Ereditarietà di caratteri mendeliani in genetica umana. Caratteri monofattoriali: 1 locus 1 fenotipo

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1 Ereditarietà di caratteri mendeliani in genetica umana Caratteri monofattoriali: 1 locus 1 fenotipo

2 CARATTERI MENDELIANI AUTOSOMICI: codificati da geni su cromosomi non sessuali (22 paia di autosomi) LEGATI AL CROMOSOMA X/Y DOMINANTI: sempre espressi negli eterozigoti RECESSIVI: manifesti solo negli omozigoti per l allele mutante (doppia dose dell allele mutato)

3 Basso numero di figli le percentuali fenotipiche si discostano molto dai rapporti mendeliani valutare la % di rischio

4 Albero genealogico o pedigree Cos è un pedigree? E un diagramma che mostra la storia di una famiglia rispetto a un carattere genetico e come quest ultimo viene ereditato nel corso di numerose generazioni

5 Simboli convenzionali utilizzati nella costruzione di un pedigree Sesso non specificato Genitori e figli, maschio e femmina, in ordine di nascita Maschio Femmina Accoppiamento Accoppiamento consanguinei tra Individui malati o che esprimono il carattere in esame Eterozigoti per caratteri autosomici recessivi Portatrice di un carattere recessivo legato al sesso Morto/a

6 Morto alla nascita/aborto Gemelli dizigotici (non identici) Gemelli monozigoti (identici) I II 1 2 I numeri romani indicano le generazioni, quelli arabi i singoli soggetti di ogni generazione La persona di cui si inizia a tracciare il pedigree è chiamato probando

7 Il carattere in esame è trasmesso con gli autosomi o è associato ai cromosomi sessuali? Autosomico - non ci sono differenze di trasmissione tra i due sessi Associato ai cromosomi sessuali - Associato al cromosoma X cromosoma X i maschi e le femmine ereditano il carattere in modo differente e dipendente dal sesso del genitore che lo trasmette - Associato al cromosoma Y solo i maschi ereditano il carattere che viene trasmesso dal padre a tutti i figli maschi

8 Come si esprime questo carattere? Dominante il carattere è espresso a ogni generazione Recessivo il carattere può saltare una o più generazioni o comparire all improvviso

9 Ereditarietà di caratteri autosomici dominanti e recessivi

10 Carattere autosomico dominante: AA Aa malati Genotipo dei genitori? Quello della progenie? Carattere autosomico recessivo: Aa portatore/portatrice aa malato/a Genotipo dei genitori? Quello della progenie?

11 Eredità dei caratteri autosomici dominanti tutti gli individui che portano l allele, di solito, manifestano il carattere e lo trasmettono a metà della progenie il carattere si manifesta ad ogni generazione in eguale proporzione tra i due sessi è trasmesso da ambedue i sessi

12 Esempi di caratteri/patologie a trasmissione autosomica dominante Fossetta sul mento Mascella asburgica o prognatismo Capacità di arrotolare la lingua Acondroplasia Corea di Huntington Neurofibromatosi Tipo1

13 Analisi della segregazione della malattia di Huntington La malattia di Huntington, anche chiamata Corea di Huntington, è una malattia neurodegenerativa ereditaria caratterizzata da disturbi del movimento (corea), modificazioni della personalità e demenza. E causata da mutazioni gain-of-function della proteina huntingtina (tossicità cellulare della proteina prodotta). I II III IV La malattia viene espressa in egual misura nei maschi e nelle femmine: il carattere è AUTOSOMICO La malattia è presente in tutte le generazioni: il carattere è DOMINANTE

14 Analisi della segregazione della malattia di Huntington H = allele che causa la malattia h= allele normale Essendo il carattere dominante, tutti i soggetti che non presentano la malattia devono essere omozigoti recessivi hh I II 1 2 hh hh hh hh 5 III hh hh hh hh hh hh hh hh IV hh hh hh hh hh hh hh

15 Analisi della segregazione della malattia di Huntington I soggetti affetti dovranno possedere almeno un allele H L altro allele, se il genitore è sano e quindi omozigote recessivo, sarà un allele h. Come pure i soggetti affetti con figli normali dovranno possedere un h I II H h H h H h 5 III IV H h H h Hh H h H h H h

16 Eredità autosomica recessiva Sono necessarie due copie dell allele mutato per causare la malattia (si manifestano in omozigosi) Le persone affette hanno in genere genitori non affetti (ma portatori) I portatori hanno il 25% di rischio di avere figli affetti (1/4) Il rischio aumenta in caso di consanguineità

17 Eredità di caratteri autosomici recessivi Sono necessarie due copie dell allele mutato per causare la malattia (si manifestano in omozigosi) Le persone affette hanno in genere genitori non affetti (ma portatori) I portatori hanno il 25% di rischio di avere figli affetti (1/4) A a A A A a A a A a a a

18 Esempi di caratteri/patologie a trasmissione autosomica recessiva Albinismo Sordità Falcemia Talassemia Fenilchetonuria Fibrosi cistica

