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3 EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

4 Copyright 2009 by Elsevier Srl Elsevier Srl Via Paleocapa, Milano, Italia Tel Fax I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi. Redazione: Alessandra Mazzone - Torino Grafica e impaginazione: Studio Sismondo - Roma Stampa: Vela Web srl - Binasco (MI) Edizione Riservata per i Sigg. Medici Fuori commercio La medicina è una scienza in perenne divenire. Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo stato dell arte, come poteva essere delineato al momento della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per l avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d impiego di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l Editore e quanti altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella pubblicazione del volume non possono essere ritenuti in ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti dall evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli materiali di stampa in cui possano essere incorsi, nonostante tutto l impegno dedicato a evitarli. Il lettore che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche riportate deve dunque verificarne sempre l attualità e l esattezza, ricorrendo a fonti competenti e controllando diret ta mente sul riassunto delle caratteristiche del prodotto allegato ai singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indi - cazioni cliniche, alle contro indicazioni, agli effetti col la - terali e specialmente alla posologia. Finito di stampare nel mese di maggio 2009

5 EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura Introduzione 4 Exemestane è superiore a megestrolo acetato dopo fallimento di tamoxifene nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato: risultati di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco 6 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Trattamento sequenziale con exemestane e con inibitori dell aromatasi non steroidei nel carcinoma mammario avanzato 8 Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al. Studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, di confronto tra fulvestrant ed exemestane dopo precedente terapia con inibitori dell aromatasi non steroidei in donne in postmenopausa con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali: risultati dell EFECT 10 Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Studio di fase III di confronto tra exemestane e tamoxifene come trattamento ormonale di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico: l European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group 12 Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al. Exemestane: una revisione del suo impiego come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale nella donna in postmenopausa 14 Moen MD, Wagstaff AJ Sopravvivenza e sicurezza di exemestane versus tamoxifene dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene (Intergroup Exemestane Study): uno studio randomizzato controllato 16 Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Qualità di vita (QoL) nell Intergroup Exemestane Study: studio randomizzato con exemestane versus trattamento continuo con tamoxifene, dopo 2-3 anni di tamoxifene, nella donna in postmenopausa con carcinoma primitivo della mammella 18 Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al. Effetti scheletrici di exemestane sulla densità minerale ossea, sui biomarcatori ossei e sull incidenza di fratture in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce arruolate nell Intergroup Exemestane Study (IES): uno studio randomizzato controllato 20 Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al. To switch or not to switch : l aggiornamento dell Intergroup Exemestane Study può modificare le nostre scelte? 22 Iddon J, Bundred NJ Analisi matura dell Intergroup Exemestane Study: dati di sopravvivenza globale 24 Jassem J, International Exemestane Study Group Risultati della prima analisi pianificata del TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), studio prospettico randomizzato di fase III condotto su pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario ormono-sensibile in stadio precoce 26 Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al. Exemestane nel carcinoma mammario in stadio precoce: una revisione 28 Untch M, Jackisch C Costo-efficacia dello switch a exemestane rispetto al trattamento continuo con tamoxifene come terapia adiuvante di donne in postmenopausa affette da carcinoma primitivo della mammella 30 Risebrough NA, Verma S, Trudeau M, Mittmann N

6 Introduzione Il carcinoma della mammella è la più frequente neoplasia nel sesso femminile, con poco meno di nuovi casi in Italia ogni anno e con un tasso di mortalità che, sebbene in riduzione, rappresenta ancora un problema di grande rilevanza medica e sociale. Gli indubbi progressi nell individuazione più precoce della malattia nonché il miglioramento delle terapie nel setting adiuvante e in quello avanzato hanno consentito di ottenere percentuali di sopravvivenza in progressivo aumento. Le diverse opzioni terapeutiche comprendono oggi trattamenti loco-regionali (chirurgia e radioterapia) e sistemici (chemioterapia, ormonoterapia, farmaci diretti contro la famiglia dei recettori dell epidermal growth factor [EGFR] e farmaci antiangiogenetici). Tuttavia, va sottolineato come i vantaggi principali si siano ottenuti con il miglioramento dell integrazione terapeutica e con l introduzione di farmaci più attivi e meglio tollerati. Fin dalla fine dell Ottocento, quindi molti anni prima dell identificazione degli ormoni steroidei, il chirurgo scozzese George Beatson aveva dimostrato la possibilità di indurre una regressione del carcinoma della mammella con l ovariectomia. Sono trascorsi oltre settant anni prima che Elwood Jenssen dell Università di Chicago dimostrasse la presenza, all interno delle cellule bersaglio degli ormoni steroidei (mammella, utero, vagina, ipofisi), ivi comprese le cellule del carcinoma mammario, di specifiche proteine capaci di riconoscere e legare il segnale ormonale dell estradiolo e di trasformarlo in una risposta biologica. Attualmente è noto come gli estrogeni rivestano un ruolo determinante nell insorgenza e nella progressione del carcinoma della mammella. Una migliore conoscenza delle interrelazioni tra gli estrogeni e i fattori di crescita rappresenta il presupposto per una migliore possibilità di intervento terapeutico e per la comprensione dei meccanismi di resistenza all ormonoterapia. Proprio la presenza di recettori ormonali nella cellula tumorale, unitamente ad alcune caratteristiche cliniche, consente oggi di individuare il gruppo di pazienti che hanno una maggiore probabilità di rispondere alle manipolazioni ormonali. La disponibilità di differenti farmaci ad attività antiormonale e le diverse strategie di somministrazione hanno consentito, nella malattia metastatica, di prolungare significativamente la durata del trattamento in alcune pazienti, ritardando il ricorso alla chemioterapia. Nella terapia adiuvante di pazienti in menopausa, l introduzione degli inibitori dell aromatasi ha permesso di superare i risultati ottenibili con tamoxifene, migliorando il tempo alla comparsa di metastasi a distanza e, negli studi di switch, la sopravvivenza delle pazienti. Ma proprio la disponibilità di differenti farmaci antiormonali pone il medico nella complessa situazione di dover scegliere, in ogni momento della malattia, non solo il miglior farmaco, ma anche la migliore sequenza possibile dei diversi farmaci disponibili. Tali scelte non possono basarsi che su una corretta interpretazione degli studi clinici e su un loro, spesso difficile, trasferimento alla pratica clinica. Scopo di questa raccolta di alcuni tra i più significativi lavori con exemestane, resisi recentemente disponbili nella letteratura internazionale, vuole contribuire a una migliore comprensione dei presupposti che consentono al medico una scelta ragionata. 4 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

