SISTEMA IMMUNITARIO. Complesso di cellule e molecole coinvolte nella protezione dell organismo dall azione di agenti ad esso estranei.

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1 IMMUNOLOGIA Studio della risposta immunitaria, ovvero dei processi attraverso i quali gli esseri viventi si difendono dell invasione di organismi esterni

2 SISTEMA IMMUNITARIO Complesso di cellule e molecole coinvolte nella protezione dell organismo dall azione di agenti ad esso estranei immunità

3 COME AGISCE IL SISTEMA IMMUNITARIO Il sistema immunitario di ogni individuo impara a riconosce i propri antigeni (il self) distinguendoli da quelli estranei (non self) Il sistema immunitario agisce: impedendo che organismi estranei entrino nel nostro corpo eliminando rapidamente organismi estranei eventualmente entrati nel nostro corpo

4 CELLULE E ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

5 LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: i globuli bianchi del sangue Granulociti neutrofilo basofilo eosinofilo monocita linfocita Tutte le altre piccole cellule nelle figure sono globuli rossi

6 Leucociti polimorfonucleati: granulociti Granulociti neutrofili à presenti nel sangue sono i primi ad intervenire nel luogo dell infiammazione agiscono fagocitando ( mangiando ) gli agenti patogeni (soprattutto batteri) à difesa immediata Granulociti basofili à presenti nel sangue sono coinvolti nelle reazioni allergiche contengono eparina, istamina, perossidasi, fosfatasi acida e molti altri mediatori chimici dei processi infiammatori. Granulociti eosinofili à presenti nel sangue importanti nelle reazioni allergiche 6

7 Cellule della linea linfatica Linfociti sono il 20-40% dei globuli bianchi e 99% delle cellule presenti nella linfa Nel corpo umano ci sono circa linfociti Circolano nel sangue e nella linfa e possono migrare nei diversi tessuti e organi linfatici Si dividono in Linfociti B Linfociti T Linfociti null (cellule natural Killer)

8 PRINCIPALI ORGANI LINFATICI PRIMARI E SECONDARI

9 Fonte di tutte le componenti cellulari del sistema immunitario Midollo Osseo

10 Funzioni del Timo Organo linfoide primario, deputato alla produzione di linfociti T immunocompetenti. Posizionato sopra lo sterno. Involve dopo la pubertà. Timociti (cellule tonde) in mezzo a cellule epiteliali

11 Gli organi linfatici primari forniscono la sede in cui i linfociti differenziano e vengono commissionati per l antigene. I linfociti T maturano nel timo I linfociti B maturano nel midollo osseo (borsa di Fabrizio negli uccelli)

12 Linfonodi

13 Funzione dei Linfonodi Posizionati strategicamente in tutto il corpo, di solito disposti in gruppi. Ricevono e filtrano antigeni ed altre cellule. Dal sangue e dalla linfa. Pieni di Linfociti B e T che attaccano gli antigeni trasportati dalla linfa. Cellule epiteliali. capsula midollare corticale paracorticale Istiociti mobili.

14 NEI TESSUTI SECONDARI AVVIENE L INCONTRO DEI LINFOCITI CIRCOLANTI CON I PATOGENI E I LORO PRODOTTI METABOLICI TRASPORTATI DA UN SITO DI INFEZIONE

15 Gli organi linfatici secondari catturano l antigene e forniscono la sede in cui i linfociti possono interagire con esso, andando incontro alla proliferazione e alla differenziazione in cellule effettrici Il tessuto linfatico drena i tessuti e li interconnette gli uni agli altri I linfonodi sono specializzati nel catturare gli Ag presenti nei tessuti La milza riceve gli Ag direttamente dal sangue Il tessuto meno organizzato si trova nelle membrane delle mucose (follicoli linfatici dispersi nella lamina dell intestino e nelle placche di Peyer, site nella parete intestinale) Si possono individuare anche tessuti linfatici terziari: tessuti linfatici associati alla cute

16 RISPOSTA IMMUNITARIA L organismo reagisce all invasione di un patogeno con due tipi di risposta: -Risposta immunitaria innata o aspecifica -Risposta immunitaria acquisita o specifica >umorale (cellule B, anticorpi) >cellulo-mediata (cellule T) Il Sistema immunitario deve essere in grado di disitinguere il self dal non-self (tolleranza verso il self)

17 IMMUNITA innata acquisita aspecifica riconosce strutture comuni sempre operativa sempre uguale previene l infezione specifica riconosce strutture specifiche consegue al contatto potenziata da contatti ripetuti richiede l infezione

