Il rilievo e la gestione delle non conformità nel Piano nazionale Residui e nel Piano Nazionale Alimentazione Animale: misure preventive e repressive

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1 Il rilievo e la gestione delle non conformità nel Piano nazionale Residui e nel Piano Nazionale Alimentazione Animale: misure preventive e repressive Lanciano 10 ottobre 2014 Il rilievo e la classificazione delle non conformità nell esecuzione del PNR e del PNNA: metodologie ed esperienze dell autorità competente Fedrizzi Giorgio Reparto Chimico degli Alimenti Bologna Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell Emilia Romagna Brescia (Italy)

2 Argomenti Farmaci veterinari Miele Contaminanti ambientali Campionamento Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell Emilia Romagna Brescia (Italy)

3 Farmaco veterinario 3

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11 Inibenti (microb) Sulfamidici Chinolonici Tetracicline CAF Macrolidi Colistina Lincomicina 11

12 Come si definisce un LMR

13 Gli LMR sono stabiliti a livello europeo dall Agenzia Europea del Farmaco (EMA) La ditta farmaceutica interessata alla fissazione di un LMR presenta la richiesta all EMEA che a sua volta coinvolge il Comitato Medicinali Veterinari (CVMP). Il CVMP, con degli esperti, prepara un rapporto preliminare e presenta una proposta di LMR. La proposta è inviata alla Commissione UE che, se è d accordo, emana il provvedimento legislativo valido per tutti i Paesi della UE. Gli LMR sono definiti per: ogni principio attivo singola specie animale specifica categoria di animali Se i medicinali esaminati dal CVMP risultano non idonei per la loro utilizzazione negli animali produttori degli alimenti l azienda ritira la sua richiesta o integra gli studi per una successiva valutazione; il farmaco è ritenuto particolarmente pericoloso per la salute umana e quindi è inserito nell Allegato IV Si possono registrare soltanto specialità medicinali che contengono principi attivi per i quali è stato stabilito un LMR.

14 Regolamento UE N. 470/2009 e 37/2010 (LMR) concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale ex CEE 2377/90) base legislativa a livello nazionale ed europeo e definisce gli LMR prevede diverse categorie di medicinali, inseriti in quattro diversi allegati (allegati I-IV), in relazione ai rischi e al completamento degli studi e della documentazione presentata dalle aziende. REG. N. 470/2009 e 37/2010 (LMR) concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale (ex CEE 2377/90) 1) L uso dei medicinali è di fondamentale importanza per assicurare: il benessere degli animali, la produttività aziendale 2) I medicinali debbono essere impiegati sotto controllo medico-veterinario; la sicurezza degli alimenti di origine animale; 3) Una volta che una sostanza chimica è introdotta nell organismo animale è teoricamente impossibile una sua completa escrezione ed è quindi necessario determinare un limite massimo di residui (LMR), che non provoca effetti avversi per la salute umana; 4) L LMR è definito su base farmacologica, tossicologica, ecc.,.

15 A.I.C. da parte del Ministero Ciascun prodotto medicinale utilizzabile per la terapia delle malattie degli animali che producono alimenti per l uomo deve essere registrato con: procedura nazionale mutuo riconoscimento tra due o più paesi dell Unione Europea; PROCEDURA NAZIONALE PER OTTENERE L A.I.C. La ditta interessata alla commercializzazione della specialità medicinale veterinaria deve presentare domanda al Ministero della Salute allegando una documentazione con le seguenti informazioni: 1. Tecnica di produzione farmaceutica completa di studi sulla stabilità del prodotto 2. Studi di efficacia terapeutica 3. Studi di tollerabilità nelle diverse specie animali; 4. Studi di farmacologia e di farmacocinetica nelle specie bersaglio. 5. Studi di deplezione residuale 6. Studi di tossicologia ambientale Richiesta al Ministero della Salute Commissione di esperti istituita presso il Ministero della Salute che esprime un parere se OK