19 Analisi dell eredit eredità di un carattere autosomico recessivo: un tipo di sordità familiare I II III IV La malattia viene espressa in egual misura nei maschi e nelle femmine: il carattere è AUTOSOMICO La malattia non è presente in tutte le generazioni: il carattere è RECESSIVO

20 Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare Si indichi con s l allele che causa la malattia e con S l allele normale Essendo il carattere RECESSIVO, tutti i soggetti che presentano la malattia devono essere omozigoti recessivi ss I 1 2 II ss III IV 1 2 ss

21 Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare Poiché i genitori della I generazione sono normali ma hanno generato un figlio affetto, sono eterozigoti per il questo gene Il ragionamento è uguale per i genitori III-5 e III-6, che sono anche primi cugini I II Ss Ss ss III IV Ss Ss 1 2 ss

22 Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare Avendo III-5 trasmesso un allele s, verosimilmente lo deve a sua volta aver ricevuto dal genitore II-2, che lo ha ricevuto da uno dei suoi genitori. Il ragionamento è uguale per II-6. Tutti gli altri soggetti sani possiedono sicuramente un allele sano S ma non è possibile sapere qual è l allele omologo I II 1 S? 1 2 Ss Ss Ss S? ss S? Ss S? III IV S? S? S? S? Ss Ss S? S? S? 1 2 S? ss

23 Ereditarietà di caratteri X-linked, dominanti e recessivi Ereditarietà di caratteri Y-linked

24 Trasmissione dei cromosomi sessuali X e Y

25 NB: Nell uomo, Y determina il sesso maschile (XXY= Sindrome di Klinefelter, è fenotipicamente maschio, X0= Sindrome di Turner, è fenotipicamente femmina) Tutti gli individui per vivere hanno bisogno almeno di un cromosoma X (Y0 non è vitale) Altri geni su Y, geni su X e geni sugli autosomi sono coinvolti nella determinazione del sesso

26 Ereditarietà di caratteri X-linked, dominanti e recessivi

27 Carattere dominante legato all X: XY malato XX o XX malata Genotipo dei genitori? Quello della progenie? Carattere recessivo legato all X: xy malato xx malata Xx portatrice Genotipo dei genitori? Quello della progenie?

28 Eredità di caratteri dominanti legati all X Nessun figlio maschio di un padre affetto manifesta il carattere Tutte le figlie femmine di un maschio affetto manifestano il carattere Metà dei figli maschi e delle figlie femmine di una madre affetta (eterozigote) manifestano il carattere

29 Esempi di caratteri/patologie a trasmissione X-linked dominante Nefrite ereditaria Condrodisplasia punctata

30 Analisi della segregazione del tipo 2 di condrodisplasia punctata I 1 2 II III IV La malattia è presente in tutte le generazioni: il carattere è DOMINANTE C è uno sbilanciamento del rapporto sessi tra gli affetti a favore delle femmine: il carattere è ASSOCIATO ALL X

31 Analisi della segregazione del tipo 2 di condrodisplasia punctata La condrodisplasia punctata di tipo 2, è contraddistinta dalla presenza di foci multipli di calcificazioni intorno alla colonna vertebrale, alla pelvi e alle ossa lunghe. I 1 2 II III IV E importante inoltre notare che i maschi affetti generano tutte femmine affette e tutti i maschi sani. Al contrario le femmine affette generano un rapporto sessi 1 : 1

32 Analisi della segregazione del tipo 2 di condrodisplasia punctata Si indichi con C l allele che causa la malattia e con + l allele normale Tutti gli individui maschi affetti possiedono un allele C su sul loro unico cromosoma X Tutte le femmine affette possiedono un allele C su un cromosoma X e un allele + sull altro X ereditato dal genitore sano 1 2 I X Y X X II III IV X Y X X X C Y X X X X X C Y X X X C X + X Y X Y X C X + X C X + X C X + X Y X Y X C X + X Y X X X C Y X X X Y X C X + X Y X C Y X C Y X Y X Y X C X + X C X +

33 Analisi della segregazione del tipo 2 di condrodisplasia punctata Tutti i maschi non affetti possiedono l allele + sul loro cromosoma X Tutte le femmine non affette sono omozigoti per l allele + La donna I-2? E eterozigote avendo dei figli sani I II III IV 1 2 X + Y X C X X + Y X + X + X C Y X + X + X + X + X C Y X + X + X C X + X + Y X + Y X C X + X C X + X C X + X + Y X + Y X C X + X + Y X + X + X C Y X + X X + Y X C X + X + Y X C Y X C Y X + Y X + Y X C X + X C X +

34 Eredità di caratteri recessivi legati all X Il fenotipo è più comune nei maschi che nelle femmine Nessun figlio maschio di un padre affetto manifesta il carattere Tutte le figlie femmine di un padre affetto sono portatrici Tutti i figli maschi di una madre affetta e metà di quelli di una madre portatrice manifestano il carattere

35 Eredità X-linked recessiva La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano più frequentemente i maschi (per la loro condizione di emizigoti). La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati principalmente i maschi). La malattia non si trasmette mai da maschio a maschio (il maschio non trasmette il cromosoma X ai figli maschi) ma vi è una trasmissione così detta a zig-zag da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici). Il maschio malato trasmette l allele mutato a tutte le figlie. Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (che saranno malati) e al 50% delle figlie femmine (che saranno portatrici).

