Ciclo mestruale e sue alterazioni

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1 Ciclo mestruale e sue alterazioni P. De Franciscis Dipartimento Universitario di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e della Riproduzione CICLO OVARICO 1

2 Collegamento tra cervello e sistema ormonale Fattori di rilascio / inibizione neurormoni Ormoni ipofisari feedback Ormoni Ghiandola bersaglio Organo o tessuto periferico 2

3 Il cervello come ghiandola endocrina neurormoni GnRH GHRH-SRiF TRH CRF FSH-LH GH TSH ACTH ormoni E2, P T3, T4 Corticosteroidi IGF GnRH 3

4 IPOTALAMO GnRH IPOFISI LH, FSH OVAIO Ovulazione Estrogeni, progesterone UTERO Sviluppo endometrio Ovaio ilo 4

5 follicoli primari FOLLICOLO MATURO Estrogeni (steroidi 18C) CORPO LUTEO Progesterone (steroide 21 C) ovulazione L endometrio 5

6 L asse ipotalamo-ipofisi-ovaio CONTROLLO NERVOSO Neuroni dei nuclei ipotalamici Capacità di trasformare l informazione nervosa in prodotti di secrezione (Releasing Factors) Al livello ipofisario Liberazione di gonadotropine L asse ipotalamo-ipofisi-ovaio Controllo endocrino Feed-back lunghi Feed-back corto Feed-back negativo degli estrogeni (ovaio-ipofisi) Feed-back positivo degli estrogeni (ovaio-ipotalamo) Feed-back negativo delle gonadotropine (ipofisi-ipotalamo) Feed-back ultracorto Autoregolazione del GnRH Responsività ipofisaria 6

7 IL CICLO OVARICO OVAIO Ha una duplice funzione Riproduttiva Contiene le cellule uovo (ovociti) Endocrina Produce ormoni (estrogeni,progesterone,androgeni) 7

8 OVAIO CICLO GAMETOGENO CICLO ENDOCRINO Accrescimento e maturazione di un follicolo ovarico, ovulazione, formazione del corpo luteo e ciclo evolutivo di questo Secrezione steroidea I due cicli si svolgono parallelamente, si integrano a vicenda e sono fondamentali per: Regolazione intraovarica della crescita follicolare Regolazione mediante meccanismi di feed-back con ipotalamo ipofisi CICLO OVARICO Risultato dell integrazione del complesso neuroendocrino primario (corteccia,ipotalamo-ipofisiovaio) in un sistema di controllo regolato da una serie di meccanismi periferici di feed-back e da segnali nervosi provenienti dal sistema neuroendocrino secondario Fase iniziale : Fase successiva : Indipendente dal controllo gonadotropinico (controllo intraovarico) Regolata dall attività gonadotropinica 8

9 La crescita follicolare crescita è un continuum atresia 6-7 milioni di follicoli alla a settimana 2 milioni di follicoli alla nascita follicoli alla pubertà Sviluppo dell oocita da un follicolo primordiale: durante lo sviluppo fetale delle ovaie, le cellule germinali primordiali producono per divisione cellulare mitotica circa 7 milioni di oogoni (fino alla settimana). Solo alcuni oogoni entrano (dalla 8-9 settimana fino a 6 mesi post-natali) nello stadio di profase meiotica per diventare oociti primari. Gli altri oogoni degenerano. La prima divisione meiotica degli oociti primari si svolgerà nella ovulazione nella pubertà ( oociti). 500 follicoli vanno incontro a maturazione durante la vita fertile Fasi della crescita follicolare Dimensioni follicolari Reclutamento Tardo-luteinica Selezione Dominanza precoce Dominanza avanzata Follicolare precoce Follicolare intermedia Follicolare tardiva 9