7 Nella malattia metastatica, dopo aver dimostrato una maggiore efficacia anche in termini di sopravvivenza globale rispetto a megestrolo acetato in pazienti non più rispondenti a tamoxifene, exemestane si è dimostrato più attivo anche di tamoxifene. La sua attività dopo il fallimento di agenti antiaromatasici non steroidei ha posto le basi per studi di sequenza finalizzati a identificare la migliore successione di trattamenti. Valutati nel loro insieme, tutti gli studi pubblicati concordano nel riconoscere una maggiore attività degli agenti antiaromatasici, relegando il trattamento con tamoxifene a linee successive alla prima. Infatti exemestane, impiegato come prima linea di terapia con un inibitore dell aromatasi, si è dimostrato in grado di fornire risultati significativi in termini di clinical benefit globale, tempo alla progressione e sopravvivenza globale. Successivamente ai risultati ottenuti nella malattia metastatica, exemestane è stato confrontato con tamoxifene nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella ormono-sensibile nell ambito dello studio IES (Intergroup Exemestane Study). Lo studio IES, uno studio multicentrico internazionale che ha reclutato oltre 4700 pazienti, ha dimostrato che exemestane, somministrato dopo 2-3 anni di tamoxifene, migliora la sopravvivenza rispetto al solo tamoxifene. Tali risultati hanno portato all approvazione di exemestane sia negli USA sia in Europa come terapia adiuvante in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile in stadio precoce, che hanno già assunto tamoxifene per 2-3 anni, in modo da completare con exemestane un ciclo di terapia adiuvante endocrina della durata globale di 5 anni. Dall analisi del profilo di tollerabilità, exemestane è emerso come un farmaco ben tollerato, con una minore incidenza, rispetto a tamoxifene, di disturbi ginecologici ed eventi tromboembolici, anche se il passaggio a exemestane ha comportato una riduzione della densità minerale ossea, effetto collaterale riscontrato anche con gli altri inibitori dell aromatasi per il loro meccanismo d azione. Dal punto di vista costo/efficacia, il passaggio a exemestane rispetto al completamento di un ciclo di 5 anni con solo tamoxifene è risultato una strategia più favorevole, nonostante un costo tre volte maggiore della terapia giornaliera con exemestane. In conclusione, dopo circa 25 anni di incontrastato dominio di tamoxifene nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile, si dispone oggi di dati significativi che consentono di affermare il ruolo preminente degli inibitori dell aromatasi sia nella malattia metastatica sia nella terapia adiuvante della malattia agli stadi precoci. Stefano Iacobelli Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze Università G. D Annunzio di Chieti-Pescara Paolo Marchetti Direttore UOC Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Sant Andrea, Roma upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 5

8 J Clin Oncol 2000;18(7): Exemestane è superiore a megestrolo acetato dopo fallimento di tamoxifene nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato: risultati di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. OBIETTIVO Questo studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, ha valutato l efficacia, la farmacodinamica e la sicurezza dell inattivatore orale dell aromatasi exemestane (EXE) versus megestrolo acetato (MA) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in progressione dopo fallimento della terapia con tamoxifene. PAZIENTI E METODI Complessivamente, 769 pazienti sono state randomizzate a ricevere EXE 25 mg/die (n = 366) o MA (n = 403) 40 mg quattro volte al giorno. Sono stati valutati: la risposta tumorale, la durata del controllo tumorale, i segni e i sintomi correlati al tumore (TRSS), la qualità di vita (QoL), la sopravvivenza e la tollerabilità. RISULTATI I tassi di risposta obiettiva (OR) globale erano superiori nelle pazienti trattate con EXE rispetto alle pazienti trattate con MA (15,0% vs 12,4%); un trend simile è stato osservato in pazienti con metastasi viscerali (13,5% vs 10,5%). Il tempo mediano di sopravvivenza era significativamente più lungo con EXE (mediana non raggiunta) che con MA (123,4 settimane; p = 0,039); in modo analogo, nelle pazienti trattate con EXE erano superiori la durata mediana della risposta complessiva (OR o malattia stabile 24 settimane; 60,1 vs 49,1 settimane; p = 0,025), il tempo alla progressione tumorale (20,3 vs 16,6 settimane; p = 0,037) e il tempo al fallimento del trattamento (16,3 vs 15,7 settimane; p = 0,042). Con EXE si sono osservati miglioramenti simili o superiori rispetto a MA sul dolore, sui TRSS e sulla QoL. Entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Una variazione di peso di grado 3 o 4 è stata più comune con MA (17,1% vs 7,6%; p = 0,001). EXE prolunga il tempo di sopravvivenza, il tempo alla progressione tumorale e il tempo al fallimento del trattamento rispetto a MA, e rappresenta un opzione terapeutica ben tollerata per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in progressione dopo fallimento del trattamento con tamoxifene. 6 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

