G. Licini, Università di Padova. La riproduzione a fini commerciali è vietata

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1 Molecola chirale: esiste in due forme enantiomorfe La molecola chirale può mostrare attività ottica cioè può ruotare il piano della luce polarizzata La luce polarizzata è costituita da due raggi (destrorso R e sinistrorso i L) che percorrono cammini i elicoidali id enantiomorfi. 1 Quando i due raggi interagiscono con un enantiomero di una data molecola si creano interazioni raggio R/enantiomero (+) raggio L/enantiomero (+) Queste interazioni sono tra di loro diastereoisometiche e quindi non equivalenti per simmetria. Fisicamente uno dei raggi è rifratto più dell altro e quindi il piano polarizzato della luce subisce una rotazione di un certo angolo α, misurabile sperimentalmente. L interazione della luce con l altro enantiomero genera un fenomeno di uguale intensità ma di segno opposto 2

2 Polarimetro Misura dell attività ottica λ= lunghezza d onda del raggio α>0 se il raggio L viene rifratto più di R L enantiomero con α>0 viene definito destrorotatorio L enantiomero con α<0 viene definito levorotatorio Rotazione specifica = T= temperatura λ= lunghezza d onda (di solito D (589 nm), luce da una lampada al sodio) l=lunghezza cella (dm) c=concentrazione (g/100 ml) 3 Polarimetro Ca

3 Attività ottica latente - Molecole criptochirali Quindi in una molecola chirale enantiomericamente arricchita l attività ottica può non essere osservata 5 Enantiomeri puri vs Miscele di enantiomeri in percentuale diversa Relazione di anisometria Proprietà chimico fisiche differenti Miscela equimolare di due enantiomeri: Forma racemica o racemo 6

4 7 8

5 Diidrochinina naturale (-); racema naturale (-) racema ee=50% 9 Proprietà di forme racemiche solide Interazione preferenziale Conglomerati: Racemati: Soluzioni solide racemiche: RR e SS RS RR e SS = RS 10

6 CONGLOMERATI Miscela dei cristalli formati dai singoli enantiomeri RACEMATI In ogni cristallo coesistono i due enantiomeri 11 SOLUZIONI SOLIDE RACEME Scarse differenze in affinità tra molecole omomere ed enantiomere Punti di fusione quasi identici a quelli dei singoli enantiomeri 12

7 HO COOH 13 Formazione di composti racemi 1. Sintesi di un prodotto chirale in assenza di influenze chirali H 3 C O H + HCN HO H 3 C CN H + NC OH H 3 C H 2. Mescolamento di quantità equimolari di enantiomeri Processo favorito entropicamente S mix =-R ln1/2= R ln2 = 1.4 cal/k*mol a 25 C 14

8 Formazione di composti racemi 3. Racemizzazione Processo energeticamente favorito poiché la concentrazione dell enantiomero enantiomero di partenza si dimezza durante il processo G = H -T S H = O minima interazione intermolecolari in soluzione S =-R R x 1 lnx 1 Rlnx 2 lnx 2 Per un racemato x 1 =x 2 =1/2 all equilibrio S =-1/2R ln1/2 1/2R ln1/2= -R ln1/2 = R ln2 G = -T S S = - RT ln2 = Kcal/mol a 25 C 15 Meccanismi di racemizzazione 1. Rottura omolitica di un legame a dare intermedi radicalici 2. Formazione di carbanioni 16

9 Meccanismi di racemizzazione 2. Formazione di carbocationi 3. Formazione di intermedi stabili achirali 17 Meccanismi di racemizzazione 4. Racemizzazione termica per abbassamento di barriera Stabile a -10 C G rac =30 Kcal/mol Racemizza a C 18

10 Racemizzazione termica I G rac =38.6 Kcal/mol G rac =24.4 Kcal/mol G rac =27.1 Kcal/mol 19 Racemizzazione termica Conformazioni achirali delle due unità stereogeniche terminali Molecola sempre C 1, sempre chirale 20