16 analitica MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 4 marzo 2005 Revisione dei medicinali per uso veterinario. Art E' disposta la revisione di tutti i medicinali per uso veterinario destinati alle specie produttrici di alimenti per il consumo umano autorizzati o, comunque, immessi in commercio alla data del 1 gennaio La normativa europea distingue le specie zootecniche in: maggiori minori Gli studi di deplezione residuale si possono distinguere due fasi: zootecnica

17 PRODOTTO ANIMALI TRATTAMENTO PRELIEVO

18 PRODOTTO TUTTI UGUALI????? FORMULAZIONE ACCETTABILITA EFFICACIA TEMPO DI ATTESA GENERICI

19 ANIMALI TUTTI UGUALI????? Condizioni di stabulazione Alimentazione e abbeverata Altri trattamenti Determinazione del peso vivo Metabolismo Sesso Controllo clinico Periodo di acclimatamento

20 Specie maggiori Specie minori SPECIE MAGGIORE DI RIFERIMENTO SPECIE MINORE N. ANIMALI PER GRUPPO Bovini (carne) Bovini (latte) Polli Altri ruminanti (caprini da carne, bufali, ecc.) Altri ruminanti (Latte di pecora, capra, bufala, ecc.) Altri volatili (tacchini, fagiani, quaglie, selvaggina da penna, struzzo) 4 (raccomandati 5) 25 6 (raccomandati 8) per le uova raccomandati 20 Bovini Equini 4 Monogastrici Conigli 6 (raccomandati 8)* Salmonidi Altri pesci 10 (raccomandati 13-15)

21 PRELEVI TUTTI UGUALI????? Punti di prelievo Tessuti edibili e altri prodotti Modalità di prelievo Conservazione dei campioni biologici

22 TRATTAMENTO TUTTI UGUALI????? Prodotto Trattamenti individuali Trattamenti di gruppo Somministrazione col mangime Somministrazione in acqua di abbeverata o nel mangime liquido

23 DOSAGGIO: mg p.a./kg p.v./die

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27 TEMPO DI ATTESA

28 CASI PRATICI PRESENZA DI RESIDUI NEI TESSUTI AL MACELLO: TRATTAMENTO REGISTRATO (prodotto, da quanto tempo, ) TRATTAMENTO NON REGISTRATO PRESENZA DI ANTIBIOTICO NELL ACQUA DI ABBEVERATA TRATTAMENTO REGISTRATO TRATTAMENTO NON REGISTRATO PRESENZA DI ANTIBIOTICO NEL MANGIME DICHIARATO IN ETICHETTA NON DICHIARATO IN ETICHETTA

29 59 µg/kg OSSITETRACICLINA LMR OSSITETRACICLINA MUSCOLO: 100 µg/kg

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31 27 giorni complessivi di trattamento con antibiotici su 140 giorni di vita 1 giorno su 5!!! Ossitetraciclina 16/2/ /2/ /3/ /2/ /3/ /3/ giorni di sospensione 04/4/2009 macellato il 17/4/ giorni dalla fine del trattamento

32 DOMANDA: SONO COMPATIBILI 59 µg/kg DI OSSITETRACICLINA NEL MUSCOLO DI TACCHINO DOPO 22 GIORNI DALLA FINE DEL TRATTAMENTO? RISPOSTE: SI NO FORSE PERCHE : 1. L ALLEVATORE HA FATTO UN TRATTAMENTO E NON LO HA DICHIARATO 2. VARIABILITA ANIMALE 3. FARMACO NON PURO 4. USO NON CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO

33 USO NON CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO Mancata efficacia terapeutica Mancato rispetto degli LMR Antibiotico resistenza Costi Contaminazione Effetto auxinico

34 BEVONO TUTTI LA STESSA ACQUA???

35 Molteplici sono le variabili che possono condizionare l efficacia del trattamento, ovvero la quantità di principo attivo che viene realmente assunto: caratteristiche dell acqua (es. durezza, temperatura, ph ) / mangime caratteristiche / formulazione del prodotto caratteristiche chimico fisiche dei ppaa specie animale tipologia dell allevamento/collocazione caratteristiche degli impianti di miscelazione e di distribuzione; accettabilità