9 Exemestane prolunga il tempo di sopravvivenza, il tempo alla progressione tumorale e il tempo al fallimento del trattamento rispetto a megestrolo acetato (MA) Exemestane vs MA: risultati di efficacia EXE = exemestane; MA = megestrolo acetato Curve di Kaplan-Meier per (A) durata del successo terapeutico globale, (B) tempo alla progressione tumorale, (C) tempo al fallimento del trattamento e (D) sopravvivenza in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in progressione dopo terapia con tamoxifene e successivamente trattate con EXE o MA. Questi dati identificano exemestane come una nuova opzione terapeutica per donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in progressione dopo terapia con tamoxifene upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 7

10 Oncology 2005;69(6):471-7 Trattamento sequenziale con exemestane e con inibitori dell aromatasi non steroidei nel carcinoma mammario avanzato Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al. BACKGROUND PAZIENTI E METODI RISULTATI Exemestane è un inattivatore dell aromatasi (AI) steroideo che si è dimostrato attivo dopo precedente fallimento di inibitori dell aromatasi non steroidei (inclusi gli inibitori di terza generazione letrozolo e anastrozolo) nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata. Tuttavia, in caso di utilizzo di exemestane come primo agente antiaromatasico, non è chiaro se la paziente potrà successivamente trarre beneficio dall impiego di letrozolo o anastrozolo dopo progressione di malattia. In questo studio sono state considerate eleggibili pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata positivo per i recettori estrogenici o con stato recettoriale sconosciuto. Pazienti senza precedente esposizione a farmaci antiaromatasici hanno ricevuto exemestane 25 mg/die. Al momento della progressione, le pazienti sono passate ad anastrozolo o a letrozolo. Nello studio sono state incluse anche pazienti con precedente esposizione a farmaci antiaromatasici, alle quali è stato somministrato anastrozolo o letrozolo, in caso di precedente trattamento con exemestane, o exemestane, in caso di precedente trattamento con anastrozolo o letrozolo. Endpoint primario dello studio era il tasso di beneficio clinico (risposta completa + risposta parziale + stabilizzazione della malattia 24 settimane). Complessivamente, 40 pazienti hanno ricevuto exemestane 25 mg/die come trattamento iniziale antiaromatasi, con un tasso di beneficio clinico del 67,5% (IC al 95% 52,9-82,0%) e un tempo mediano alla progressione (TTP) di 9,6 mesi. In 18 pazienti, letrozolo (n = 17) o anastrozolo (n = 1) è stato utilizzato dopo fallimento di exemestane: il tasso di beneficio clinico è stato del 55,6% (IC al 95% 32,6-78,5%) con un TTP mediano di 9,3 mesi. In 23 pazienti exemestane è stato impiegato dopo fallimento di letrozolo e anastrozolo: il tasso di beneficio clinico è stato del 43,5% (IC al 95% 23,2-63,7%) con TTP di 5,1 mesi. Lo studio conferma che exemestane è attivo dopo precedente fallimento di letrozolo o anastrozolo. È stato anche dimostrato che le pazienti possono ricevere exemestane come terapia iniziale antiaromatasi e trarre successivamente beneficio dal trattamento con anastrozolo o letrozolo dopo progressione di malattia. Ciò suggerisce che la parziale non cross-resistenza tra inibitori dell aromatasi steroidei e non steroidei sia indipendente dalla sequenza terapeutica adottata. 8 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

11 Exemestane è efficace dopo il fallimento del trattamento iniziale con letrozolo o anastrozolo Exemestane impiegato come prima linea di trattamento con AI determina: clinical benefit globale elevato 67,5% tempo alla progressione (TTP) 9,6 mesi sopravvivenza globale (OS) 29,7 mesi Endpoint primario: clinical benefit Endpoint secondari: TTP e OS Le pazienti possono ricevere exemestane come terapia antiaromatasi iniziale e trarre successivamente beneficio dal trattamento con anastrozolo o letrozolo dopo progressione di malattia upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 9

12 J Clin Oncol 2008;26(10): Studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, di confronto tra fulvestrant ed exemestane dopo precedente terapia con inibitori dell aromatasi non steroidei in donne in postmenopausa con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali: risultati dell EFECT Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. OBIETTIVO Gli inibitori dell aromatasi non steroidei (NSAI) di terza generazione vengono sempre maggiormente impiegati come terapia adiuvante e come terapia di prima linea nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa con positività per i recettori ormonali (HR+). Dal momento che molte pazienti presentano successivamente una progressione di malattia o una recidiva, è importante identificare agenti che siano efficaci dopo il fallimento degli AI. MATERIALI E METODI RISULTATI L Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial (EFECT) è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di confronto tra fulvestrant ed exemestane in donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario in stadio avanzato (ABC) HR+ dopo progressione di malattia in corso di trattamento con NSAI. Endpoint primario era il tempo alla progressione (TTP). Fulvestrant è stato somministrato secondo uno schema che prevedeva una dose di carico (LD): 500 mg per via intramuscolare al giorno 0, 250 mg ai giorni 14 e 28 e, successivamente, 250 mg ogni 28 giorni. Exemestane è stato somministrato per via orale alla dose di 25 mg in monosomministrazione giornaliera. Complessivamente, 693 donne sono state randomizzate a ricevere fulvestrant (n = 351) o exemestane (n = 342). Circa il 60% delle pazienti aveva ricevuto almeno 2 terapie endocrine precedenti. Il TTP mediano è stato pari a 3,7 mesi in entrambi i gruppi (hazard ratio = 0,963; IC al 95% da 0,819 a 1,133; p = 0,6531). Il tasso di risposta globale (ORR) (7,4% vs 6,7%; p = 0,736) e il tasso di clinical benefit (CBR) (32,2% vs 31,5%; p = 0,853) sono risultati simili rispettivamente tra fulvestrant ed exemestane. La durata mediana del clinical benefit è stata pari rispettivamente a 9,3 e a 8,3 mesi. Entrambi i trattamenti sono risultati ben tollerati, senza differenze significative nell incidenza di eventi avversi o nella qualità di vita. I dati farmacocinetici confermano che lo steady-state con lo schema LD di fulvestrant è stato raggiunto entro 1 mese. Fulvestrant LD ed exemestane sono egualmente efficaci e ben tollerati in una significativa percentuale di donne in postmenopausa affette da ABC con progressione o recidiva di malattia durante il trattamento con un NSAI. 10 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