10 Reclutamento Follicolo primordiale Oocita fermo allo stadio diplotene della profase meiotica Cellule pregranulosa disposte in strato unico meccanismo gonadotropinoindipendente Oocita aumenta di dimensioni Cellule della granulosa assumono forma cuboidale Formazione di gap junction FSH indotte Follicolo primario Fasi della crescita follicolare ( 2 ) Dimensioni follicolari Reclutamento Selezione Dominanza precoce Dominanza avanzata Tardo-luteinica Follicolare precoce Follicolare intermedia Follicolare tardiva 10

11 Selezione (3) Follicolo preantrale Oocita aumenta di dimensioni Proliferazione delle cellule della granulosa Formazione della zona pellucida crescita gonadotropino-dipendente sintesi estrogenica dalle cellule della granulosa Comparsa nella granulosa di recettori per FSH, E 2, androgeni Cell. stromali perifollicolari Cell. della teca Recett. LH Differenziazione della teca esterna Comparsa tra le cellule della granulosa dell ANTRO, cavità ripiena di liquido FOLLICOLO PRIMORDIALE FOLLICOLO SECONDARIO FASE SUCCESSIVA DELLA CRESCITA FOLLICOLARE In prossimità dell ovocita cell. Granulosa CUMULO OOFORO ATTIVITA AROMATASICA Selezione dei follicoli che andranno avanti con la maturazione FOLLICOLO DOMINANTE: Maggiore capacità di risposta all FSH circolante 11

12 Fasi della crescita follicolare Dimensioni follicolari Reclutamento Selezione Dominanza precoce Dominanza avanzata Tardo-luteinica Follicolare precoce Follicolare intermedia Follicolare tardiva Follicolo antrale Fase della dominanza precoce Aumento liquido follicolare Formazione cavità antrale Espressione dei recettori per LH su cellule della granulosa Il liquido follicolare nei follicoli destinati a proseguire la maturazione presenta concentrazioni di estrogeni maggiori, e un conseguente rapporto A/E più basso 12

13 Fasi della crescita follicolare Dimensioni follicolari Reclutamento Selezione Dominanza precoce Dominanza avanzata Tardo-luteinica Follicolare precoce Follicolare intermedia Follicolare tardiva Follicolo preovulatorio Fase della dominanza tardiva Aumento liq. Follicolare Ripresa della meiosi dell oocita Ipertrofia cellule della granulosa Aumento vascolarizzazione Secrezione fattori di crescita 13

14 FOLLICOLO DOMINANTE MATURAZIONE FINALE Aumento di dimensioni e volume delle cellule della granulosa Accumulo di liquido centrale Fase follicolare media aumento di produzione di E 2 ( feed-back positivo su LH) Fase follicolare tardiva secrezione massiva di LH Picco preovulatorio di LH RIPERCUSSIONI SISTEMICHE DELL ATTIVITA OVARICA - Mammella - Temperatura basale - S. Endocrino - A. Digerente - A. Respiratorio - A. Cardiocircolatorio - A. Emopoietico - Cute - A. Urinario - S. Nervoso - Peso Corporeo 14

15 Endometrio: AZIONE DELL ATTIVITA OVARICA SU ORGANI EFFETTORI Strato basale Strato funzionale Parte più profonda della ghiandola, strato più basso del corion Va incontro a modificazioni cicliche Componenti dell endometrio: A) Epitelio cuboidale B) Ghiandole C) Corion citogeno Miometrio: AZIONE DELL ATTIVITA OVARICA SU ORGANI EFFETTORI Fase estrogenica Aumento tono di base Intenso, di breve durata Fase progestinica Diminuzione tono di base Azione delle Pg 15

16 AZIONE DELL ATTIVITA OVARICA SU ORGANI EFFETTORI Collo: Fase estrogenica Diminuzione tono di base - Apertura del O.E in fase preovulatoria - Ciclo endocervicale Mammella: AZIONE DELL ATTIVITA OVARICA SU ORGANI EFFETTORI Fase Follicolare Fase Secretiva Gli Estrogeni stimolano la proliferazione dell epitelio duttale e l addensamento del connettivo periduttale - Azione estroprogestinica sul dotto galatoforo con differenziazione in acini - Azione antiestrogenica al livello delle miocellule dello strato basale e del tes. lasso 16