11 Come racemizza? Racemizza senza passare attraverso intermedi achirali 21 Epimerizzazione: racemizzazione di uno stereocentro in molecole che ne contengono più di uno Stereomutazione del glucosio [α]=+112 [α]=+18.7 In acqua, all equilibrio: [α]=+52.3, α:β= = 36:64 22

12 Ottenimento di un singolo enantiomero Sostanze isometriche possono essere differenziate i solo mediante interazioni i i con altri agenti che le rendano anisometriche 1. RISOLUZIONE (SF) 2. SINTESI (ST) 23 Risoluzione La separazione fisica di due enantiomeri può essere fatta nei seguenti modi: 1. Risoluzione spontanea 2. Risoluzione di liquido soprafuso 3. Risoluzione per trascinamento 4. Risoluzione per inclusione 5. Risoluzione per riconoscimento enantiomerico 6. Risoluzione classica 7. Risoluzione i per cromatografia su fase stazionaria i chirale I metodi 6 e 7 sono i più importanti 60% dei farmaci enantiopuri vengono ottenuti per risoluzione 24

13 RISOLUZIONE SPONTANEA DI UN CONGLOMERATO Tartrato monosodico e monoammonico PASTEUR Separazione manuale dei cristalli 25 RISOLUZIONE SPONTANEA DI UN CONGLOMERATO Risoluzione spontanea assoluta Ph Me N Et I Ioduro di allil metil etil fenil ammonio I due enantiomeri sono in equilibrio in soluzione (+) (-) Lenta evaporazione (mesi) del solvente (CHCl 3 ) precipitano i cristalli di un singolo enantiomero 26

14 RISOLUZIONE SPONTANEA DI UN CONGLOMERATO Risoluzione spontanea di liquido soprafuso T f enantiomero T f racemo R S Temperatura intermedia, >T f racemo si innesca la cristallizzazione con l enantiomero puro 27 RISOLUZIONE SPONTANEA DI UN CONGLOMERATO Risoluzione per trascinamento 28

15 RISOLUZIONE SPONTANEA DI UN CONGLOMERATO Risoluzione per trascinamento Ph OH Ph OH in EtOH 95% 29 Risoluzione per inclusione Risoluzione solfossidi 30

16 Risoluzione per riconoscimento enantiomerico Molecole ospite enantiopure molecole ospitate raceme Interazioni con legami idrogeno, interazioni polari, interazioni tra elettroni Π di sistemi aromatici Molecole ospitate cariche o neutre 31 Molecole ospitate cariche (RR)-D (RR)-L 32

17 Molecole ospitate neutre Enantioselettività 100:1 G=2.5 Kcal/mol 33 RISOLUZIONE CLASSICA Formazione e separazione di diastereoisomeri (R,S)-A + (R)-B (R)-A/(R) A/(R)-B + (S)-A/(R) A/(R)-B diastereoisomeri (R)-B = Agente risolvente, può anche essere l enantiomero 34

18 Prima risoluzione via formazione di sale diastereoisomerici (acido tartarico - Pasteur 1853) HO H COOH HOOC HO H H OH COOH HOOC H OH (-)-TT.(+) TT.(+)-cinchotoxine (+)-TT.(+) TT.(+)-cinchotoxine n-sale cristallizza p-sale resta in soluzione (-)-TT.(+) TT.(+)-quinotoxine (+)-TT.(+) TT.(+)-quinotoxine p-sale cristallizza n-sale resta in soluzione Si definisce un sale diastereoisomerico p se i partners acido base della reazione hanno lo stesso segno, n se hanno segno opposto 35 Caratteristiche di un buon agente risolvente: 1. Facilmente reperibile 2. Forniture costanti 3. Stabilità nell uso e stoccaggio 4. Basso prezzo o facilità di sintesi 5. Facile recupero e riutilizzo 6. Basso peso molecolare 7. Elevata purezza enantiomerica 8. Disponibilità di entrambi gli enantiomeri 9. Bassa tossicità 10. Buona solubilità 36

