Carcinoma differenziato tiroideo: aspetti diagnostici e terapeutici. Follow-up del carcinoma tiroideo

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1 Carcinoma differenziato tiroideo: aspetti diagnostici e terapeutici Follow-up del carcinoma tiroideo

2 Differenziati Tumori Tiroidei Papillifero ( 80-90% ) puro variante follicolare variante sclerosante diffuso variante a cellule alte Follicolare ( 5-10% ) minimamente invasivo altamente invasivo Hurtle insulare Anaplastico (1-5%) Ca.Midollare (5%) Linfomi,metastasi, altro

3 CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO FATTORI PROGNOSTICI - età(sopra 45 aa) sesso ( maschi) - grading, istotipo, dimensioni, bilateralità - estensione della malattia (TNM)

4 Caratteristiche Semeiologiche Sospetto di tireopatia autoimmune Nodulo in tiroide aumentata di volume di consistenza teso elastica Sospetto di benignità Tumefazione dolorosa Nodulo parenchimatoso, mobile in assenza di adenopatie laterocervicali Sospetto di malignità Nodulo duro, fisso, rapida crescita e presenza di adenopatie laterocervicali

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6 Iter Diagnostico Valutazione ormonale Diagnostica strumentale (Eco) Esame citologico ecoguidato Scintigrafia con Tc

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9 Trattamento dei noduli maligni Intervento chirurgico - tiroidectomia totale - tiroidectomia quasi totale (near total) - emitiroidectomia - linfoadenectomia Radio iodio terapia Chemioterapia

10 CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO Il sistema TNM introdotto nel 1987 e rivisto nel 2002 analizza le seguenti variabili: - estensione del tumore (T) - presenza (N1) o assenza (N0) di linfonodi - presenza (M1) o assenza (M0) di metastasi a distanza alla diagnosi. A seconda delle combinazioni delle variabili considerate i pazienti vengono suddivisi in 4 stadi.

11 TNM 2002 Tx T0 T1 T2 T3 T4a T4b Tumore primitivo non valutabile Mancata evidenza di tumore primitivo Tumore <= 2 cm limitato alla tiroide Tumore > 2 cm ma <= 4 cm limitato alla tiroide -Tumore > 4 cm limitato alla tiroide -Tumore di qualsiasi dimensione con minima estensione extratiroidea (tessuti molli peritiroidei e muscolo sternocleidomastoideo) Tumore di qualsiasi dimensione con estensione oltre la capsula tiroidea ed invasione dei tessuti molli sottocutanei, laringe, trachea, esofago e nervo laringeo ricorrente Tumore che invade la fascia prevertebrale o ingloba l a. carotide o i vasi mediastinici.

12 Nx N0 N1 N1a N1b Linfonodi regionali non valutabili Assenza di mts linfonodali Mts nei linfonodi regionali Mts al livello VI (linfonodi pretracheali, paratracheali e prelaringei) Mts omolaterali, controlaterali o bilaterali dei linfonodi cervicali o mediastinici superiori Mx M0 M1 Mts a distanza non valutabili Assenza di Mts a distanza Presenza di Mts a distanza

13 Valutazione post-operatoria Livelli di Rischio ATA ETA Very low risk group Patients with unifocal microcarcinoma ( 1cm) with no extension beyond the thyroid capsule and without lymph node metastases. High risk group Ps with documented persistent disease or at high risk of persistent or recurrent disease. Low risk Includes all the other patients.

14 CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO (linee guida SIE-AIMN-AIFM) TUMORI A RISCHIO MOLTO BASSO: - T1N0M0 (dimensioni del tumore <1.0 cm) - senza aspetti istologici indicanti una cattiva prognosi - unifocali - chirurgia completa

15 CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO (linee guida SIE-AIMN-AIFM) TUMORI A BASSO RISCHIO: - T1N0M0 (tra 1 e 2 cm) e T2N0M0 - senza aspetti istologici indicanti una cattiva prognosi - T1N0M0 plurifocali

16 CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO (linee guida SIE-AIMN-AIFM) TUMORI AD ALTO RISCHIO: Varianti istologiche aggressive Papillifero a cellule alte sclerosante diffuso Follicolare: Invasione extracapsulare (T3-T4) altamente invasivo Hurtle insulare Metastasi linfonodali Metastasi a distanza (N1a-N1b) (M1)

17 Tasso di sopravvivenza nel ca differenziato tiroideo La sopravvivenza libera da malattia nel carcinoma differenziato della tiroide è circa il 90% a 10 anni. Il 5-20% di tali casi presenta persistenza di malattia o sviluppa recidive locali o regionali, il 10% di essi manifesta nel tempo metastasi a distanza, il 5% dei pazienti decede a causa della malattia.