17 CICLO MESTRUALE ENDOMETRIO COMPONENTE EPITELIALE CUBICO - CILINDRICO MONOSTRATIFICATO GHIANDOLE TUBULARI SEMPLICI COMPONENTE CONNETTIVALE (CHORION O TONACA PROPRIA) CONNETTIVO LASSO DI DISCRETO SPESSORE LOCALE: arterie, vene, capillari, linfatici, nervi dell endometrio 17

18 COSTITUENTI FONDAMENTALI: STRATO BASALE (PROFONDO) STRATO FUNZIONALE (TRA BASALE E EPITELIO) ZONA COMPATTA ZONA SPONGIOSA DALLO STRATO FUNZIONALE AL BASALE L ATTIVITA PROLIFERATIVA DELLE CELLULE DIMINUISCE Struttura e morfologica e funzionale dell endometrio Epitelio Ghiandola Secrezione Vena Capillari Zona compatta ENDOMETRIO Zona spongiosa Zona funzionale Zona basale MIOMETRIO Arteria retta Arteria spirale Arteria arcuata Wynn RM, Biolgy of the uterus Plenum Publishing, New York 18

19 CICLO MESTRUALE In base alle modificazioni dell endometrio durante il ciclo mestruale, vengono distinte 4 fasi: 1) Fase rigenerativa 2) Fase proliferativa 3) Fase secretiva 4) Fase mestruale o desquamativa Fase rigenerativa Inizia la rigenerazione dell epitelio superficiale partendo dallo strato endometriale basale che non è ormonosensibile Fase proliferativa Ghiandole di aumentato volume e dimensioni Epitelio superficiale è colonnare ed alto Arteriole spiraliformi molto evidenti 19

20 FASE PROLIFERATIVA Tub. Ghiandolari Strato basale parallelo alla superficie Piega a gomito Strato funzionale (Assottigliamento in superficie) EVENTI FONDAMENTALI -VII giorno: SI STACCANO FORMAZIONI ACCESSORIE (protuberanze e ramificazioni) - XI-XIV giorno: > DIFFERENZA TRA STRATO BASALE E FUNZIONALE GHIANDOLE - più distanziate - più ampie - epitelio con cellule piu alte pseudostratificato EPITELIO SPESSORE < 2 mm > ATTIVITÀ MITOTICA 20

21 FASE PROLIFERATIVA PRECOCE Epitelio Ristrutturazione dell epitelio luminale (dal 5 giorno) Spessore < 2 mm Rare mitosi cellule della zona basale e delle cellule epiteliali persistenti nei segmenti uterini inferiori e nel corpo (epiteliali e stromali) Nuclei delle cellule ghiandolare pluristratificati dell epitelio Citoplasma delle cellule epiteliali con numerosi poliribosomi MITOSI Reticolo endoplasmico e apparato di Golgi non ancora ben sviluppato Ghiandole rettilinee e sottili Tubuli costituiti da poche cellule colonnari con nucleoli in posizione basale FASE PROLIFERATIVA PRECOCE Stroma MITOSI 21

22 FASE PROLIFERATIVA TARDIVA MITOSI GHIANDOLA TUBULARE Iperplasia ghiandolare Incremento delle componenti della matrice extracellulare dello stroma Ghiandole ampiamente separate in corrispondenza della superficie enometriale e più addensate e tortuose nella parte più profonda dell endometrio Incremento altezza delle cellule dell epitelio ghiandolare, con aspetto pseudostratificato Presenza di cellule ciliate e non ciliate con differente capacità secretoria nell epitelio luminale (la presenza di cellule ciliate è dipendee dagli estrogeni e diminuisce in fase secretoria) FASE SECRETIVA 18º-19º ghiandole DECORSO PIU CONVOLUTO SPICCATE VARIAZIONI DI CALIBRO 22º ghiandole APPARENTE STIRAMENTO DELL'INTERA STRUTTURA 24º -25º ghiandole ESTROFLESSIONE A DITA DI GUANTO CAMBIAMENTI CICLICI DOVUTI A MODIFICAZIONI DEL CONNETTIVO EPITELIO: < attività mitotica (spessore 5-6 mm) > granuli di glicogeno > reticolo endoplasmatico >mitocondri 22

