Glycogen Synthesis Glicogeno sintesi UTP UDP + 2 P i glycogen (n) + glucose-1-p glycogen (n + 1) Glycogen Phosphorylase P i Glicogeno lisi

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Orazio Fabiani
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2 Glycogen Synthesis Glicogeno sintesi UTP UDP + 2 P i glycogen (n) + glucose-1-p glycogen (n + 1) Glycogen Phosphorylase P i Glicogeno lisi Se entrambe le vie fossero attive simultaneamente nella cellula si creerebbe un ciclo futile con il consumo di una molecola di ATP per ciclo, quella spesa per convertire l UDP in UTP.

3 La strategia biochimica per evitare questo ciclo futile è far sì che la glicogeno fosforilasi la glicogeno sintetasi rispondano in maniera opposta agli stessi segnali.

4 La regolazione del metabolismo del glicogeno comporta sia un controllo allosterico sia un controllo ormonale che si manifesta con la regolazione covalente degli enzimi regolatori della via metabolica

5 La gligogeno fosforilasi e la glicogeno sintetasi sono sotto il controllo allosterico da parte di ATP G6P AMP.

6 La gligogeno fosforilasi muscolare è attivata da AMP ed inibita da ATP e G6P. La glicogeno sintasi è attivata dal G6P.

7 Elevata richiesta di ATP ATP Gluc6P AMP gligogeno fosforilasi attivata glicogeno sintetasi inibita favorita la demolizione del glicogeno

8 Al contrario ATP Gluc6P glicogeno sintasi attivata gligogeno fosforilasi inibita favorita la sintesi di glicogeno

9 Le forme attive ed inattive dei 2 enzimi differiscono fra loro anche per lo stato di fosforilazione. Questo è un tipico esempio di REGOLAZIONE COVALENTE

10 La fosforilazione delle proteine enzimatiche, catalizzata da specifiche chinasi, in genere: attiva gli enzimi catabolici. inattiva gli enzimi anabolici.

11 La glicogeno fosforilasi è attiva se fosforilata La glicogeno sintetasi è inattiva se fosforilata

12 L interconversione delle 2 forme fosforilata defosforilata della glicogeno fosforilasi e della glicogeno sintasi è regolata da un sistema di reazioni enzimatiche a cascata, controllate per via ormonale Amplificazione a cascata

13 Regolazione covalente (fosforilazione) Gli ormoni glucagone ed adrenalina attivano I recettori associati alle G-protein innescando la cascata del camp. Entrami gli ormoni sono prodotti in risposta a basse concentrazioni ematiche di glucosio. Il glucagone, sintetizzato dalle cellule α del pancreas, attiva la formazione di camp nel fegato. L adrenalina,sintetizzata dalla midollare del surrene, attiva la formazione di camp nel muscolo.

15 La concentrazione ematica di adrenalina è circa 1O -9 M un incremento anche minimo di tale concentrazione è sufficiente a determinare un incremento significativo della concentrazione di camp e quindi della produzione di glucosio1p

19 Il camp attiva un enzima la proteina chinasi-camp camp dipendente. A Synthase. Synthase. I I Phosphorlyl. Phosphorlyl. A

22 A Synthase. Synthase. I I Phosphorlyl. Phosphorlyl. A la proteina chinasi-camp camp dipendente fosforila la glicogeno sintasi inattivandola.

23 A Synthase. Synthase. I I Phosphorlyl. Phosphorlyl. A la proteina chinasi-camp camp dipendente fosforila la fosforilasi chinasi attivandola.

24 la fosforilasi chinasi attiva fosforila la glicogeno fosforilasi attivandola. A Synthase. Synthase. I I Phosphorlyl. Phosphorlyl. A

25 La fosforilasi chinasi è una proteina oligomerica costituita da 16 subunità identiche due a due α4β4γ4δ4

26 Fosforilasi chinasi (αβγδ αβγδ)4 Subunità γ catalitica 45 KDa Subunità α regolatrice 145 KDa Subunità β regolatrice 129 KDa Subunità δ regolatrice 17 KDa Calmodulina

27 La subunità δ è la calmodulina, una proteina che lega il Ca 2+ ed esiste anche in forma monomerica. La calmodulina lega 4 ioni Ca 2+ per monomero ed è attivata solo quando è completamente saturata dagli ioni calcio

29 La fosforilasi chinasi viene attivata dalla proteina chinasi camp- dipendente per trasferimento di 8 gruppi fosforici a 8 Ser della proteina enzimatica 4 sulle subunità α e 4 sulle subunità β. I 4 residui di Ser delle subunità β della fosforilasi chinasi si fosforilano più rapidamente dei 4 residui di Ser delle subunità α.

30 SEGNALI PER LA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL GLICOGENO NEL MUSCOLO Concentrazione intracellulare di Ca 2+, AMP, ATP, Glucosio6P. Concentrazione ematica di adrenalina ed insulina SEGNALI PER LA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL GLICOGENO NEL FEGATO Concentrazione intracellulare di glucosio, AMP ATP, Glucosio6P. Concentrazione ematica di glucagone ed insulina

31 L'AMP è un attivatore allosterico della glicogeno fosforilasi L'ATP è invece un inibitore allosterico

33 L'AMP legandosi al sito per i nucleotidi sposta l'equilibrio dell'enzima verso la conformazione attiva. L'ATP ed il glucosio6p stabilizzano la conformazione inattiva.