19 Agenti risolventi - acidi 37 Agenti risolventi - basi 38

20 Risoluzione di aminoacidi (D)-fenilglicina 39 Risoluzione di alcoli racemi via ftalato acido O O (R,S)-ROH + O O OR COOH B(S) (R,S) O ROH (S) OR S COO + B(S)H O ROH (R) OR R COO B(S)H 40

21 Risoluzione per cromatografia Fasi stazionarie chirali (CSP) Interazioni tra la fase stazionaria stazionaria enantiopura e il racemo contenuto nella fase mobile 41 Fasi stazionarie chirali (CSP) Cellulose-based CSP Amylose-based CSP 42

22 Fasi stazionarie tipo Pirkle 43 Effetto della chiralità sulla reattività La chiralità di una molecola può influenzare la sua reattività o quella di altre molecole mediante la trasformazione di atomi, gruppi di atomi o doppi legami che non sono equivalenti per simmetria, e che sono quindi distinguibili. Tali atomi, gruppi di atomi o doppi legami sarebbero indistinguibili e equivalenti per simmetria in assenza di informazione chirale Per poter osservare l effetto si devono formare due o più stati di transizione non equivalenti per simmetria (diastereoisomerici), ogni uno dei quali porta ad un prodotto stereoisomerico (enantiomero o diastereoisomero) attraverso cammini energeticamente differenti. La formazione di diversi stereoisomeri in diverso ammontare è chiamata stereoselezione

23 In linea di principio l effetto della chiralità sulla reattività non dipende dalla composizione enantiomerica della molecola chirale Generalmente l estensione dell effetto effetto dipende dai diversi contenuti energetici degli stati di transizione Esempi

24 Esempi Se la molecola chirale è racema e RX è chirale, enantiopuro cosa accade? (RR)+R è anisometrico rispetto a (SS)+R k (RR)R k (SS)R Risoluzione cinetica

25 Risoluzione cinetica Condizioni iniziali: Conversione al tempo t: Al tempo t la quatità di composto sarà: Con un eccesso enantiomerico: Al tempo t possiamo calcolare le quantità di R e S Quindi il successo di una risoluzione cinetica ad una data conversione viene espresso dall ee del reagente non reagito R+S. Questo valore è direttamente associato alla conversione C e al fattore di selettività s = k R /k S.

26 Reazioni pseudo-primo primo ordine in R e S e [B*] 0 >>[R] 0 s = k S /k R Cinetica pseudo-primoprimo ordine in R e S con s=k R /k S =7 Conversione Tempo L ee del reagente aumenta nel corso della reazione mentre quello del prodotto cala

27 Epossidazione di alcoli allilici racemi con il reagente di Shapless (Ti(IV)-DET-terz-Butil idroperossido) s= relative rate Relazione tra C e s per ottenere elevati ee

28 Stereoselettività Stereoselettività: proprietà di una reazione che genera o distrugge uno stereoisomero in modo predominante rispetto ad uno o più altri Si valuta percentualmente, ad esempio 92% dello stereoisomero x, o con un rapporto (x/y). Generalmente il rapporto è normalizzato a 100, come in 96(x): 4(y). Tuttavia un rapporto riferito a 1 (nel nostro caso 24 (x) : 1 (y)), è di solito più informativo. Infatti 95:5 è praticamente identico a 96:4, mentre 19:1 sembra molto peggio di 24:1. Nel caso della formazione di due enantiomeri la stereoselettività si esprime in termini di eccesso enantiomerico, mentre nel caso della formazione di diastereoisomeri in rapporto diastereoisomerico. Una reazione che produce uno solo dei possibili stereoisomeri è definita completamente stereoselettiva (non stereospecifica!!!). Stereospecificità

29 Selettività vs Energia Libera 58