23 ARTERIE SPIRALI FASE SECRETORIA TARDIVA PINOPODI (proiezioni citoplasmatiche progesterone-dipendente ) 20º-22º giorno CELLULE STROMALI > dimensione per: - proteine pro-emostasi - fattori tissutali - in. att. plasminogeno Epitelio FASE SECRETIVA PRECOCE > Evidenziazione della suddivisione in strati Attività mitotica epiteliale e stromale Sviluppo eterocromatina nei nuclei delle cellule ghiandolari e stromali Accumulo granuli di glicogeno in regione subnucleare nelle cellule epiteliali Comparsa di reticolo di fibre argirofile contenente fibrille di collagene Edema stromale ( densità endometrio) Stroma 23

24 FASE SECRETIVA INTERMEDIA E TARDIVA Epitelio CONTORNO STELLATO Spessore 5-6 mm Scarsi vacuoli nelle cellule epiteliali Accentuazione demarcazione zona compatta-spongiosa Buona vascolarizzazione Comparsa delle arterie spirali Ghiandole endometriali tortuose con lume ampio e contorno stellato Attivitò secretoria max 6 gg dopo ovulazione FASE SECRETIVA INTERMEDIA E TARDIVA Stroma PREDECIDUALIZZAZIONE Stroma abbondante, edematoso Dimensione cellule stromali superficiali e perivasali Citoplasma eosinofilo matrice extracellulare pericellulare, aspetto appiattito, poligonale, bordi cellulari distinti (PREDECIDUALIZZAZIONE) Cambiamenti strutturali che facilitano il periodo iniziale dell impianto embrionale 24

25 2 giorni dopo l ovulazione Microscopia elettronica del lume uterino (ciclo spontaneo) 6 giorni dopo l ovulazione (impianto) Cellule del lume ovalari Prevalenza di microvilli lunghi e spessi ricoperti da numerose goccioline di 0,3-0,6 µm Ø 19 giorni dopo l ovulazione Proiezioni citoplasmatiche (PINOPODI) indotte dal progesterone e inibite dagli estrogeni Mediano l uptake di liquidi (pinocitosi) e macromolecole (endocitosi) coinvolti nella trasmissione di segnali tra blastocisti e cellule epiteliali (Marcatore morfologico di recettività endometriale) Martel D et al, in Yoshinga K. Blatocyst implantation. Boston, Adams Publishing Group, 1989 FASE PREMESTRUALE E MESTRUALE RIDUZIONE SECREZIONE ESTROPROGESTINICA ALTERAZIONE MATRICE EXTRA-CELLULARE INFILTRAZIONE LINFOCITARIA IPOSSIA E ALTERAZIONI FUNZIONALI ATTIVAZIONE PROCESSI EMOSTATICI E RIGENERATIVI 25

26 ISTOLOGIA - DEGRADAZIONE PARENCHIMA STROMALE - INFILTRAZIONE LEUCOCITI PMN E MONOCITI - RIDUZIONE SECREZIONE GHIANDOLARE - SCOMPARSA SISTEMA CANALICOLARE FASE ISCHEMICA (VASOCOSTRIZIONE ARTERIOLARE E ARTERIE SPIRALI) SANGUNAMENTO MESTRUALE (dopo 4-24 h) CON ENDOMETRIO DISTESO DA EMATOMI CON FISSURAZIONE E DISTACCO DI FRAMMENTI FENOMENI DI - autofagocitosi - eterofagocitosi - apoptosi 26

27 ENDOTELINE IGF,TGF,EGF MOLECOLE DI ADESIONE INIBINA ENDOMETRIO CITOCHINE MMPs PGE VEGF PGF 2 a - Vasocostrizione arterie spiraliformi - Contrazione uterina - Aggregazione piastrinica - Necrosi tissutale - Attivazione sistema fibrinolitico - Formazione di prostacicline ad azione vasodilatante 27