34 Un incremento della concentrazione di AMP è un segnale di una caduta della carica energetica cellulare ed accelera la via di Embden e Meyerof. L attivazione della glicogeno fosforilasi fornisce il substrato necessario

35 La fosforilazione della glicogeno fosforilasi ad opera della chinasi camp dipendente sposta l equilibrio verso la forma attiva R dell enzima anche in assenza degli attivatori allosterici attiva inattiva attiva

36 La forma fosforilata della glicogeno fosforilasi epatica è meno sensibile all effetto degli inibitori allosterici: Così anche se le concentrazioni cellulari di ATP e gluc6p sono alte, la glicogeno fosforilasi resta attiva. Il glucosio-1-fosfato prodotto dalla lisi del glicogeno epatico viene convertito in glucosio e rilasciato in circolo In questa regolazione ormonale le esigenze dell organismo hanno la precedenza sulle esigenze della cellula epatica.

37 Nel muscolo un incremento della concentrazione di Ca 2+ attiva la glicogenolisi. Il Ca++ si lega alle subunità δ (calmodulina) della fosforilasi chinasi attivando l enzimal

39 attiva inattiva attiva

40 La fosforilasi chinasi defosforilata è inattiva, può essere attivata dal Ca 2+ a valori di ph > 6,8. Nel muscolo a riposo il ph è 7,0 ed all'inizio della contrazione aumenta fino a 7,2. Quando la contrazione si prolunga il ph si abbassa e l'attivazione ad opera del Ca ++ non può essere più operante.

41 La fosforilazione della fosforilasi chinasi da parte della proteina chinasi camp dipendente consente l'attivazione dell'enzima anche in ambiente acido e a basse concentrazioni di Ca 2+.

42 La glicogeno sintetasi nel muscolo è regolata in maniera opposta dagli stessi fattori che regolano la glicogeno fosforilasi

43 Adrenalina

44 La glicogeno sintetasi è regolata allostericamente da ATP AMP Glucosio 6P Il glucosio 6-P attiva la glicogeno sintetasi aumentando la Vmax dell'enzima ed abbassando la Km per l'udpglucosio

45 G-protein Glucagone o adrenalina Enzima attivo Enzima inattivo Adenilico ciclasi -attiva adenylyl cyclase - inactive Glicogeno sintasi-i ATP ADP Glicogeno sintasi-d ATP camp Proteina chinasi-a fosforilasi chinasi-b HO OH Proteina chinasi-a Glicogeno fosforilasi-b OH ATP ADP fosforilasi chinasi-a ATP ADP OP OP OP Glicogeno fosforilasi-a P i + Gicogeno n glicogeno n-1 + Glucose-1-P

46 La fosforilazione degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno è revertita per azione delle fosfatasi

47 G-protein Adenylyl Adenilicocyclase ciclasi camp AMP fosfodiesterasi (+insulina) enzima attivo camp Protein chinasi A loss Protein chinasi A enzima inattivo Fosforilasi chinasi a HO Fosforilasi chinasi b -P i OP Glicogeno sintasi OP -Pi proteina Fosfatasi 1 Attivata dall insulina. OH Glicogeno sintasi i Glicogeno fosforilasi a OP -Pi Glicogeno fosforilasi b OH

48 Anche le proteine fosfatasi sono regolate mediante un meccanismo di attivazione a cascata.

49 La proteina fosfatasi-1 è regolata da una proteina inibitrice-1 che esiste sia in forma fosforilata che in forma defosforilata La proteina inibitrice quando è fosforilata forma un complesso inattivo con la proteina fosfatasi-1

50 Proteina fosfatasi 1 ATTIVA Proteina fosfatasi 1 Proteina inibitrice P Complesso inattivo

51 La proteina inibitrice viene fosforilata dalla proteina chinasi camp dipendente. ATP ADP Proteina inibitrice Proteina inibitrice P La fosforilazione della proteina inibitrice viene stimolata da adrealina e glucagone P

52 Proteina fosfatasi 1 Proteina inibitrice P Proteina fosfatasi 1 Complesso inattivo Proteina inibitrice P

53 Proteina fosfatasi 1 Proteina inibitrice Complesso inattivo P Proteina inibitrice Proteina fosfatasi 1

54 La proteina fosfatasi 1 defosforila: La glicogeno fosforilasi La fosforilasi chinasi (subunita b) La glicogeno sintasi inattivandola inattivandola attivandola Si arresta la glicogenolisi si ripristina la glicogenosintesi

69 GLICOGENOSI Difetti genetici del metabolismo del glicogeno caratterizzate dall'accumulo di quantità abnormi di glicogeno nel fegato, muscoli scheletrici, reni, cuore, dovute all'assenza o carenza di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno.

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