Sindrome metabolica e dislipidemia in nefrologia. Dott. G. Mezzatesta Corso teorico pratico Gestione del Paziente Nefropatico 2^ edizione 26/09/2015

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1 Sindrome metabolica e dislipidemia in nefrologia Dott. G. Mezzatesta Corso teorico pratico Gestione del Paziente Nefropatico 2^ edizione 26/09/2015

2 La Sindrome Metabolica è una combinazione di alterazioni metaboliche che determina un incremento del rischio cardiovascolare. La diagnosi si basa sulla misurazione di alcuni semplici parametri: Circonferenza vita Pressione arteriosa Colesterolo HDL Trigliceridi Glicemia

3 Secondo le Linee guida National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III per porre diagnosi di Sindrome Metabolica i criteri sono i seguenti: Obesità viscerale o addominale: circonferenza vita > 102 cm (uomo); > 88 cm (donna) Ipertensione arteriosa: PAS > 130 mmhg; PAD > 85 mmhg Colesterolo HDL < 40 mg/dl (uomo); < 50 mg/dl (donna) Trigliceridi > 150 mg/dl Glicemia > 110 mg/dl

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5 LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE (MASCHI E FEMMINE) Prevenzione primaria (Alto rischio >20%) diabetici (in assenza di micro e/o macroangiopatia) Prevenzione secondaria diabetici (con micro e/o macroangiopatia), nefropatici LDL C <100 (mg/dl) LDL C < 100 (mg/dl) LDL C <70 (mg/dl) HDL C (mg/dl) >50 femmine >40 maschi Colesterolo tot. <200 (mg/dl) Trigliceridi <150 (mg/dl) HDL C (mg/dl) > 50 femmine > 40 maschi Colesterolo non-hdl <130 (mg/dl) Trigliceridi <150 (mg/dl) HDL C (mg/dl) >50 femmine >40 maschi Colesterolo non-hdl <130 (mg/dl) Colesterolo non-hdl <130 (mg/dl) PA <140/90 mmhg PA <130/85 mmhg PA <130/85 mmhg Colesterolo non-hdl <130 (mg/dl) HbA1c <7% HbA1c <7%

6 TARGET DEL TRATTAMENTO Il target primario del trattamento è il COLESTEROLO LDL. La scelta del farmaco dipende dall obiettivo LDL da raggiungere e quindi dal livello di LDL di partenza. Il target secondario del trattamento sono il COLESTEROLO HDL, IL COLESTEROLO non-hdl ed i TRIGLICERIDI. Si rammenta che la Formula di Friedewaldnon è applicabile per livelli di trigliceridi maggiori di 350 mg/dl.

7 TARGET PRIMARIO DEL TRATTAMENTO Riduzione LDL-C TARGET SECONDARIO DEL TRATTAMENTO Aumento HDL-C Colesterolo non-hdl Riduzione Trigliceridi

8 Linee Guida per il trattamento e per la Prevenzione della CVD Raccomandazioni di classe 1: Per tutti i soggetti: modifiche dello stile di vita Sospensione del fumo Attivita fisica (camminare almeno mezz ora al giorno a passo veloce) Dieta corretta (dieta mediterranea) Mantenimento e/o riduzione del peso corporeo (BMI<26)

9 Soggetti a rischio intermedio (10%-20%), associare: Terapia ipolipemizzante (se sono presenti più fattori di rischio) Aspirina (donne > 65 anni) Soggetti a rischio alto (>20%) associare: Terapia ipolipemizzante Aspirina Controllo dell ipertensione arteriosa con b- bloccanti e ACE-I (ARBs se non tollerati ACE-I) Controllo glicemico (HbA1C inferiore 7%)

10 TARGET COLESTEROLO LDL Rischio>20% o diabetici in assenza di micro e/o macroangiopatia Rischio >20% con FR multipli o CHD o equivalente di CHD Rischio 10-20% Rischio <10% Per tutti i soggetti in assenza di fattori di rischio LDL-C < 100 LDL C < 70 LDL C <130 LDL C <160 LDL C <190 Modifiche stile di vita Modifiche stile di vita Modifiche stile di vita Modifiche stile di vita Modifiche stile di vita Statina Statina Antiaggregante Altra terapia se indicata Statina (non rimborsabile SSN) dopo correzione stile di vita se persiste LDL>130 Statina se presenti altri FR (es. fumo) (non rimborsabile SSN) Statina se dopo modifiche stile di vita persiste LDL>190 (non rimborsabile SSN)

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12 RISCHIO CARDIOVASCOLARE E IRC L evidenza clinica dimostra come la presenza di insufficienza renale cronica aumenti il rischio CV globale e allo stesso modo, i pazienti con elevato rischio CV hanno elevata probabilità di sviluppare IRC Pertanto il MMG dovrà ricercare i segni precoci di IRC nei pazienti che presentano un rischio CV elevato e correggere nei pazienti con IRC i fattori che aumentano il rischio CV (dieta, dislipidemia). Per valutare in modo adeguato il grado di funzione renale, non è sufficiente il valore dei soli parametri renali (urea e creatinina), ma è importante calcolare la stima del GFR (tramite CKD-EPI o MDRD).