28 PROSTAGLANDINE - PRODOTTE DA CELLULE EPITELIALI E STROMALI - PICCO MASSIMO IN FASE SECRETIVA PGF-2α: > ESPRESSA - ATTIVA LA CONTRATTILITA UTERINA IN FASE MESTRUALE - COMPRIME I VASI E DETERMINA EMOSTASI - Depolimerizzazione dello stroma - Disgregazione struttura endometriale - Attivazione enzimi litici - Distacco delle cellule e rottura impalcatura endometriale MESTRUAZIONE 28

29 Il ciclo mestruale: sintesi La produzione ciclica di gonadotropine, ormoni ipofisari, estrogeni e progesterone determina la ovulazione e prepara l endometrio all annidamento Se avviene l annidamento la camera gestazionale produce gonadotropina corionica (hcg) che inibisce ipotalamo e ipofisi e stimola la produzione di progesterone da parte del corpo luteo Se non avviene l annidamento l endometrio va incontro a sfaldamento (mestruazione) Il ciclo mestruale normale Primo ciclo (menarca): anni Menopausa: circa 50 anni Durata ciclo: giorni (primo giorno: inizio della mestruazione) Entità della mestruazione: ml, 3-7 giorni ovulazione Variabile (7-21 gg) 14 giorni 29

30 Flusso mestruale normale Perdita ematica media/ciclo: ml (circa 50% trasudato endometriale) Durata 4-6 gg Ritmo: ogni 28 gg (25-32 gg) TERMINE DEFINIZIONE Menorragia Perdita ematica prolungata od eccessiva (> 80 ml sangue) a intervalli regolari (21-35 gg) Metrorragia Menometrorragia Ipermenorrea Polimenorrea Oligomenorrea Ipomenorrea Amenorrhea Intermenstruale Perdita ematica irregolare (intermestruale, postmenopausale), frequente di varia quantità ma non eccessiva Perdita ematica prolungata (> 7 gg) o eccessiva (> 80 ml) a intervalli irregolari Mestruazione prolungata (> 7 gg) Perdita ematica regolare ad intervalli di meno di 25 giorni Perdita ematica ad intervalli superiori ai 35 giorni Perdita ematica mestruale < 20 ml Assenza di mestruazioni per almeno 6 mesi Perdite ematiche tra cicli regolari * si parla comunemente di spotting se la perdita ematica intermestruale è di scarsa entità. 30

31 METRORRAGIE Cause PATOLOGIE SISTEMICHE (coagulopatie,trombocitopenie, ipotiroidismo) UTERINE ORGANICHE - Benigne (Fibromi, polipi, iperplasia, Adenomiosi, flogosi) - Maligne (endometrio, portio) IATROGENE - Steroidi - Farmaci (anticoagulanti, antipsicotici, corticosteroidi, FANS, salicilati, digitalici, fenotiazine, IUD, OC, HRT, fitofarmaci) DISFUNZIONALI (DUB) - anovulazione - insufficienza luteale - iperestrinismo 31

32 Pat. organiche sistemiche malattia di von Willembrand s (13%) tipo I (riduz. von Willembrand s factor) tipo II (alteraz. von Willembrand s factor) tipo III (stato omozigote) Deficit fattori coagulazione (FXI, FX) Portatore emofilia A porpora trombocitopenica idiopatica leucemie acute anemia aplastica da farmaci ipotiroidismo epatite cronica Disordini coagulativi ereditari (17%) Trombocitopenie Patologie sistemiche Screening e diagnosi delle coagulopatie ereditarie Le adolescenti con metrorragia debbono essere screenate per la malattia di von Willembrand e lo screening deve essere eseguito prima dell inizio di una terapia con contraccettivi orali (1/3 delle adolescenti con menorragia al menarca è affetta dalla malattia) Lo screening è consigliabile nelle donne adulte con menorragia senza altra causa riconoscibile poiché non è infrequente il riscontro di casi di malattia tipo I -forma lieve- (13-20% delle donne menorragiche sono positive al test). Il trattamento chirurgico dei casi misconosciuti è a rischio di sanguinamento peri-operatorio. Emocromo e PLT Striscio periferico PT, APTT Fattori VIII, X, XI von Willembrand s factor activity (ristocetin cofactor assay) von Willembrand s factor antigen Bleeding time 32

