Tempo di protrombina : il laboratorio e la gestione della TAO. Marco Tani Servizio di Patologia Clinica ASST-Garda Castrocaro Terme 29.9.

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Pietro Paolini
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1 Tempo di protrombina : il laboratorio e la gestione della TAO Marco Tani Servizio di Patologia Clinica ASST-Garda Castrocaro Terme

2 FIBRINA

4 TEMPO DI PROTROMBINA Definizione Tempo di coagulazione del plasma in esame, reso povero in piastrine, dopo aggiunta di quantità ottimali di un estratto tissutale (tromboplastina) e di ioni calcio.

5 PT Prothrombin Time Tempo di protrombina - Tempo di Quick ESPLORA: F VII, F X, F V, F II e parzialmente il fibrinogeno (*) Monitoraggio preoperatorio Funzionalità epatica (F VII) Terapia Anticoagulante Orale (TAO) dove la sottrazione della Vitamina K comporta la ridotta carbossilazione dei fattori da essa dipendenti (F VII, F IX, F X, F II) rendendoli incapaci di legarsi ai fosfolipidi e quindi di essere funzionalmente operanti. (*) Se il fibrinogeno è molto basso non è idoneo

6 Tempo di Protrombina In vivo: i Fattori Tessutali attivano la coagulazione attraverso il FVII, con intervento di fosfolipidi e calcio reperibili sulla parete vasale e nel circolo. In vitro: si aggiunge al Plasma del campione la Tromboplastina calcica (estratto acquoso dei tessuti contenente TF, fosfolipidi e Calcio) Il plasma gelifica per formazione del coagulo. Si misura il tempo di formazione del coagulo in secondi

7 0.1 ml di plasma a 37 (2 min.) 0.2 ml tromboplastina a 37 Provetta tappo azzurro con sodio citrato

8 Provetta tappo azzurro con sodio citrato 1.Falsi allungamenti per presenza di LAC/APA 2.Rari anticorpi PT no PTT 3.Regenti con basse concentrazione di FL 4.Pazienti in terapia con F VIIa 5.Campione conservato in modo non adeguato Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Documento H47-A2 (ed.2008)

9 Tempo di Protrombina ESPRESSIONE DEI RISULTATI Tempo in secondi: variabile a seconda del reagente Ratio R = Tempo del campione. (V.R. 0,8-1,2) Tempo del plasma di riferimento

10 L espressione dei risultati in INR dovrebbe superare il problema della variabilita dei sistemi di misura e consentire la comparabilita dei risultati ottenuti nei vari laboratori. Tempo di Protrombina INR = International Normalized Ratio modello di espressione standardizzato proposto nel 1983 dall OMS, definito come il rapporto PT paziente/pt normale elevato all ISI (International Sensitivity Index ); l ISI indica la sensibilità della tromboplastina utilizzata rispetto alla Tromboplastina di Riferimento Internazionale (ISI = 1)

13 Tempo di Protrombina ESPRESSIONE DEI RISULTATI INR International Normalized Ratio INR = Ratio ISI IRP International Reference Plasma ISI International Sensitivity Index Coefficiente angolare Tromboplastina in esame

14 Una seconda difficolta deriva dalla scelta dei plasmi, freschi o liofili, adoperati per la determinazione dell ISI della tromboplastina in uso. Anche in questo caso si possono avere oscillazioni dell ordine del 2-3% che si vanno a sommare alla variazione precedente. IRP L iniziale e unica preparazione internazionale di riferimento e ormai esaurita. Ne discendono diversi standard secondari che hanno caratteristiche diverse a seconda della loro origine IRP 67/40 umana e bovina BCT 099 BCT/253 OBT/79 RBT/79 umana umana bovina coniglio BCT/441 CRM/149R RBT/90 umana coniglio coniglio

Tempo di Protrombina Le tromboplastine di origine umana possono essere più utili ad individuare un rischio di sanguinamento nello screening prechirurgico, per via della sensibilità ai

15 Tempo di Protrombina Le tromboplastine di origine umana possono essere più utili ad individuare un rischio di sanguinamento nello screening prechirurgico, per via della sensibilità ai fattori, specie al FVII. Per lo stesso motivo sono più utili nella determinazione del danno epatico. Alcune tromboplastine non umane danno risultati allungati per insensibilità al FVII.