18 LA RISPOSTA IMMUNITARIA batteri Barriere epiteliali Immunità innata Linfociti B Immunità acquisita ANTICORPI Fagociti Linfociti T Linfociti T effettori Cellule NK Tempo dall infezione

19 La risposta immunitaria innata o aspecifica n n n n n Un meccanismo di difesa dell ospite contro le infezioni universalmente ed evoluzionalmente conservato Prima linea di difesa Precede la risposta immunitaria specifica n Trovata in tutti gli organismi multicellulari nla specifica è presente solo nei vertebrati n Utilizza recettori ed effettori filogeneticamente antichi n Provvede alla difesa di una larga parte di patogeni Distingue il self dal non self. Difetti nel sistema aspecifico sono molto rari e solitamente letali

20 IMMUNITA INNATA o NATURALE Principali componenti Barriere fisiche (cute, mucose) Fattori fisiologici (ph, temperatura, tensione di ossigeno) Proteine secrete (lisozima, sistema del complemento, interferoni, proteina C- reattiva) Cellule fagocitiche (macrofagi, leucociti polimorfonucleati) Linfociti Natural Killer (NK)

21 Le barriere fisiche Questo tipo di difesa viene definita aspecifica perché combatte qualsiasi tipo di nemico e, solitamente, entra in azione immediatamente o nel giro di poche ore. Le barriere fisiche sono rappresentate da: Tessuto epiteliale di rivestimento, strato corneo, cheratina Cute à barriera meccanica ritarda l ingresso dei microbi l ambiente acido(ph 3-5) ne ritarda la crescita Mucose à rivestono tratti dell apparato respiratorio, digerente, genitale ed urinario la flora normale compete con i microbi per i siti di attacco e i nutrienti il muco intrappola i microrganismi interi Ciglia à con il loro movimento allontanano le particelle estranee entrate con l aria 21

23 Fattori fisiologici Acidità del ph à crea un ambiente inospitale per i patogeni secrezione di acido cloridrico da cellule parietali gastriche à protezione di apparato digerente fermentazione dell acido lattico ad opera di Lactobacillus à protezione apparato genitale femminile acidità dell urina à protezione apparato urinario Lacrime, saliva, muco e fluidi gastrici à contengono una sostanza, detta lisozima, che svolge un azione antibatterica Temperatura à -la normale t inibisce la crescita di alcuni patogeni -la febbre inibisce la crescita di alcuni patogeni Mediatori chimici à -lisozima scinde la parete batterica -interferone induce uno stato antivirale nelle cellule infettate - il sistema del complemento lisa i microrganismi e facilita la fagocitosi

25 Le proteine del sistema del Ne esistono di 30 tipi diversi Sono prodotte dal fegato Sono presenti nel plasma sanguigno Circolano nel sangue in forma inattiva complemento Quando si attivano provocano la rottura (lisi) della membrana plasmatica del microrganismo patogeno provocandone la morte Richiamano altre cellule del sistema immunitario à infiammazione

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28 La fagocitosi La capacità posseduta da diverse cellule di ingerire, digerire e neutralizzare materiali estranei e cellule danneggiate. Essa è svolta da: Fagociti professionali: leucociti polimorfonucleati, monociti, macrofagi e cellule dendritiche Fagociti facoltativi: fibroblasti, mastociti, endoteliociti e altre cellule. Questo fenomeno è favorito dalla Opsonizzazione: adesione di molecole endogene sulla superficie del materiale da fagocitare

29 La fagocitosi

30 I macrofagi Hanno origine dai monociti che circolano nel sangue Alcuni sono residenti nella pelle, negli organi linfatici e nelle membrane mucose dell'apparato digestivo, respiratorio, genitale ed urinario Agiscono fagocitando gli agenti patogeni Sono molto importanti perché producono delle sostanze chimiche che stimolano la risposta immunitaria specifica MACROFAGO BATTERIO

31 I mastociti e le cellule natural killer Mastociti à non circolano nel sangue, bensì sono localizzati soprattutto a livello cutaneo, sulle mucose respiratorie, su quelle gastrointestinali e nel tessuto connettivo lasso attorno ai piccoli vasi sanguigni. Quando un agente patogeno supera la barriera fisica (1 livello di difesa), i mastociti rilasciano alcune sostanze chimiche, tra cui l'istamina, che aumenta la circolazione del sangue creando calore e rossore (infiammazione). Sono coinvolti anche nelle reazioni allergiche. Cellule Natural Killer (NK) à presenti nel sangue sono simili ai linfociti, agiscono per contatto, rilasciando sostanze che provocano la rottura (lisi) della membrana plasmatica di cellule infettate da un virus o di cellule tumorali.