13 STADIAZIONE DELL IRC Stadio Descrizione GFR (ml/min) I Danno renale (proteinuria e/o ematuria) con GFR normale 90 II Lieve riduzione del GFR III a Moderata riduzione del GFR III b Moderata riduzione del GFR IV Severa riduzione del GFR V Insufficienza renale terminale <15

14 Dopo avere operato la stadiazione il MMG indirizzerà al Nefrologo i pazienti a rischio che presentano evidenza di danno renale: alterazioni urinarie (proteinuria o microalbuminuria e/o microematuria) e/o riduzione della funzione renale (GFR < 60 ml/min) Il Nefrologo completerà l iter diagnostico e successivamente riaffiderà il paziente al MMG, il quale stabilirà volta per volta, in base al risultato degli esami ematochimici e alle condizioni cliniche se ricorrere nuovamente alla visita nefrologica I pazienti con malattia renale al IV e V stadio sono presi in carico dal nefrologo.

15 STADIO FREQUENZA MMG CONTROLLI NEFROLOGO ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI Stadio I (GFR >90 ml/min) 1 volta all anno monitoraggio dei markers di nefropatia (se presenti) Diagnosi + concordare terapia antiipertensiva e/o antiproteinurica Creatinina, urea, GFR, microalbuminuria/ proteinuria, es.urine. Stadio II (89-60 ml/min) ogni 6-12 mesi Per la diagnosi e per il maggior controllo, quando non si sono raggiunti gli obiettivi target delle linee guida Creatinina, urea, GFR, Na, K, P, Ca, uricemia, glicemia, assetto lipidico, emocromo, PTH, es.urine proteinuria 24 h. Eco renale e cardiaca (1 volta all anno) Stadio III (59-30 ml/min) ogni 4-6 mesi In caso di non conformità ai target fissati dalle linee guida Come sopra + ferritina e sideremia, HBsAg ed Ab anti-hcv Stadio IV (29-15 ml/min) Controllo P.A. ed esame clinico al bisogno Presa in carico specialistica Stadio V (<15ml/min) Controllo P.A. ed esame clinico al bisogno Presa in carico specialistica

16 Obiettivi terapeutici Rallentare la progressione dell IRC mediante il controllo ottimale dei valori pressori; Ridurre la proteinuria; Prevenire le complicanze, soprattutto cardiovascolari, con modifica degli stili di vita (fumo, obesità, vita sedentaria, ecc) e correzione della dislipidemia; Controllare i valori glicemici nei diabetici.

17 TIPO DI INTERVENTO TARGET COMMENTI Controllo della P.A. e della proteinuria <130/80 mmhg Utilizzare ACE-inibitori o sartani nei pz con nefropatia proteinurica e nei diabetici (indipendentemente dall ipertensione). In caso di aumento della creatinina > 20% e/o iperkaliemia > 5.5 meq/l persistenti, valutare eventuale sospensione del farmaco ed escludere stenosi a.renale. Ca-antagonisti efficaci e tollerati. L associazione ACE-i (e/o sartani) e Ca-antagonisti puo essere utile se si ottiene un calo della Pressione Arteriosa Correzione iperlipidemia Col. Totale <200 mg/dl Col. HDL >40mg/dl Col. LDL <100mg/dl Trigliceridi <180mg/dl Raccomandare dieta ed esercizio fisico. Statine e/o Ezetimibe. Utili per rallentare la progressione della IRC anche per un probabile effetto antinfiammatorio. Controllo del diabete Hb glicosilata < 7,0% Nel diabete tipo 1 e tipo 2 monitorare microalbuminuria/proteinuria.

18 La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD), sin dalle sue fasi più precoci espone a un maggiore rischio di sviluppare eventi cerebrovascolari e cardiovascolari (CV), fatali e non. L'elevato rischio CV presente in ogni fase della CKD è rappresentato dalla presenza nella malattia renale di molti fattori di rischio CV, alcuni peculiari di questa condizione clinica, altri comuni alla popolazione generale, ma con una prevalenza notevolmente maggiore nei nefropatici.