16 UK NEQAS Sistema INR sembra essere efficace nell ambito del monitoraggio TAO (2-4 INR) indipendentemente dal tipo di tromboplastina e dall ISI utilizzato

17 UK NEQAS Sistema INR sembra essere efficace nell ambito del monitoraggio TAO (2-4 INR) indipendentemente dal tipo di tromboplastina e dall ISI utilizzato

18 Tempo di Protrombina Ma cosa succede fuori dal sistema INR per pazienti non in TAO? UKNEQAS esercizio 211 Aprile 2015 UKNEQAS esercizio 217 Aprile 2016

21 Tempo di Protrombina Cosa impatta sul risultato del PT Sensibilità al F VII del reagente Sensibilità a F X, FV e FII Sensibilità/Insensibilità all eparina Sensibilità/Insensibilità presenza degli LA Presenza di mutazioni nel campione Presenza di Inibitori nel campioni Variabili pre - analitiche (tempo dalla raccolta del campione, temperatura di conservazione, trasporto, emolisi, centrifugazione,tipo e concentranzione dell anticoagulante ) Trasferimento del ISI e MNPT del lotto del reagente in uso all interno degli analizzatori Sistema di misura e momento del rilevamento del coagulo definito per esso Preparazione del reagente

22 La gestione della TAO

24 Rosendaal et al. A method to determine the optimal intensity of oral Anticoagulant therapy Thrombosis Haemostasis 1993;69:236-9

30 RIORGANIZZAZIONE

32 Real life PT real life Tavola Rotonda

33 Real life Uomo 67 aa. - Diabete NIDDM - Insufficienza renale - Protesi valvolare meccanica aortica - Protesi aorta addominale - Gammopatia monoclonale IgG K - In TAO da oltre 10 aa. (Warfarin)

34 Real life Nel recente periodo (ultimi tre mesi) - Ripetuti ricoveri per scompenso cc - Ricovero per stato settico - Instabilità estrema INR (TTR < 40%) RICHIESTA DÌ VALUTAZIONE DA PARTE DEL CARDIOLOGO INR DATA 3/7 4/7 5/7 6/7 7/7 8/7 9/7 RICOVERO PER INTENSA DISPNEA STOP TAO CLINICAMENTE STABILE ANCORA STOP TAO

37 Real life 1. Insufficienza renale 2. Aspetti genetici 3. Malattia da gammapatia monoclonale 4. Scompenso cardiaco congestizio destro

38 Insufficienza renale Real life L ipotesi è stata scartata rivedendo la farmacocinetica del Warfarin. Il farmaco viene metabolizzato per il 100% a livello epatico tramite reazioni redox. Una volta metabolizzato è escreto con urine e feci

39 Real life Aspetti genetici Visti i valori INR elevati nel tempo in modo inusuale abbiamo considerato gli aspetti genetici - codifica per isoenzima CYP2C9*2 e CYP2C9*3 - codifica per Vit.K epossido reduttasi (VKORC1)

41 Real life Malattia da gammapatia monoclonale Si tratta di casi rari ma la amiloidosi per l effetto diretto delle fibrille che legano direttamente il fattore X nel distretto extravascolare.

42 Dosaggio f X = 19% BNP = 610 ng/ml

44 AM J HEMATOL vol.85 n.3 marzo 2010

45 Blood, maggio 2014 vol.123,n.18

46 Real life Malattia da gammapatia monoclonale Abbiamo eseguito una biopsia del grasso peri ombelicale che ha fornito esito negativo

47 Real life Scompenso cardiaco congestizio destro Con il miglioramento della sintomatologia clinica,con la sospensione della TAO, dopo 15 gg. dal ricovero INR < 2 L orientamento è stato verso una diagnosi di tipo clinico per le caratteristiche proprie dello scompenso destro La stasi a livello epatico compromette la

48 Le linee guida regionali NOAC Elementi legati alla prescrizione Marco Tani Servizio di Patologia Patologia Clinica ASST-Garda Castrocaro Terme

49 Alpert JS The American J.of Med. Vol 127,11 nov. 2014

50 Bioc.Clin.,2013,vol.37,n.4

60 RAPPORTO OsMED/HTA Giugno 2016

65 STENTANO A DECOLLARE

66 Conclusioni 1.La scena della anticoagulazione è dominata da AVK (55 % TAO 6.7 % DOAC) 2. E necessaria una strategia di Governance (Ministero-AIFA-Regioni) 3. Iter prescrittivo è un percorso ad ostacoli 4. Piano terapeutico (PT-web based) ha durate diverse (48 settimane a 24 settimane a seconda della realtà) 5. Necessità di più studi HTA,valutazione accurata del budget-impact,aspetti welfare dipendenti.

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