36 Al fine di ottenere un A.I.C. di un prodotto vengono documentate attraverso appositi studi di laboratorio la solubilità la stabilità MA NON E altrettanto documentata la solubilità e la stabilità dello stesso farmaco nell acqua degli allevamenti

37 Proveniente da: pozzo / invaso rete idrica Caratteristiche del principio attivo: solubilità Caratteristiche chimico fisiche: ph solubilità Durezza stabilità Nitriti/Nitrati/Ammoniaca Solfati/ferro Caratteristiche biologiche: alghe residui di alimento negli abbeveratoi CAF CARBADOX TETRACICLINE SULFAMIDICI CHINOLONICI CAF ACCETTABILITA EFETTO MEMORIA PRECIPITAZIONE

38 la bottiglia di sx contiene acqua della rete idrica di Bologna! STESSA CONCENTRAZIONE DI OSSITETRACICLINA 30 GF 15 GF <1 GF NOTARE: trasparenza e schiuma

39 DOPO 4 GIORNI DI SEDIMENTAZIONE <1 GF 15 GF 30 GF <1 GF 15 GF 30 GF NOTARE: trasparenza/colore e il precipitato

40 CONFRONTO TRA SOLUBILIZZAZIONE: TEMPO 0 DOPO 4 GIORNI 30 GF 15 GF <1 GF

41 Prodotto A: Ossitetraciclina solubile ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 30% 24 h: solubilità 24% 24 h: solubilità + 4% 24 h: solubilità 11%

42 Prodotto B: Ossitetraciclina liquida ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 55% 24 h: solubilità - 36% 24 h: solubilità 63%

43 Caratteristiche chimico fisiche dell acqua: ph 7,96 durezza 21,5 GF Ditta A OTC solubile Ditta B OTC liquida Ditta C OTC solubile (scaduto) 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 53%

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45 Campioni di prodotti - aventi come principio attivo: ossitetraciclina tilosina - anche oltre il limite di scadenza (1-4 anni) Campioni di acqua - Sono stati prelevati 9 campioni di acqua di abbeverata presso 9 aziende zootecniche distribuite in 9 province appartenenti a 5 regioni italiane - sono stati aggiunti anche: 1 campione di acqua distillata; 1 campione risultante dalla miscelazione di acqua distillata e di acqua proveniente dall acquedotto di Bologna (1:1)

46 Campioni di acqua di abbeverata ph Liquidi 7,9 7,9 8,4 7,2 7,3 Cloro residuo libero <0,01 mg/l <0,01 mg/l <0,01 mg/l <0,01 mg/l <0,01 mg/l Ossidabilità 0,48 mg/l O 2 0,24 mg/l O 2 4,88 mg/l O 2 <0,02 mg/l O 2 <0,02 mg/l O 2 Durezza Acqua 21,5 GF 14,5 GF 30 GF <0,5 GF 20 GF Residuo fisso a 180 C 221 mg/l 150 mg/l 649 mg/l 0 mg/l 166 mg/l Nitriti <0,05 mg/l <0,05 mg/l 0,06 mg/l <0,05 mg/l <0,05 mg/l Nitrati 4,5 mg/l 3,2 mg/l 3,5 mg/l <1 mg/l 2,7 mg/l Colore 0 Hazen 0 Hazen 20 Hazen 0 Hazen 0 Hazen Conducibilità 444 µs/cm 371 µs/cm 768 µs/cm 5,69 µs/cm 370 µs/cm Cloruri 16,9 mg/l 6,1 mg/l 37,9 mg/l 1,5 mg/l 10,5 mg/l Solfati 22,2 mg/l 2,9 mg/l 180,5 mg/l <1 mg/l 28,9 mg/l Ammoniaca <0,1 mg/l <0,1 mg/l 0,2 mg/l <0,1 mg/l <0,1 mg/l Fosforo <70 µg P 2 O 5 /l <70 µg P 2 O 5 /l <70 µg P 2 O 5 /l <70 µg P 2 O 5 /l <70 µg P 2 O 5 /l Ferro <0,01 mg/l <0,01 mg/l <0,03 mg/l <0,01 mg/l <0,01 mg/l Calcio 86,1 mg/l 80,4 mg/l 81,4 mg/l <0,1 mg/l 69,7 mg/l Risultati analisi della potabilità zootecnica.

