncologiche, la nuova frontiera della genetica predittiva 5-10% dei tumori ha una base ereditaria. Se nell arco della vita in media 1 persona su 3 si ammala di tumore, allora la predisposizione genetica dei tumori riguarda un numero notevole di individui circa 1 ogni La genetica oncologica è entrata a pieno titolo nella pratica clinica

9 A livello cellulare il tumore è fondamentalmente una malattia genetica Numerose mutazioni somatiche sono necessarie perché il tumore si sviluppi L ambiente gioca un ruolo g importante nell indurre le mutazioni somatiche

10 Per alcuni tipi di tumori si può ereditare e trasmettere una predisposizione genetica ad ammalare. Si parla allora di tumori ereditari. In alcuni casi la suscettibilità viene ereditata e trasmessa come carattere mendeliano semplice, autosomico dominante a penetranza incompleta La frequenza relativa dei tumori ereditari rispetto al totale vaia a seconda del tipo di neoplasia: -Il 50% dei retinoblastomi è ereditario -Il 27% dei tumori che interessano tessuti di derivazione della cresta neurale e (feocromocitomi, o o paragangliomi) aga g è ereditarioed -Il 20% dei tumori midollari della tiroide è ereditario - il 5% dei tumori della mammella e del colon retto è ereditario I geni le cui alterazioni sono alla base della predisposizione di tumori I geni le cui alterazioni sono alla base della predisposizione di tumori ereditarie sono oggi in parte conosciuti e sono disponibili i test genetici

11 Esempi di tumori ereditari la cui predisposizione è diagnosticabile mediante analisi del DNA Familial breast / ovarian cancer (BRCA1/BRCA2) Neurofibromatosis (NF1/NF2) Retinoblastoma (RB1) Von Hippel Lindau sindrome (VHL) Familial l melanoma (p16) Multiple endocrine neoplasia (MEN1-MEN2-FMCT) Li-Fraumeni sindrome (p53) Tuberous sclerosis Familial adenomatous polyposis (APC) Hereditary colon cancer (MSH2/MLH1)

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