13 La valutazione dell endpoint primario ha evidenziato l assenza di differenze significative fra i due trattamenti. Al momento dell analisi, l 82,1% delle pa zienti (n = 288) del gruppo fulvestrant e l 87,4% delle pazienti (n = 299) del gruppo exemestane hanno riportato un evento di progressione. Il TTP mediano è stato di 3,7 mesi per entrambi i gruppi di trattamento (p = 0,65) TTP Tasso di pazienti libere da progressione 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Fulvestrant Exemestane Tempo alla progressione (giorni) Giorni Fulvestrant at risk Exemestane at risk Stime di Kaplan-Meier per il tempo alla progressione (TTP). Il TTP mediano stimato per le pazienti in terapia con fulvestrant e per le pazienti in terapia con exemestane è risultato pari a 3,7 mesi (HR = 0,963; IC al 95%, 0,819-1,133; p = 0,6531). Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nelle percentuali di risposta e di clinical benefit tra fulvestrant ed exemestane, rispettivamente: ORR 7,4% vs 6,7% p = 0,736 CBR 32,2% vs 31,5% p = 0,853 Entrambi i trattamenti si sono dimostrati ben tollerati, con un profilo di eventi avversi e qualità di vita simile Lo studio EFECT dimostra che, sulla base della sostanziale equivalenza del risultato clinico, è opportuno che i pro e i contro dei due farmaci in studio vengano sempre discussi con le pazienti, verificando in particolare la preferenza per la via di somministrazione orale (exemestane) o iniettiva (fulvestrant) upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 11

14 J Clin Oncol 2008;26(30): Studio di fase III di confronto tra exemestane e tamoxifene come trattamento ormonale di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico: l European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al. OBIETTIVO Scopo di questo studio clinico randomizzato di fase III in aperto è stato quello di valutare efficacia e sicurezza dell inattivatore dell aromatasi steroideo exemestane, rispetto all antiestrogeno tamoxifene, come trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico (MBC) nella donna in postmenopausa. PAZIENTI E METODI Lo studio è stato condotto presso 81 Centri e ha arruolato pazienti in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile metastatico o localmente avanzato misurabile. Era consentito un precedente trattamento con chemioterapia adiuvante e/o con tamoxifene. Per la malattia in stadio avanzato era consentito un precedente regime chemioterapico, ma nessuna terapia ormonale. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere exemestane 25 mg o tamoxifene 20 mg per os in monosomministrazione giornaliera sino a progressione di malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. RISULTATI Complessivamente, sono state incluse nell analisi 371 pazienti arruolate presso 79 Centri (182 nel gruppo exemestane e 189 nel gruppo tamoxifene). Entrambi i trattamenti sono stati generalmente ben tollerati, in assenza di tossicità maggiore. Il tasso di risposta globale è risultato maggiore con exemestane rispetto a tamoxifene (46% vs 31%; odds ratio 1,85; IC al 95% da 1,21 a 2,82; p = 0,005). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata più lunga con exemestane (9,9 mesi; IC al 95% da 8,7 a 11,8 mesi) rispetto a tamoxifene (5,8 mesi; IC al 95% da 5,3 a 8,1 mesi). Tuttavia, queste differenze precoci (Wilcoxon p = 0,028) non si sono tradotte in benefici a più lungo termine di PFS, endpoint primario dello studio (log-rank p = 0,121). Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale fra i due bracci dello studio. Exemestane può rappresentare un trattamento ormonale di prima linea efficace e ben tollerato per la donna in postmenopausa affetta da MBC e offre un miglioramento significativo precoce in termini di tempo alla progressione del tumore quando confrontato con tamoxifene. 12 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

15 La PFS (endpoint primario) è risultata significativamente migliorata con exemestane rispetto a tamoxifene al Wilcoxon test che valuta maggiormente gli eventi precoci (p = 0,028) Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa + risposta parziale) è risultato significativamente maggiore nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (rispettivamente 46% vs 31%) Exemestane ha mostrato un eccellente profilo di tollerabilità e sicurezza (A) Sopravvivenza libera da progressione e (B) sopravvivenza globale A B Sopravvivenza libera da progressione (%) Log-rank p = 0,121 Wilcoxon p = 0,0282 Trattamento Exemestane Tamoxifene Sopravvivenza globale (%) Log-rank p = 0,821 Trattamento Exemestane Tamoxifene Tempo (anni) Tempo (anni) Trattamento O n Numero di pazienti a rischio Tamoxifene Exemestane Trattamento O n Numero di pazienti a rischio Tamoxifene Exemestane O = numero totale di eventi osservati; n = numero totale di pazienti I risultati di questo studio sull impiego di exemestane in prima linea nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata consolidano i risultati positivi già ottenuti quando exemestane è stato confrontato con megestrolo acetato in pazienti in fase avanzata dopo fallimento di tamoxifene upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 13