36 Eredità di un carattere recessivo associato al cromosoma X: il pedigree I II III IV Principalmente i maschi sono malati e nessun maschio lo riceve dal genitore maschio: il carattere è ASSOCIATO AL CROMOSOMA X La malattia non è presente in tutte le generazioni: il carattere è RECESSIVO

37 Esempi di caratteri/patologie a trasmissione X-linked recessiva Favismo Daltonismo Distrofia di Duchenne Emofilia A

38 Analisi della segregazione del daltonismo Il daltonismo è un difetto congenito ereditario del sistema visivo descritto per la prima volta nel 1798 da John Dalton, scienziato inglese che ne era affetto. Comporta l'incapacità di distinguere il rosso dal verde. Spesso viene scoperto del tutto casualmente durante un esame per la patente o sottoponendosi a un test specifico. L alterazione genetica è localizzata sul cromosoma X Esempio di test per la verifica della corretta visione dei colori Le persone dotate di normale capacità di discriminazione dei colori, nei riquadri leggono rispettivamente i numeri: 42, 37 e 58 Quelle affette dalla più comune forma di daltonismo (totale confusione tra rosso e verde) leggono: 2, 7, 58

39 Analisi della segregazione del daltonismo Si indichi con d l allele che causa la malattia e con D l allele normale Tutti gli individui maschi affetti possiedono un allele d sul loro unico cromosoma X Al contrario, tutti gli individui maschi non affetti possiedono un allele D sul loro unico cromosoma X I D X Y X X II III IV D D D D X X X X d d X X d X X d X X d d D X Y X X X Y X X X X X Y X Y X Y X Y X Y X Y X Y X Y X X X Y X Y X Y X Y X Y D D D D X X

40 Analisi della segregazione del daltonismo Tutte le madri o le figlie di soggetti affetti sono portatrici obbligate, come le loro madri Tutte le portatrici obbligate possiedono un allele d e, poiché non esprimono il carattere, anche un D I D X Y d D X X II III IV D D D d D d D D d D X X X X d d X X d X X d X X d d D X Y X X X Y X X X X X Y X Y X Y X Y X Y X Y X Y X Y X X X Y X Y X Y X Y X Y D D D D d D X X

41 Analisi della segregazione del daltonismo Tutte le altre femmine sane, non portatrici obbligate, possiedono almeno un allele normale D, ma non si può sapere com è l allele omologo. I D X Y d D X X II III IV D D X DY X dxd X DY X D X? d D X DY d D D? D? d d D D? d D? d D? d d D D X X X Y X X X X X Y X Y X Y X X X Y X X X Y X X X Y X X X Y X Y X Y X Y X Y D d D X X

42 Ereditarietà di caratteri Y-linked

43 Carattere legato all Y: XY sano XY o Xy malato XX sempre sana Genotipo dei genitori?

44 Eredità di caratteri Y-linked Solo i maschi sono affetti Sono trasmessi dal padre a tutti i figli maschi Non saltano le generazioni

45 Esempi di caratteri/patologie a trasmissione Y-linked Pelosità dei lobi delle orecchie Calvizie (influenzato da ormoni maschili) Retinite pigmentosa

46 Eredità di un carattere associato al cromosoma Y: I II III IV Solo i maschi sono affetti e tutti ricevono il carattere dal padre affetto. NB. tutti i maschi di un padre affetto sono affetti: il carattere è ASSOCIATO AL CROMOSOMA Y

47 Analisi della segregazione di una forma di retinite pigmentosa Le malattie ereditarie associate al cromosoma Y sono rarissime, in accordo con l estrema scarsità dei geni presenti. Esiste un tipo di retinite pigmentosa riportata in una grande famiglia cinese di 4 generazioni in cui sono ammalati solo e tutti i figli maschi di padri ammalati. E quindi molto probabile che questo tratto sia associato al cromosoma Y. La retinite pigmentosa è caratterizzata da depositi di pigmenti sulla retina, visibili all'esame del fondo dell'occhio. Di solito esordisce con cecità notturna, seguita da perdita progressiva del campo visivo periferico durante il giorno e porta a cecità dopo alcuni decenni.

48 Analisi della segregazione di una forma di retinite pigmentosa Indichiamo con p l allele che causa la malattia e + l allele normale Tutti gli individui maschi affetti possiedono un allele p sul loro cromosoma Y Al contrario, tutti gli individui maschi non affetti possiedono un allele + sul loro cromosoma Y Le femmine naturalmente non ricevono e non trasmettono il carattere perché non hanno cromosoma Y 1 2 I X Y p X X II III IV X X X Y X Y X X X Y X X p p p p p p p X Y X X X X X Y X Y X Y X X X Y X X X Y X X p + X Y X X X Y X Y X X X Y X Y + X X

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