18 Tasso di sopravvivenza in accordo con l istologia papillifero 1700 pazienti follicolare Schlumberger, 1998, NEJM 338:297

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20 Razionale della terapia ablativa con 131I Distruggere eventuali microfocolai neoplastici presenti nel tessuto tiroideo residuo. Migliore follow-up (Scintigrafia 131I, Tireoglobulina) QUANDO SI ESEGUE LA TERAPIA ABLATIVA? Dopo 4-6 settimane dalla chirurgia, con TSH alto

21 Terapia ablativa con I -131 Indicazione assoluta (100 mci dopo sospensione terapia) Incompleta resezione del tumore Resezione completa del tumore ma ad alto rischio (varianti istologiche aggressive) (T3-T4, N1, M1) Assenza di indicazione Chirurgia completa T 1 cm, N0, M0, unifocale Assenza di estensione extratiroidea ETA Possibile indicazione ( mci dopo sospensione o rhtsh) Tiroidectomia subtotale Assenza di dissezione linfonodale (Nx) età: <18 anni T1 >1 cm and T2 Pacini et al. EJE 2006

22 Tiroidectomia totale Trattamento ablativo con I-131 STB post-dose terapeutica, Tg ed Ecografia cervicale STB ed Ecografia negativi Tg Bassa Persistenza locale di malattia o metastasi a distanza Dopo 3 mesi: FT3 FT4 TSH Tg TgAb ecografia cervicale Dopo 12 mesi: Tg dopo rhtsh ed eco Ecografia negativa Tg < cut off istituzionale Ecografia positiva e/o Tg > cut off istituzionale Terapia con I-131 ad alte dosi STB post dose terapeutica Ulteriore Trattamento: I 131 ad alte dosi terapia chirurgica Controllo annuale: esame clinico ecografia cervicale Tg, TgAb on L-T4 STB negativo STB positivo Ulteriori indagini solo in caso di sospetto clinico o strumentale Diagnostica per immagini: TAC, RMN, PET Diagnostica per immagini: positiva Diagnostica per immagini: negativa Rivalutazione dopo 3-6 mesi

23 SCINTIGRAFIA TOTAL BODY SCINTIGRAFIA OSSEA CON 131-I CON 99-TC

24 SCINTIGRAFIA CON 131-I

25 Modalità della preparazione al 2 trattamento con 131I? SOSPENSIONE TERAPIA LT4? ALTRO?

26 EFFETTI COLLATERALI E RISCHI DELLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA CON LT4 IPOTIROIDISMO AUMENTO DI VOLUME DI EVENTUALI MASSE TUMORALI

27 SCORE CLINICO PER IPOTIROIDISMO (Zulewski et al. JCEM 1997) Segni Sintomi Ridotta sudorazione Rallentamento dei movimenti Voce rauca Ridotto riflesso achilleo Parestesie Pelle ruvida Secchezza della pelle Edema periorbitario Stipsi Cute fredda Riduzione dell udito Incremento ponderale 1 punto se presente 0 punti se assente LT4 Sospensione LT4 SCORE CLINICO 2.1±1.1 PRIMA 6.8±1.8 E DOPO SOSPENSIONE TERAPIA LT4 Regalbuto et al. JEI 2006.

28 ALTERAZIONI CLINICHE DURANTE SOSPENSIONE TERAPIA LT4 ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI Riduzione della frequenza cardiaca. Aumento delle resistenze vascolari periferiche. Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (aumento PEP/LEVT). Aumento della massa del ventricolo sn e dello spessore del setto interventricolare. ALTERAZIONI NEUROLOGICHE Riduzione della velocità di conduzione sensitiva del nervo mediano (tunnel carpale). ALTERAZIONI NEUROPSICOLOGICHE Riduzione della performance mnemonica (Digit Span Test). Riduzione della performance attentiva (Toulouse-Pieron Test).