16 Am J Cancer 2006;5(4): Exemestane: una revisione del suo impiego come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale nella donna in postmenopausa Moen MD, Wagstaff AJ. RIASSUNTO Exemestane è un inattivatore steroideo irreversibile dell aromatasi, che riduce i livelli di estrogeni inducendo la regressione del carcinoma mammario ormono-dipendente nella donna in postmenopausa. È indicato nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale positivo per i recettori estro genici, nella donna in postmenopausa già trattata con una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni, per una durata complessiva di trattamento ormonale di 5 anni. Nello studio IES (Intergroup Exemestane Study), condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale positivo per i recettori estrogenici, il passaggio a exemestane 25 mg/die per 2-3 anni, dopo un trattamento di 2-3 anni con tamoxifene (per 5 anni complessivi), ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia e ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale rispetto al trattamento continuo con il solo tamoxifene. Anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente migliore nella popolazione con tumori positivi per i recettori estrogenici/stato recettoriale sconosciuto trattata con exemestane, quando corretta per lo stadio linfonodale e l uso precedente di chemioterapia e terapia ormonale sostitutiva (HRT). Exemestane sembra avere un profilo di tollerabilità favorevole rispetto a tamoxifene, anche se i possibili effetti negativi sulla densità minerale ossea (BMD) e sul sistema cardiovascolare (CV) dovuti alla soppressione degli estrogeni necessitano di ulteriori indagini. Poiché mancano studi comparativi con gli inibitori dell aromatasi, le combinazioni e la durata ottimali del trattamento con inibitori/inattivatori dell aromatasi e tamoxifene devono ancora essere stabilite; tuttavia, per le donne in postmenopausa che hanno già ricevuto la terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni per il carcinoma mammario in stadio iniziale, si dovrebbe considerare il passaggio a exemestane per completare i 5 anni di trattamento ormonale. 14 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

17 Il passaggio a exemestane 25 mg/die per 2-3 anni, dopo il trattamento di 2-3 anni con tamoxifene (per 5 anni complessivi), migliora la sopravvivenza libera da malattia e riduce il rischio di carcinoma mammario controlaterale rispetto al trattamento continuo con tamoxifene Eventi degli endpoint dello studio IES Incidenza degli eventi dell endpoint dell Intergroup Exemestane Study (risultati preliminari dopo followup mediano di 30,6 mesi). In questo studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, le pazienti in postmenopausa trattate con tamoxifene 20 mg/die per 2-3 anni hanno ricevuto exemestane 25 mg/die o hanno continuato il trattamento con tamoxifene 20 mg/die per 2-3 anni, per una durata complessiva di 5 anni di trattamento. L HR per la sopravvivenza libera da malattia (misurato dall endpoint primario di recidiva, carcinoma mammario controlaterale o morte senza recidiva) era 0,68 (IC al 95% 0,56-0,82; p = 0,00005) a favore del gruppo exemestane. Per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale che hanno già ricevuto la terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni, si dovrebbe considerare il passaggio a exemestane per completare i 5 anni di trattamento ormonale upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 15

18 Lancet 2007;369(9561): Sopravvivenza e sicurezza di exemestane versus tamoxifene dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene (Intergroup Exemestane Study): uno studio randomizzato controllato Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. BACKGROUND METODI RISULTATI Sono stati osservati miglioramenti precoci nella sopravvivenza libera da malattia in seguito a trattamento con un inibitore dell aromatasi, somministrato al posto di tamoxifene o in sequenza dopo tamoxifene, in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale e recettori estrogenici positivi. Tuttavia, sono disponibili poche informazioni sugli effetti a lungo termine degli inibitori dell aromatasi e sul fatto che tale miglioramento precoce possa tradursi in un reale vantaggio in termini di sopravvivenza. Complessivamente, 4724 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario unilaterale invasivo, positivo per i recettori estrogenici o con stato recettoriale sconosciuto, libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene, sono state randomizzate allo switch a exemestane (n = 2352) oppure al proseguimento con tamoxifene (n = 2372), per un totale di 5 anni di trattamento ormonale. L endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, mentre la sopravvivenza globale era uno degli endpoint secondari. Le analisi di efficacia sono state condotte sulla base del principio dell intention-to-treat. Questo studio è stato registrato come un International Standard Randomised Controlled Trial, numero ISRCTN Dopo un follow-up mediano di 55,7 mesi (range 0-89,7) sono stati riportati 809 eventi che hanno contribuito all analisi della sopravvivenza libera da malattia (354 exemestane, 455 tamoxifene); l hazard ratio unadjusted era di 0,76 (IC al 95% 0,66-0,88, p = 0,0001) in favore di exemestane, con un beneficio assoluto pari al 3,3% (IC al 95% 1,6-4,9) alla fine del trattamento (ovvero 2,5 anni dopo la randomizzazione). Si sono verificati 222 decessi nel gruppo exemestane rispetto a 261 nel gruppo tamoxifene; l hazard ratio unadjusted era di 0,85 (IC al 95% 0,71-1,02, p = 0,08) e di 0,83 (0,69-1,00, p = 0,05) dopo esclusione di 122 pazienti con tumore negativo per i recettori estrogenici. I risultati in nostro possesso suggeriscono che i precoci miglioramenti osservati nelle pazienti con switch a exemestane dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene persistono dopo il trattamento e si traducono in un modesto miglioramento della sopravvivenza globale. 16 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

19 Studio IES: sulla base dei dati più maturi pubblicati a tutt oggi sul post-trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale con un AI, lo switch a exemestane ha mostrato di essere sicuro e ben tollerato Lo switch a exemestane: Migliora significativamente la probabilità di sopravvivenza libera da malattia (DFS) Curve di rischio cumulativo per la sopravvivenza libera da malattia. Aumenta la probabilità di sopravvivenza globale (OS) Curve di rischio cumulativo per la sopravvivenza globale. I miglioramenti della DFS e della OS osservati dopo lo switch a exemestane persistono nel post-trattamento upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 17

