La prevenzione del tumore al seno con l alimentazione: i progetti DIANA

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Giacinto Mantovani
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1 La prevenzione del tumore al seno con l alimentazione: i progetti DIANA Anna Villarini Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva Istituto Nazionale Tumori - Milano

2 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive Fattori di rischio per CM e sue recidive PESO E BMI

3 Rischio Relativo di CM e BMI

4 Recidive di CM e BMI Note: Anastrazole superior to tamoxifen only in lean women Sestak I et al. JCO 2010;28: by American Society of Clinical Oncology

5 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA PESO E BMI

6 Attività fisica e CM

7 Attività fisica e mortalità in donne operate di CM 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1 quintile quintile 30 min/di di camminata con passo veloce Nurses Health Study mortalità x cancro mammario Holmes 2009 AJE 170:1250 Intensità di esercizio fisico dopo la diagnosi

27 3 5 quintile 30 min/di di camminata con passo veloce Nurses Health

8 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive INSULINA Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA PESO E BMI

9 Il rischio relativo di recidiva e livelli di insulina nel siero

10 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive INSULINA FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI ESTROGENI Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA PESO E BMI

INSULINA FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI ESTROGENI Fattori

11 Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa: meta-analisi di nove studi prospettici RR trend-p Estradiol Estrone Androstenedione Testosterone Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI < < < < 0.001

Testosterone Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002 1 2 3 4

12 Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa: Studio EPIC RR P trend DHEAS Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo SHBG Free testosterone Free estradiolo < < < < Kaaks, Key, Berrino et al, ERC 2005

33 1.56 1.85 1.00 1.60 1.89 2.05 1.96 1.00 1.10 1.45 1.54 2.05 1.00 0.98 0.72 0.87 0.61 1.00 1.83 1.92 1.86 2.50 1.

13 Rischio di cancro mammario ed ormoni prima della menopausa: Studio Epic OR Ptrend Testosterone SHBG DHEAS Androstenedione Estrone Estradiol Progesterone Micheli et al, Int J Cancer 2005; Kaaks, Berrino, Keys et al. JNCI 2005

15 1.37 1.00 1.11 1.14 1.64 1.00 1.13 0.73 1.22 1.00 0.76 0.96 0.99 1.00 1.16 1.07 0.63 0.02 0.98 0.

14 Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori e livelli di testosterone in 194 donne postmenopausali operate per CM (97) 100 (97) (86) (76) (65) Survival% (81) (61) (43) (38) (7) Testosterone < 0.40 ng/ml (25) 25 Testosterone 0.40 ng/ml (5) 0 Log - rank test: P = Follow-up (y) NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse, regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancer at non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)

004 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Follow-up (y) NOTE.

15 Pre- menopausa Post- menopausa Studio Autore Anno n ca/co RR (IC 95%) n ca/co RR (IC 95%) Nurses Hankinson / ( ) 305/ ( ) estensione Shernhammer <50 anni / ( ) 514/ ( ) 60/ ( ) estensione Shernhammer / ( ) NY WH Toniolo / ( ) 115/ ( ) <50 anni 96/ ( ) estensione Rinaldi / ( ) ORDET Muti / ( ) 64/ ( ) Kaiser permanente Krajcik / ( ) 60/ ( ) Umeå-Malmö Kaaks / (03-1.4) 274/ ( ) HPR Decensi / ( ) Utrecht Keinan-B / ( ) Danish DCH Grønbæk / ( ) Guernsey Allen / ( ) 47/ ( ) Washington columbia Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella Rollison / (08-2.4) 91/ ( ) EPIC Rinaldi / ( ) 745/ ( ) escluse le diagnosi entro 2 anni 1.9 ( ) 1.5 ( ) Melbourne Baglietto / ( ) 423/ ( )

8) 115/220 1.0 (0.5-1.9) <50 anni 96/280 2.3 (1.1-4.9) estensione Rinaldi 2005 138/259 1.9 (1.0-3.7) ORDET Muti 2002 69/265 3.1 (1.1-8.6) 64/238 0.6 (0.2-1.4) Kaiser permanente Krajcik 2002 66/ 66 3.

16 IGF-I Latte g/day IGF-I Proteine g/day IGF-I Ptrend Ptrend (Norat et al., EJCN :91)

17 ALTO IG ALTO I insulinico ECCESSO di GRASSI IPERINSULINEMIA INSULINO RESISTENA ANDROGENI ESTROGENI LIBERI SHBG

18 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive INSULINA CONSUMO GRASSI FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI ESTROGENI Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA PESO E BMI

INSULINA CONSUMO GRASSI FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI

19 Correlazione tra consumo di grassi e mortalità per K mammario

20 WIN S: Women s Intervention Nutrition Study Riduzione dei grassi (Interv.- Controllo)= % delle calorie Modifica del peso (Interv. Controllo)= Kg

21 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive INSULINA FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI ESTROGENI Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA CONSUMO GRASSI CONSUMO ALCOL PESO E BMI