47 OSSITETRACICLINA Caratteristiche dei 6 prodotti a base di OTC. ID. Principio Attivo Forma Scadenza OTC-A OTC 20% Liquida nov-05 OTC-B OTC 20% Liquida mag-07 OTC-C OTC 20% Polvere gen-10 OTC-D OTC 20% Liquida mag-06 OTC-E OTC 20% Polvere gen-10 OTC-F OTC 20% Liquida mag-08

48 OSSITETRACICLINA Concentrazioni OTC 0 / 24h ng/ml h 24h 0h 24h 0h 24h 0h 24h 0h 24h ph 7.96 GF 21.5 ph 7.94 GF 14.5 ph 8.40 GF 30.0 ph 7.22 GF <0.5 ph 7.31 GF PRODOTTO A B C D E F A liqu. scaduta +++ B liqu. scaduta ++ C polvere D liqu. scaduta ++ E polvere F liqu. scaduta +

49 OSSITETRACICLINA I prodotti non scaduti (C ed E) presentavano una perdita di OSSITETRACICLINA a 24h pari a 43,7%. I prodotti già scaduti (A, B, D ed F) precipitavano e presentavano concentrazioni di principio attivo tanto basse quanto più si allontanavano dal limite di scadenza in tutti i campioni di acqua analizzati sia a 0 ore che a 24 ore. Dopo 24 ore presentavano una perdita di OSSITETRACICLINA pari a 64,1%

50 TILOSINA Caratteristiche dei 6 prodotti a base di Tilosina. ID. Principio Attivo Forma Scadenza TYL-A TYL 100% Polvere dic-09 TYL-B TYL 100% Polvere dic-09 TYL-C TYL 20% Liquida giu-08 TYL-D TYL 20% Liquida gen-08 TYL-E TYL 20% Liquida apr-09 TYL-F TYL 20% Liquida feb-09

51 TILOSINA I prodotti (A e B) a base di TILOSINA presentavano una perdita dopo 24h mediamente di 19,5% rispetto a quella rilevata a 0h. I rimanenti 4 prodotti (C, D, E ed F) in forma liquida (di cui solo 2 oltre il limite di scadenza) presentavano concentrazioni di principio attivo a 0h inferiori rispetto a quelle riscontrate 24h. Infatti, dopo 24 ore era possibile rilevare una percentuale di tilosina mediamente del 128,5% rispetto alla rilevazione effettuata a 0h. potrebbe essere legato alla scarsa e lenta solubilità di questi prodotti in tutti e 5 i campioni di acqua selezionati. La capacità di soluzione dei prodotti liquidi C, D, E ed F migliora dopo 24h

52 Si può concludere che: i prodotti solubili hanno mostrato una cinetica di dissoluzione migliore dei prodotti in forma liquida la solubilità dei principi attivi è diversa i prodotti scaduti non vanno utilizzati

53 ACQUA DI ABBEVERATA DI UN ALLEVAMENTO DI CONIGLI

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55 Cosa può avvenire?

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59 E QUANDO L ACQUA E COSI

60 LE CARATTERISTICHE DELL ACQUA DI ABBEVERATA SONO IMPORTANTI SOLO PER I TRATTAMENTI ANTIBIOTICI?

61 .. e i Mangimi?

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68 USO CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO

69 QUAL E LA TENDENZA?

70 The end 70