32 IMMUNITA ACQUISITA o SPECIFICA Origine Principali componenti cellulari Linfociti B Linfociti T

33 L immunità acquisita L attività acquisita consiste in due tipi di risposte immunitarie risposta anticorpo mediata: i linfociti B si trasformano in plasmacellule che sintetizzano e secernono anticorpi; risposta cellulo-mediata: i linfociti T attaccano direttamente l antigene invasore.

34 Linfocita a riposo Linfociti Citoplasma ridotto, no rer, cromatina condensata. Linfoblasto Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma attivo. Linfocita B effettore Linfocita T effettore Citoplasma abbondante, molto rer.

35 I linfociti B à immunità umorale I linfociti B hanno origine nel midollo osseo, poi migrano direttamente nel sangue Dopo l interazione con i linfociti T, i linfociti B si differenziano in: plasmacellule à secernono (nel sangue) anticorpi specifici, cioè delle proteine che si legano all agente patogeno e ne facilitano l eliminazione cellule B della memoria immunitaria à rimangono nel sangue e intervengono rapidamente nel caso di una successiva esposizione allo stesso agente patogeno (risposta secondaria)

36 I linfociti T à immunità cellulare Hanno origine nel midollo osseo, poi migrano nel timo dove avviene la loro maturazione e istruzione ; infine vanno nel sangue Riconoscono l antigene attraverso una molecola detta Recettore delle cellule T I linfociti T si dividono in: 1) T helper àriconoscono l agente patogeno, si moltiplicano di numero e stimolano i linfociti B a produrre anticorpi 2) T citotossici à agiscono per contatto con la cellula bersaglio e secernono sostanze (perforine) che provocano la lisi delle membrane cellulari di cellule umane infettate da virus o di cellule tumorali Linfocita T citotossico Cellula tumorale 3) T soppressorià spengono la risposta immunitaria 36

37 DEFINIZIONE DI ANTIGENE ANTIGENI: tutte quelle sostanze che il sistema immunitario riconosce come ESTRANEE. Alcuni antigeni sono patogeni, altri no

38 EPITOPO O DETERMINANTE ANTIGENICO: PARTE DI UN ANTIGENE CHE ENTRA IN CONTATTO CON IL SITO DI LEGAME DI UN ANTICORPO O COL RECETTORE PER L Ag DELLE CELLULE T o B. (GLI EPITOPI SONO PRATICAMENTE LE PORZIONI PIÙ IMPORTANTI DELL ANTIGENE, CAPACI DI EVOCARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA)

39 Proprietà dell antigene Estraneità: tanto maggiore è la distanza filogenetica fra due specie, tanto maggiore è la loro diversità genetica Peso molecolare: macromolecole > 10 kda Composizione ed eterogeneità chimica Capacità di essere processato: le macromolecole devono essere processate dalle cellule che presentano l Ag.

40 Immunoglobuline: struttura e funzione

41 Forma dell'anticorpo Regione variabile Catena leggera Frammento anticorpale (Fab) Catena pesante Sito di legame cellulare aspecifico Frammento cristallizzabile Fc

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43 Classi di Anticorpi Gli anticorpi appartengono a un gruppo di proteine plasmatiche note come immunoglobuline, raggruppate per struttura chimica e funzioni in cinque diverse classi: IgG; IgM; IgA; IgE; IgD.

44 Classi degli anticorpi IgG: Coinvolte nella risposta umorale 70% delle Ig sieriche Azioni: Opsonizzazione Neutralizzazione di microbi e tossine Attivazione del complemento per via classica Attraversare la placenta IgM: Primi a comparire nel sangue in risposta ad antigeni Potere agglutinante a causa dei molteplici siti disponibili Attivatori del complemento Non attraversano la placenta

45 IgA: Ig dimeriche Sintetizzate da linfociti B dei tessuti linfoidi associati alle mucose Presenti nelle secrezioni, latte, saliva, lacrime, etc. Impediscono l aderenza di microrganismi. Scarsa attività opsonizzante Attivazione del complemento per via alternativa IgE: Reazioni di ipersensibilità di Tipo I (asma, febbre da fieno) provocando il rilascio di citochine e mediatori infiammatori. Attivi nelle infezioni da parassiti favorendo l attività citotossica degli eosinofili. IgD: Ig di membrana espresse sulla superficie dei linfociti. Ruolo non chiarito, ma sono importanti durante la differenziazione dei linfociti B.