29 QUINDI TSH RICOMBINANTE? INDICAZIONI A SCOPO TERAPEUTICO Insufficiente secrezione endogena di TSH Controindicazioni alla sospensione LT4 Rifiuto sospensione LT4 Patologie sistemiche gravi Metastasi a distanza con rischio di compressione (?)

30 Protocollo di utilizzo terapeutico del rhtsh Terapia con L-Tiroxina a posologia (semi)soppressiva Giorno rhtsh rhtsh 131 I TBS 0,9 mg 0,9 mg mci Dosaggio TSH, Tg, AATg TSH Tg Tg

31 Dosaggio della tireoglobulina Il dosaggio della tireoglobulina (TG) non è utile nella diagnosi iniziale e differenziale della patologia nodulare tiroidea. E invece un indicatore di malattia molto sensibile utilizzato nel carcinoma tiroideo per monitorare la persistenza-recidiva di malattia, dopo tiroidectomia totale ed eventuale ablazione con 131I. Il dosaggio della tireoglobulina in terapia con L-Tiroxina, può fallire nel diagnosticare la recidiva di malattia Il valore diagnostico della tireoglobulina aumenta sotto stimolo del TSH, in sospensione quindi della terapia con L- tiroxina o dopo stimolo con rhtsh.

32 Dosaggio Anticorpi anti- tireoglobulina Gli anticorpi anti-tg sono presenti in percentuale significativa (circa il 20% dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide). La loro presenza produce un interazione nel dosaggio della Tg che dipende dal metodo di dosaggio utilizzato. Con il dosaggio radioimmunologico l interferenza produce risultati falsamente positivi. Al contrario, nei sistemi immunoradiometrici, l interferenza è di segno opposto, con risultati falsamente negativi o sottostimati. Il valore diagnostico della tireoglobulina non va quindi considerato clinicamente attendibile in sieri Tg-Ab positivi!!!!

33 Ecografia del collo Va effettuata periodicamente (ogni 6-12 mesi) per la ricerca di eventuali metastasi linfonodali soprattutto nei pazienti ad alto rischio di recidiva. In presenza di lesioni sospette (linfonodo iso/ipoecogeno con perdita dell ilo centrale, forma rotondeggiante...), la guida ecografica è utile per effettuare l agobiopsia del linfonodo con l esame citologico ed il dosaggio della tireoglobulina sul citoaspirato.

34 Stria iperecogena centrale (ilo) Infiammatorio (Tipico) Solido Linfonodi Ipoecogeno Forma ellittica

35 Linfonodo Sospetto (Atipico) Solido, misto / cistico Ipoecogeno Forma rotonda

36 Prevalenza di recidive e follow-up Benchè la prognosi del carcinoma differenziato della tiroide sia complessivamente favorevole, le recidive (più frequenti nei primi 5 anni) possono comparire anche tardivamente (circa il 30% in generale). E noto infatti che lo % dei pazienti possono recidivare anche dopo intervalli di tempo medi di anni dal momento in cui sono stati considerati guariti. In apparente assenza di patologia residua, va pertanto eseguito annualmente un dosaggio di tireoglobulina e ad intervalli maggiori un ecografia del collo. Il follow-up dei pazienti deve durare per tutta la vita!!!!

37 TERAPIA CON LT4 DEL CARCINOMA TIROIDEO Soppressiva o semi-soppressiva? Soppressiva (TSH <0.1 miu/ml) dose giornaliera media pari a: mcg/kg/die nel giovane mcg/kg/die nell adulto mcg/kg/die nell anziano Semi-soppressiva (TSH miu/ml)

38 Terapia soppressiva con LT4 Inizialmente e nei pazienti con persistenza di malattia o ad alto rischio di recidiva, la dose di L-Tiroxina, dovrebbe essere sufficiente a ridurre i valori di TSH 0.1mU/L.. Solo nei pazienti anziani o con patologia cardiaca, anche in presenza di persistenza di malattia, potrebbe essere conveniente evitare la completa soppressione del TSH.

39 Terapia con L-Tiroxina del carcinoma tiroideo ELEVATO RISCH IO RECIDIVA DI MALATTIA BASSO RISCH IO RECIDIVA DI MALATTIA dopo la remissione completa prima della remissione completa TSH (mu/l) ipertiroidismo franco range nei soggetti sani ipotiroidismo franco * Senza sovradosaggio (FT4, FT3) Biondi, Nature CP, 2005