20 J Clin Oncol 2006;24(6):910-7 Qualità di vita (QoL) nell Intergroup Exemestane Study: studio randomizzato con exemestane versus trattamento continuo con tamoxifene, dopo 2-3 anni di tamoxifene, nella donna in postmenopausa con carcinoma primitivo della mammella Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al. OBIETTIVO Confrontare e descrivere la qualità di vita (QoL) delle donne in trattamento con tamoxifene oppure con exemestane arruolate nell Intergroup Exemestane Study (IES). PAZIENTI E METODI Donne in postmenopausa con carcinoma primitivo della mammella, libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene, sono state randomizzate allo switch da tamoxifene a exemestane oppure al proseguimento di tamoxifene fino al completamento di 5 anni di terapia. Un sottogruppo dei Centri dello IES ha partecipato al sottostudio sulla QoL. La Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast (FACT-B) e la Endocrine Subscale (ES) sono state somministrate prima della randomizzazione e in momenti predefiniti del follow-up. Endpoint primario era il Trial Outcome Index (TOI) composito del FACT-B. Gli endpoint secondari hanno incluso il punteggio FACT-B + ES, il punteggio totale ES e la gravità dei sintomi endocrini individuali. Questa analisi riporta la QoL fino a 24 mesi. RISULTATI Nel sottostudio sono state arruolate 582 pazienti provenienti da 8 Paesi. Il completamento e la restituzione dei questionari sono stati eccellenti, con l 85% di essi disponibile per l analisi. La QoL è stata generalmente buona e stabile durante i 2 anni, con nessuna differenza clinicamente significativa rilevata tra i gruppi nel TOI o nella ES. La prevalenza di sintomi endocrini gravi all entrata nello studio era elevata per i disturbi vasomotori e per i problemi sessuali, persistenti in entrambi i gruppi durante lo studio. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi per nessun sintomo endocrino, eccetto per le perdite vaginali, più pronunciate con tamoxifene (p < 0,001). Lo switch da tamoxifene a exemestane non ha aumentato e neppure ridotto i sintomi endocrini presenti dopo 2 o 3 anni di trattamento con tamoxifene; lo switch, inoltre, non ha indotto la comparsa di nuovi sintomi significativi. I risultati indicano che i benefici clinici di exemestane, superiori rispetto a quelli di tamoxifene, sono ottenuti senza impattare negativamente sulla QoL. 18 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

21 Lo switch da tamoxifene a exemestane non ha né aumentato né ridotto i sintomi endocrini presenti dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene Lo switch, inoltre, non ha indotto la comparsa di nuovi sintomi significativi Nessuna differenza clinicamente significativa nel Trial Outcome Index Variazione media rispetto al basale (IC al 95%) Exemestane Tamoxifene Basale Tempo (mesi) Variazione media (IC al 95%) rispetto al basale del punteggio del Trial Outcome Index. Exemestane vs tamoxifene: Nessuna differenza significativa secondo la Endocrine Subscale (ES) Sintomi vasomotori: e.g. vampate di calore, sudorazione calda e fredda Sintomi gastrointestinali: e.g. nausea e vomito Sintomi neuropsicologici: e.g. cefalea, alterazioni dell umore Sintomi ginecologici: e.g. secchezza o irritazione vaginale - Perdite vaginali significativamente meno frequenti con exemestane (p < 0,001) I risultati di questo studio possono incoraggiare i medici a proporre alle pazienti lo switch da tamoxifene a exemestane, nella consapevolezza che la superiore efficacia clinica, in termini di ridotta incidenza di eventi tromboembolici, miglioramento della DFS, minor numero di recidive e di casi di carcinoma mammario controlaterale, può essere ottenuta senza compromettere la QoL globale upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 19

22 Lancet Oncol 2007;8(2): Effetti scheletrici di exemestane sulla densità minerale ossea, sui biomarcatori ossei e sull incidenza di fratture in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce arruolate nell Intergroup Exemestane Study (IES): uno studio randomizzato controllato Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al. BACKGROUND PAZIENTI E METODI RISULTATI INTERPRETAZIONE Tamoxifene esercita una protezione sull osso nelle donne in postmenopausa, ma gli inibitori dell aromatasi non steroidei accelerano la perdita ossea e aumentano il rischio di fratture. Questo studio si è proposto di valutare gli effetti sulla bone health in un sottogruppo di donne che hanno partecipato all Intergroup Exemestane Study (IES), un ampio studio clinico randomizzato che ha confrontato lo switch a exemestane, inibitore dell aromatasi steroideo, con il proseguimento di tamoxifene nella terapia adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa Sono stati analizzati i risultati di 206 pazienti valutabili incluse nello studio IES, nell ambito del quale donne in postmenopausa, con carcinoma mammario unilaterale istologicamente confermato e completamente asportato (con recettori ormonali positivi o sconosciuti), libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene, sono state randomizzate a continuare il trattamento con tamoxifene per os 20 mg/die o a passare a exemestane per os 25 mg/die, in modo da completare la terapia adiuvante per un totale di 5 anni. Endpoint primario era la variazione della densità minerale ossea (BMD) valutata tramite assorbimetria a doppio raggio X. Sono state anche analizzate le variazioni dei marcatori biochimici del turnover osseo nell ambito di questo sottostudio e l incidenza delle fratture nell intero studio. Lo studio IES è stato registrato sul sito dei Current Controlled Trials: Nei primi 6 mesi di switch a exemestane la BMD è risultata ridotta rispetto al basale di 0,051 g/cm 3 (2,7%; IC al 95% 2,0-3,4; p < 0,0001) a livello della colonna lombare e di 0,025 g/cm 3 (1,4%; 0,8-1,9; p < 0,0001) a livello dell anca. La BMD è diminuita solo dell 1,0% (0,4-1,7; p = 0,002) e dello 0,8% (0,3-1,4; p = 0,003) al 2 anno, rispettivamente a livello della colonna lombare e dell anca. Nessuna paziente con BMD nella norma all inizio dello studio ha sviluppato osteoporosi. I marcatori di riassorbimento e di formazione dell osso sono aumentati a tutti i tempi di valutazione nelle donne che hanno ricevuto exemestane (p < 0,001). A un follow-up mediano di 58 mesi su tutte le pazienti arruolate nello studio IES (n = 4274), 162 pazienti (7%) del gruppo exemestane e 115 pazienti (5%) del gruppo tamoxifene hanno avuto fratture (odds ratio 1,45 [1,13-1,87]; p = 0,003). Questi risultati indicano che l aumento della sopravvivenza, precedentemente dimostrato con la strategia switch nello studio IES, è stato ottenuto a fronte di un parziale peggioramento della skeletal health, pertanto il rapporto rischio/beneficio per le pazienti deve essere valutato individualmente. 20 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