46 COMPLESSO RECETTORIALE ANTIGENICO DI MEMBRANA DEI LINFOCITI B

47 STRUTTURA DEL T-CELL RECEPTOR (TCR a/b)

48 V H V H Vb Va V L C L C H1 C H1 C L V L z z g e Cb Ca e d C H2 C H2 Iga/Igb C H3 C H3 Iga/Igb fyn lck Blk, Fyn or Lyn Zap 70 RECETTORE CELLULE B RECETTORE CELLULE T

49 Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)

50 Sulle cellule di tutti i tessuti è presente un sistema di molecole che è coinvolto nella discriminazione fra self e non self e nel riconoscimento dell antigene da parte delle cellule T. Esse sono codificate da un gruppo di geni strettamente uniti e altamente polimorfi detti complesso maggiore di istocompatibilità.

51 MHC è un gruppo di geni localizzato su un ampio tratto del Cromosoma 6 (uomo) e cromosoma 17 (topo) Viene denominato HLA (human leukocytes antigen) nell uomo I geni sono localizzati in regioni che codificano 3 classi di proteine: geni MHC di classe I codificate nelle regioni A, B, C geni MHC di classe II codificati nelle regioni DP, DQ, DR geni MHC di classe III

52 MAPPA DELL MHC UMANO

53 Le molecole MHC espresse da un individuo non si modificano nel tempo e possono differire da quelle espresse da un altro individuo della stessa specie POLIMORFISMO MHC è uno dei complessi genetici più polimorfici dei vertebrati più evoluti e possiede un numero straordinariamente elevato di alleli diversi per ciascun locus Gli alleli differiscono del 5%-10% nella sequenza del DNA da un individuo all altro

54 COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA MHC DI CLASSE I MHC DI CLASSE II

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56 Antigen Presenting Cells (APC) Macrofagi Linfociti B Cellule dendritiche Istiociti Pelle Langerhans Cervello microglia Polmone Macrofagi alveolari. Fegato Kupffer Milza macrofagi Rene fagociti Sangue monociti Linfonodi macrofagi Precursori nel midollo Articolazioni cellule sinoviali

57 Le cellule che presentano l antigene APC sono essenziali per attivare la risposta immunitaria mediata dai linfociti. L antigene fagocitato dalle cellule APC si trova all inizio del citoplasma contenuto in un endosoma precoce (EE). L antigene viene quindi demolito in piccoli peptidi per idrolisi enzimatica e l endosoma tardivo (LE) si fonde con vescicole di trasporto contenenti molecole di MHC II. I vari peptidi e le molecole MHC II formano un complesso (TV) che è trasportato alla membrana plasmatica. Quando la vescicola di trasporto (TV) si fonde con la membrana plasmatica della cellula APC il complesso MHC II \ Peptide si trova esposto sulla superficie da dove può entrare in contatto con i Linfociti Th. Attivazione della risposta immunitaria Se i Linfociti Th riconoscono il complesso e quindi si legano ad esso attraverso il suo recettore specifico (TCR), essi verranno attivati e quindi la risposta immunitaria procederà.

58 PRESENTAZIONE DELL ANTIGENE DA PARTE DELL MHC DI CLASSE II

59 PRESENTAZIONE DELL ANTIGENE DA PARTE DELL MHC DI CLASSE I

60 Cellula T citotossica Due tipi di cellule T Cellula T helper MHCI MHCII riconoscono i complessi maggiori di istocompatibilità del I e del II tipo

61 RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA

62 Fasi della risposta immunitaria specifica

63 Fasi della risposta umorale

64 Linfociti T Soppressori Esistenza controversa. Forse responsabili della estinzione della risposta immunitaria quando viene rimosso l antigene e della inibizione della risposta immunitaria contro autoantigeni. Avendo gli stessi marcatori di superficie dei Linfociti T Citotossici, queste due popolazioni cellulari sono spesso raggruppate in un unica sottopopolazione designata Cellule T Soppressorie\Citotossiche.