19 FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI MALATTIA CV NEI PAZIENTI CON CKD STADIO I - V Comuni alla popolazione generale Età avanzata Ipertensione Colesterolo HDL Colesterolo LDL Diabete Sedentarietà Menopausa Familiarità per malattia CV Ipertrofia ventricolare sinistra Prevalenti nel nefropatico Attività del RAAS Albuminuria/proteinuria Particelle di col. LDL piccole e dense Lipoproteina (a) Anemia Calcificazioni vascolari Stress ossidativo Infiammazione Malnutrizione Fattori trombogenetici Disfunzione endoteliale Sovraccarico di liquidi Iperattività simpatica

20 Fra i numerosi fattori di rischio CV della CKD, un ruolo rilevante è sicuramente svolto dalle alterazioni del metabolismo lipidico, in tutte le sue fasi evolutive. La dislipidemia nel nefropatico è infatti uno dei più importanti fattori di rischio di mortalità e morbilità CV e di progressione della malattia renale ed un trattamento corretto di essa sono fondamentali per migliorare la prognosi globale di questi pazienti. E' inoltre ormai ampiamente dimostrato come i fattori di rischio CV, tradizionali e non, maggiori o minori, siano responsabili del deterioramento, anche modesto, della funzione renale. Il danno funzionale renale, anche quando espresso dalla sola comparsa di una modesta proteinuria, non solo risente nella sua progressione dei medesimi fattori di rischio delle malattie CV, ma assume un peso determinante nell'aggravare il livello di rischio globale, l'incidenza di eventi e il grado di morbilità e mortalità

21 Le anomalie quantitative caratteristiche, identificabili nei diversi stadi della CKD, sono rappresentate da un aumento dei TRIGLICERIDI, da una riduzione del COLESTEROLO HDL e da valori di COLESTEROLO TOTALE ed LDL che possono essere ridotti, nella norma o lievemente aumentati. Queste alterazioni pertanto contribuiscono nelle varie fasi della malattia renale oltre che alle elevate morbilità e mortalità CV, che caratterizzano i nefropatici, anche ad accelerare la progressione del danno renale verso stadi di maggiore compromissione funzionale. Il rischio di mortalità e morbilità CV è notevolmente aumentato nei pazienti con CKD, i quali nella maggior parte di casi muoiono per eventi CV, prima di arrivare alla ESRD (End Stage Renal Disease).

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24 La terapia della dislipidemia nel paziente nefropatico si avvale essenzialmente dell'uso delle statine e della associazione terapeutica, le quali hanno assolutamente confermato la capacità di ridurre la mortalità e la morbilità CV nella popolazione generale, sia in prevenzione primaria che secondaria. Purtroppo la maggior parte degli studi di intervento farmacologico con statine, non ha incluso per motivi diversi, pazienti con CKD, condizione che spesso ha rappresentato un criterio di esclusione. Tuttavia i dati derivati dagli studi clinici che includevano un numero sufficiente di pazienti con CKD hanno prodotto risultati positivi circa la possibilità che una riduzione dei valori di LDL si associ a una riduzione della morbilità e mortalità CV nei pazienti nefropatici.

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26 Lo studio SHARP Lo studio SHARP (Study of Hearth and Renal Protection) ha arruolato pazienti con CKD (creat/s 1,7mg/dl, uomini; creat/s 1,5 mg/dl, donne), senza storia di infarto del miocardio o di rivascolarizzazioni coronariche, è il primo studio prospettico realizzato per capire se nel paziente nefropatico cronico l uso di una strategia terapeutica (la combinazione di Simvastatina ed Ezetimibe) è in grado di ridurre l elevato rischio CV. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere Ezetimibe 10 mg/die più Simvastatina 20 mg/die oppure placebo. L END POINT primario, ossia il rischio di eventi aterosclerotici maggiori, definiti come infarto del miocardio, morte per cause coronariche, ictus ischemico o rivascolarizzazioni era ridotto del 17% in chi aveva assunto l associazione Ezetimibe più Simvastatina rispetto al placebo senza riscontro di complicanze.

27 Il grafico mostra la significativa riduzione di incidenza (-17%) nell end-point primario combinato (eventi aterosclerotici maggiori) osservata con l associazione ezetimibe/simvastatina 10/20 mg rispetto al placebo nei pazienti con malattia renale cronica nello studio SHARP.

28 Le recenti Linee Guida Europee stabiliscono che i soggetti con CKD sono pazienti a elevato rischio CV e per questo devono essere trattati con statine in monoterapia o in associazione con altri farmaci allo scopo di raggiungere un target di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dl. L indicazione a raggiungere valori target di LDL colesterolo così bassi nei pazienti con CKD viene da ulteriori studi che recentemente hanno dimostrato come l utilizzo delle statine sia in grado di migliorare ulteriormente la loro prognosi cardiovascolare e renale

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30 CONCLUSIONI La correzione del profilo lipidico con statine o con la terapia in associazione dovrebbe diventare routinaria nella gestione del paziente nefropatico e in particolare è fondamentale, per il miglioramento degli outcomes, che la terapia cominci fin dagli stadi iniziali della storia naturale della CKD. L AIFA ha recentemente modificato i criteri di rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti (nota 13), riconoscendo l indicazione al trattamento di prima scelta con l associazione Ezetimibe/Simvastatina nei pazienti con CKD e valori di filtrato glomerulare tra 60 e 15 ml/min al fine di raggiungere l obiettivo terapeutico di ridurre il C-LDL < 70 mg/dl in caso di CKD grave (rischio molto alto), ovvero < 100 mg/dl in caso di CKD moderata (rischio alto).