23 La BMD ha subito un rapido declino nei primi 6 mesi dopo lo switch da tamoxifene a exemestane Nei mesi 6-12 e 12-24, il declino della BMD è rallentato in modo progressivo Nel secondo anno di trattamento la riduzione della BMD era solo dell'1% (colonna lombare) e dello 0,8% (anca) Variazione stimata della BMD a 5 anni con diversi schemi terapeutici Tempo (anni) Stima della variazione della BMD con: tamoxifene per 5 anni; anastrozolo per 5 anni; strategia switch tamoxifene/exemestane nello studio IES; tamoxifene per 5 anni seguito da letrozolo o placebo. Il numero totale di fratture a 24 mesi era basso (9 fratture, di cui 3 di origine traumatica). Le fratture dovute a fragilità ossea erano 3 nel gruppo di trattamento con tamoxifene e 3 nel gruppo con switch a exemestane Nessuna paziente con BMD normale al basale (punteggio T> 1) ha sviluppato osteoporosi dopo switch a exemestane upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 21

24 Expert Rev Anticancer Ther 2008;8(1):9-13 To switch or not to switch : l aggiornamento dell Intergroup Exemestane Study può modificare le nostre scelte? Iddon J, Bundred NJ. BACKGROUND PAZIENTI E METODI RISULTATI Se confrontata con tamoxifene, la terapia adiuvante del carcinoma mammario con inibitori dell aromatasi (AI) migliora la sopravvivenza; tuttavia, non è ancora chiaro se, in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce positive per i recettori per gli estrogeni, gli AI debbano essere somministrati upfront oppure dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene. L Intergroup Exemestane Study (IES) ha preso in esame 4724 pazienti in postmenopausa, affette da carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi o sconosciuti, libere da malattia dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene; le pazienti sono state randomizzate allo switch a exemestane oppure a continuare tamoxifene fino al completamento dei 5 anni di terapia endocrina. È stato osservato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (p = 0,0001) a favore di exemestane, con un beneficio assoluto pari al 3,3% alla fine del trattamento. Si è trattato del primo studio che abbia dimostrato un vantaggio in termini sopravvivenza globale con lo switch a exemestane in pazienti con carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni positivi (p 0,05). Com ples si va mente, si sono verificati 222 decessi nel gruppo exemestane e 261 nel gruppo tamoxifene, con un hazard ratio (HR) pari a 0,8 (intervallo di confidenza al 95% 0,71-1,02; p = 0,08). Escludendo retrospettivamente le pazienti con malattia con recettori per gli estrogeni negativi, l hazard ratio adjusted risultava migliorato a 0,85 (0,69-1,0; p = 0,05). I casi di carcinoma della mammella controlaterale sono risultati ridotti del 50% sia nella popolazione intention-to-treat (ITT) sia nelle pazienti con recettori per gli estrogeni positivi. Questi risultati indicano che con una strategia switch o con una upfront può essere ottenuta un analoga riduzione complessiva delle recidive, ma con una riduzione della morbilità globale. Il 5% delle pazienti affette da carcinoma mammario in stadio precoce che presentano una recidiva nei primi 2 anni di trattamento con tamoxifene può essere identificato nel 10% della popolazione globale. Il rimanente 90% potrebbe quindi passare ad AI dopo 2-3 anni. Se il passaggio ad AI sia la strategia ottimale resta ancora argomento di controversie, le quali verranno risolte solo a seguito dei risultati dello studio Breast International Group 1-98 sulla terapia sequenziale. Lo switch a exemestane parrebbe la strategia appropriata per la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che abbiano già ricevuto una terapia con tamoxifene per 2-3 anni. 22 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

25 La maggior parte delle pazienti (90%) presenta una recidiva dopo 2 anni di trattamento con tamoxifene Il principale beneficio di tamoxifene risiede nella sua capacità di ridurre il rischio di recidiva nei primi 2-3 anni di trattamento Exemestane (per 3 anni) migliora la sopravvivenza libera da malattia a distanza e la sopravvivenza globale quando utilizzato dopo 2-3 anni di terapia adiuvante postoperatoria con tamoxifene La morbilità scheletrica (e la necessità di controlli seriati della densità minerale ossea) risulta ridotta con il ricorso alla strategia switch Sebbene si sia in attesa di ulteriori risultati dagli studi di sequenza nel carcinoma mammario, le pazienti già in terapia con tamoxifene possono beneficiare della strategia switch a exemestane dopo 2 anni di trattamento con tamoxifene, con miglioramento della sopravvivenza globale La strategia switch appare essere la strategia maggiormente costoefficace upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 23