33 Ipotroidismo Ormoni tiroidei dovrebbero essere eseguiti solo quando sono presenti altri segni o sintomi di tireopatia NICE Clinical Guideline 2007 TSH è esame di primo livello in caso di AUB Linee guida S.I.G.O. CAUSE UTERINE (ORGANICHE) PIÙ FREQUENTI TUMORI DELL UTERO Tumori del corpo Tumori del collo 33

34 Tumori del collo Tumori epiteliali benigni Polipi cervicali Tumori connettivali benigni Leiomioma Emoangioma cervicale Tumori epiteliali maligni Cervicocarcinoma Neoplasia intraepiteliale maligna (CIN) Carcinome invasivo Tumori connettivali maligni Leiomiosarcoma Sarcoma Linfoma mailgno Tumori del corpo Tumori epiteliali benigni Polipo endometriale Iperplasia dell endometrio Tumori connettivali benigni Leiomioma Emangiopericitoma Lipoma Tumori epiteliali maligni Carcinoma dell endometrio Tumori connettivali maligni Sarcomi 34

35 MENOMETRORRAGIE CAUSE DISFUNZIONALI PERI-MENOPAUSA PRE-MENOPAUSA POST-MENOPAUSA PERIMENOPAUSA: periodo di 2-8 anni che precede la menopausa e comprende il primo anno successivo 35

36 PERIMENOPAUSA Sanguinamento uterino disfunzionale Disfunctional uterine bleeding (DUB) ANOVULATORIO Deficit luteale Iperestrinismo relativo OVULATORIO DUB PATOGENESI n follicoli inibina FSH Accorciamento fase follicolare Salita lenta E 2 Ritardo ovulatorio Inadeguata produzione del follicolo dominante Altezza picco LH Deficit luteinico Ciclo anovulatorio 36

37 INIBINA DUB PATOGENESI FSH TONICO ALTERATO FEEDBACK NEGATIVO DI E 2 e P ALTERATA PULSATILITA GnRH - ANTICIPAZIONE RECLUTAMENTO FOLLICOLO DOM. - ANTICIPAZIONE DEL PICCO PREOVULATORIO DI E 2 - ANTICIPAZIONE DEL PICCO DI LH - OVULAZIONE PRECOCE - CORPI LUTEI INSUFFICIENTI (P<10ng/ml) De Aloysio, 1992; Mac Naughton, 1990; Lumpkin, 1981; Sherman, 1976 FSH DUB PATOGENESI STEROIDOGENESI ESTROGENI LH (tonicamente) DIFFICOLTA NELL OVULAZIONE IPERESTRENISMO RELATIVO STIMOLAZIONE ESTROGENICA NON BILANCIATA DA PROG Franchimont, 1979; Sherman,

38 DUB ANOVULATORIO Con medio-alta produzione di estrogeni Con scarsa produzione di estrogeni Rottura di endometrio iperplastico Transitoria e parziale caduta dei livelli estrogenici Bassi livelli di E e persistenza per difetto di rigenerazione endometriale DUB: MECCANISMI BLEEDING DA CADUTA ESTROGENICA E 2 Sanguinamento BLEEDING DA ROTTURA ESTROGENICA E 2 Sanguinamento abbondante Livelli alti E 2 E 2 Spotting Livelli bassi E 2 38

39 DUB: MECCANISMI BLEEDING DA CADUTA PROGESTINICA Pr Sanguinamento BLEEDING DA ROTTURA PROGESTINICA Pr E 2 Sanguinamento Percorso diagnostico ANAMNESI ES. OBIETTIVO ESAMI EMATOCHIMICI ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE 39