22 EPIC Media geometrica delle concentrazioni ormonali in funzione del consumo di alcol prima e dopo la menopausa g/giorno Ptrend DHEAS (µmol/l) Testosterone (µmol/l) Estrone (µmol/l) Estradiolo (µmol/l) Pre-menopausa Post- menopausa Pre Post Pre Post Pre Post (Rinaldi et al., CCC :1033) 3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, BMI, contraccettivi orali e fase mestruale

23 Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle sue recidive INSULINA FATTORI DI CRESCITA ANDROGENI ESTROGENI SINDROME METABOLICA Fattori di rischio per CM e sue recidive VITA SEDENTARIA CONSUMO GRASSI CONSUMO ALCOL PESO E BMI

24 Stadio pre-clinico: la Sindrome Metabolica Almeno tre di questi fattori di rischio ed è caratterizzata da alti livelli di insulina plasmatici 1. Circonferenza vita 100 cm/ 85 cm 2. Glicemia a digiuno 100 mg/dl 3. Pressione arteriosa 130/85 mmhg 4. Colesterolo HDL 5. Trigliceridi < 40 mg/dl < 50 mg/d 150 mg/dl

25 ORDET 2008: RR di carcinoma mammario in funzione del numero di componenti della sindrome metabolica Nessun componente 1-3 componenti 4-5 componenti N controlli N casi OR non aggiustato OR aggiustato* ( ) 1.95 ( ) ( ) 2.82 ( ) *Aggiustato per età, età al menarca, anni dalla menopausa, numero di figli, età al primo figlio, assunzione in passato della pillola anticoncezionale, assunzione in passato della terapia ormonale sostitutiva, istruzione, storia familiare di tumore alla mammella, allattamento al seno, abitudine al fumo (pack years) e consumo di alcool (0, <=1 bicchiere/giorno e >1 bicchiere/giorno).

26 Diana-2: Rischio di recidiva in funzione della presenza di sindrome metabolica e dei livelli sierici di testosterone testosterone 0.40 ng/ml other tw o categories w ith metabolic syndrome w ithout metabolic syndrome testosterone 0.40 ng/ml

27 Fattori di rischio per la SM Cibi ad alto Indice Glicemico Bevande alcoliche McAuley J Lip Res 2006 Davies JAMA 2002 Grassi saturi Eccesso di proteine Riccardi Clin Nutr 2004 Tremblay 2007 Sindrome Metabolica Acidi grassi trans Carpentier AJCN 2006 Eccesso di sale Townsend Clin Sci 2007 Acidi grassi ω-3 Dieta mediterranea Esposito Carpentier AJCN 2006 JAMA 2004 Acidi grassi monoinsaturi Pérez-Jiménez Diabetologia 2001 Attività fisica Barnard 2003

28 Gli studi in corso di intervento alimentare del Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva dell Istituto Nazionale Tumori di Milano DIANA 5

29 Strategia nutrizionale RESTRIZIONE CALORICA RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI AD ALTO INDICE GLICEMICO ED INSULINEMICO RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI IN GENERALE, IN PARTICOLARE QUELLI SATURI RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINE ANIMALI RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE SCEGLIERE VERDURA E FRUTTA SECONDO LA STAGIONALITA

30 Diana 5 Studio randomizzato e controllato multicentrico su dieta e attività fisica per prevenire o ritardare lo sviluppo di recidive in pazienti con cancro al seno che risultano essere ad alto rischio sulla base dei loro valori ormonali e/o metabolici INT IEO ARNAS-Palermo UNIVERSITA -Napoli CPO-Torino Rionero-Potenza LUMEN-Piacenza

31 Diana 5 ER negativi oppure Testosterone 0,4 ng/ml o 1,338 nmole/l oppure Insulina sierica 7 uu/ml (50 pmol/l) oppure Sindrome Metabolica

32 Diana 5 Reclutamento di 3000 pazienti Selezione di 2000 donne in base ai fattori endocrino-metabolici Randomizzazione per ETA, ER, linfonodo sentinella Gruppo blu Gruppo verde Gruppo arancione Monitoraggio delle recidive

33 Risultati Confronto randomizzato al termine del primo anno Differenza (n=406) Differenza (n=372) P Peso (Kg) -2,40-1,00 <0,01 Circonf. vita (cm) -2,80-1,10 <0,01 Glicemia (mg/dl) -0,80 +0,25 0,17 Colest.tot. (mg/dl) -8,62-4,46 0,03 HDL (mg/dl) +0,33-0,02 0,68 LDL (mg/dl) -4,41-1,50 0,10 Trigliceridi (mg/dl) -19,7-9,30 0,02 Colesterolo tot. Trigliceridi

34 Risultati Analisi preliminare del Testosterone in 205 donne (gruppi blu e verde)

35 TEL. Diana Dottore cosa devo mangiare? Mangi pure ciò che vuole.

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