65 Linfociti memory Linfociti B o linfociti T che hanno precedentemente risposto ad una stimolazione antigenica di cui conservano memoria. Sopravvivono per lunghi periodi anche in assenza di una stimolazione antigenica. Sono in grado di costruire una risposta immunitaria (secondaria) più rapida ed efficace della primaria in occasione di un nuovo incontro con l antigene Memoria immunologica.

66 IPERSENSIBILITA Risposta immunitaria capace di: danneggiare il tessuto dell ospite provocare patologie specifiche da ipersensibilità

67 IPERSENSIBILITA Tipo I Ipersensibilità Immediata o Anafilassi Tipo II Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici Tipo III Ipersensibilità mediata da immunocomplessi Tipo IV Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata

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69 ALLERGIE ED IPERSENSIBILITA Le allergie sono delle ipersensibilità. Una risposta di IgE verso antigeni innocui. L Ipersensibilità è una reazione immunitaria verso un antigene innocuo che provoca un danno cellulare. Un antigene che causa allergia è detto allergene

70 Ipersensibilità di tipo I o anafilassi E causata dalle IgE che possono legarsi alle superfici cellulari dei Mastociti e dei Basofili mediante la porzione Fc I Mastociti si trovano in prossimità dei vasi sanguigni e contengono granuli lisosomiali ricchi di ISTAMINA, EPARINA, enzimi proteolitici, fattori chemiotattici ed attivanti, leucotrieni e prostaglandine. Il rilascio di tali sostanze determina una contrazione della muscolatura liscia delle pareti bronchiali e delle cellule endoteliali dei vasi. Si sviluppa una reazione infiammatoria.

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72 Ipersensibilità immediata (allergia)

73 Ipersensibilità di tipo ritardata Dermatite da contatto Può essere causata da alcuni metalli rari (zirconio) o sostanze vegetali (linfa di mango) *Un agente sensibilizzante è normalmente una piccola molecola (aptene) che penetra attraverso la pelle, lega proteine self, trasformandole in antigeni.

74 Autoimmunità Costituenti dell'organismo divengono bersaglio del proprio sistema immunitario - Organospecifica: viene danneggiato un solo organo. Es: tiroidite di Hashimoto (tiroide), diabete mellito insulino-dipendente (cellule beta del pancreas) - Sistemica: - il bersaglio è un costituente comune di molti tessuti dell'organismo. Es: lupus eritematoso sistemico (DNA)

75 Immunodeficienze Sono condizioni cliniche in cui un insufficiente risposta immunitaria causa un aumento di malattie infettive. 1) Immunodeficienze primitive o congenite (trasmissione ereditaria). 2) Immunodefienze secondarie o acquisite (da malnutrizione, da cause chimico fisiche, farmaci, radiazioni etc. Indotte da malattie infettive)

76 AIDS Agente patogeno: identificato nel 1983, virus dell'immunodeficienza umana (HIV); ne esistono varianti. Vie di trasmissione: attraverso rapporti sessuali, via ematica, uso di emoderivati, trapianti, condivisione di aghi ipodermici e passaggio da madre a figlio). Origine probabile ca 100 anni fa in Africa, virus a RNA, piccolo con scarse informazioni geniche. La rapida riproduzione e l'alto numero di mutazioni rendono difficile il trattamento terapeutico. AIDS conclamata: linfociti CD4+ inferiori a 200/µl. Principale bersaglio del virus: linfociti T helper CD4+, ai quali si lega con il suo rivestimento proteico. Dopo la penetrazione, il virus si replica velocemente e distrugge i T helper; di conseguenza, l'immunità cellulo-mediata comincia a ridursi. Tale diminuzione porta ad infezioni opportunistiche (Pnemocystis carinii e la candidiasi), tumori (Kaposi, linfomi). La progressione della malattia porta a morte il paziente per infezioni fungine, virali e batteriche. Dopo la prima infezione il paziente entra in una lunga fase asintomatica (2-8 anni); la prognosi (generalmente infausta) in fase conclamata è migliorata ma in media la sopravvivenza è ca 12 mesi. La conversione verso la forma conclamata non interessa tutti i soggetti infettati: ca il 35 % dei soggetti HIV + può rimanere indenne. Non è noto il motivo per cui alcuni soggetti HIV + sviluppino la malattia prima ed altri dopo. Terapia più efficace si ottiene con i soggetti trattati molto precocemente, ciè quando i ceppi virali sono più omogenei. Si studia per una vaccinazione che deve essere gruppo-specifico perché questo virus è molto eterogeneo.

77 Downloaded from: StudentConsult (on 15 December :42 PM) 2005 Elsevier