26 Anticancer Drugs 2008;19 Suppl. 1:S3-7 Analisi matura dell Intergroup Exemestane Study: dati di sopravvivenza globale Jassem J, International Exemestane Study Group. RIASSUNTO I risultati dell Intergroup Exemestane Study (IES) mettono in discussione la terapia endocrina adiuvante standard, consistente in 5 anni di terapia con tamoxifene, in donne affette da carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi. Lo studio IES ha confermato che il passaggio a un inibitore dell aromatasi (AI) come exemestane, dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene, comporta un miglioramento in termini di sopravvivenza rispetto a un trattamento con tamoxifene per 5 anni. I dati dello studio IES avvalorano i risultati di altri studi sugli AI che sostengono il razionale del passaggio da tamoxifene ad AI dopo 2-3 anni di tamoxifene nelle donne in postmenopausa che rimangono libere da malattia. 24 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

27 Per quanto riguarda la sopravvivenza, il gruppo di trattamento con exemestane ha mostrato un modesto ma reale beneficio Lo switch a exemestane dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene riduce in modo significativo il rischio di decesso 15%, HR 0,85; IC al 95% 0,71-1,02; p = 0,08 nel gruppo ITT (unadjusted) 17%, HR 0,83; IC al 95% 0,69-1,00; p = 0,05 nel gruppo ER+/sconosciuti (unadjusted) 17%, HR 0,83; IC al 95% 0,69-0,99; p = 0,04 nel gruppo ER+/sconosciuti (adjusted) La strategia switch sembra inoltre minimizzare il rischio di eventi avversi legati sia a tamoxifene sia a exemestane OS A favore di exemestane A favore HR (IC al 95%) di tamoxifene Linfonodi (2384) 0,84 (0,61, 1,18) Linfonodi+ (2038) 0,75 (0,60, 0,95) Nessuna CT precedente (3103) 0,85 (0,67, 1,07) CT precedente (1499) 0,80 (0,60, 1,09) ER+ (4042) 0,84 (0,69, 1,02) ER sconosciuti (560) 0,83 (0,52, 1,32) Tam precedente per 2,5 anni (2764) 0,83 (0,65, 1,05) Tam precedente per > 2,5 anni (1838) 0,84 (0,63, 1,13) Età < 60 anni (1480) 1,01 (0,70, 1,47) Età anni (1969) 0,70 (0,52, 0,95) Età 70 anni (1153) 0,90 (0,67, 1,22) OS (sopravvivenza globale) 0,83 (0,69, 0,99) (aggiustata)* p = 0,04 0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 1,5 Hazard ratio (IC al 95%) *Aggiustata per stato linfonodale, utilizzo di chemioterapia e HRT. ER+ = positività dei recettori per gli estrogeni; CT = chemioterapia; Tam = tamoxifene. Analisi per sottogruppi della sopravvivenza globale per le pazienti con status recettoriale ER+/sconosciuto. Lo studio IES è il primo studio di switch in doppio cieco che abbia dimostrato un modesto ma statisticamente significativo vantaggio in termini di sopravvivenza upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura 25

28 SABCS 2008 December 12;2 Abs. 15 Risultati della prima analisi pianificata del TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational), studio prospettico randomizzato di fase III condotto su pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario ormono-sensibile in stadio precoce Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al. BACKGROUND METODI RISULTATI Exemestane (E) è un inattivatore dell aromatasi steroideo dimostratosi più efficace di tamoxifene (T) nel carcinoma mammario (BC) metastatico. Il ruolo di E nella terapia adiuvante dopo 2-3 anni di tamoxifene è stato stabilito nell ambito dell Intergroup Exemestane Study (IES) (Lancet 2007;369:599-70), che lo ha confrontato con T somministrato per 5 anni. Uno degli obiettivi dello studio TEAM è stato quello di valutare l efficacia di E rispetto a T come terapia endocrina adiuvante iniziale. Utilizzando comuni criteri di inclusione, pazienti eleggibili presso 9 Paesi affette da BC invasivo in stadio precoce ER+ e/o PgR+ in postmenopausa sono state randomizzate in maniera prospettica a ricevere in aperto E 25 mg/die o T 20 mg/die. Tutte le pazienti avevano completato la terapia iniziale, chirurgica e chemioterapica, se indicata. Tutti i dati sono stati raccolti e analizzati dal Central Data Center di Leiden, Olanda. Lo studio è iniziato nel 2001: endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra T ed E. Nel 2004, in base ai risultati dello studio IES, lo studio TEAM è stato emendato in modo tale che tutte le pazienti in terapia con T da 2,5-3 anni sono passate a ricevere E. Il disegno modificato include 2 endpoint primari: DFS di T vs E a un follow-up di 2,75 anni, e DFS di E per 5 anni vs T seguito da E per un totale di 5 anni. La presente analisi si focalizza sul primo endpoint primario: DFS di T vs E a 2,75 anni censurando gli eventi dopo tale periodo. È stato utilizzato un log-rank test con un livello di significatività a 2 code pari a 2,98%, stratificato per Paese e per fattori contenuti nei protocolli. Tra gennaio 2001 e gennaio 2006, 9775 donne sono state randomizzate a ricevere T o E. Di queste, nell ottobre 2008, 9300 risultavano seguite per 2,75 anni: il 99% era ER+ e/o PgR+, il 50% presentava linfonodi negativi, il 44% aveva subito una mastectomia, il 68% aveva ricevuto radioterapia e il 36% chemioterapia. Nell aprile 2008, a distanza di 2,75 anni dalla randomizzazione, si registravano 693 eventi di DFS (recidiva locoregionale o a distanza, un secondo carcinoma della mammella, o decesso senza recidiva). In accordo con il piano di analisi statistica, la prima analisi pianificata si basa su 723 eventi o 9300 pazienti con un follow-up di almeno 2,75 anni. In occasione del SABCS del 2008 sarà presentata una dettagliata analisi del primo endpoint primario di DFS tra T ed E a 2,75 anni. Lo studio TEAM rappresenta il più esteso dei 3 maggiori studi che mettono a confronto l efficacia di un inibitore/inattivatore dell aromatasi rispetto a tamoxifene come terapia endocrina iniziale. 26 upon EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura

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