40 Percorso diagnostico Età ANAMNESI Etnia Pregresse patologie Patologie sistemiche in atto ES. OBIETTIVO Farmaci - Contraccettivi orali - IUD ESAMI EMATOCHIMICI - Terapia sostitutiva - Altri ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE Cause di sanguinamento in base alla frequenza approssimativa ed al gruppo di età Prepubertà Adolescenza Età fertile Perimenopausa Postmenopausa Lesioni genitali Corpo estraneo Pubertà precoce Anovulazione Gravidanza Anovulazione Gravidanza Anovulazione Fibromi Uso di ormoni esogeni Uso di ormoni esogeni Polipi cerviceendometrio Iperplasie/Tumori endometrio Uso di ormoni esogeni Atrofia vaginale/endometr. Tumori Coagulopatia Fibromi Polipi cerviceendometrio Distiroidismo Tumori cervice Tumori cerviceendometrio Distiroidismo Altri tumori: vulva, vagina cervice Mod. da Novak s Gynecology,

41 Albers Jl et al Am Fam phys 2004 Percorso diagnostico ANAMNESI ES. OBIETTIVO ESAMI EMATOCHIMICI Visita generale Visita ginecologica Esame speculare ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE 41

42 Percorso diagnostico ANAMNESI ES. OBIETTIVO ESAMI EMATOCHIMICI Emocromo completo Assetto coagulativo Funzionalità tiroidea Funzionalità epatica ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE Percorso diagnostico ANAMNESI ES. OBIETTIVO Pap test Colposcopia Biopsia mirata Microcolpoisteroscopia ESAMI EMATOCHIMICI ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE 42

43 Percorso diagnostico ANAMNESI ES. OBIETTIVO Eco TV Sonoistero Isteroscopia + biopsia guidata ESAMI EMATOCHIMICI ESAMI DI VALUTAZIONE CERVICO-VAGINALE ESAMI DI VALUTAZIONE ENDOMETRIALE Metodica non invasiva Ecografia TV Rapporto costo-beneficio vantaggioso Primo livello diagnostico Sospetto di patologia organica (polipo, mioma) Aumento diffuso o zonale dello spessore endometriale > 5 mm in fase postmestruale > 4 mm in postmenopausa Sospetto di patologia disfunzionale 43

44 Ecografia TV Limiti Adenoca non estrogeno dipendente (tipo II) Quadri aspecifici Esperienza dell operatore Isterosonografia (hsg) DD polipi/iperplasia/coaguli/irregolarità Valutazione preoperatoria dei limiti di un mioma sottomucoso (piano di clivaggio) In caso di flusso intracavitario sospetto possibilità di distinguere tra flusso dell endometrio o di un eventuale polipo Filtro tra TVS e isteroscopia In assenza della isteroscopia 44

45 Metrorragia e isteroscopia Gold standard nella diagnostica endocavitaria benigna e maligna Valutazione diretta della cavità endometriale Possibilità di biopsia mirata Molinas CR et al - Best Pract Res Clin Obstet Gyn 2006 Metrorragia e isteroscopia ANOMALIE MAGGIORI Deformazione cavita DIAGNOSI IMMEDIATA Polipi Miomi 45

46 Metrorragia ed isteroscopia ANOMALIE MINORI Aspetto alterato senza deformazione della cavita Incidenza significativa Difficoltà della diagnosi End. disfunzion. Micropoliposi Flogosi Ipervascolarizz. Adenomiosi Iperplasia basso rischio Iperplasia alto rischio CARATTERISTICHE DEGLI ESAMI DIAGNOSTICI esame vantaggi limiti Ecografia Isterosonografia Isteroscopia Visione parete uterina Visione parete uterina Visione cavità uterina Deficit studio cavità Invasività No visione diretta Invasività No visione parete D & C Diagnosi istologica Prelievo alla cieca Lesioni focali non rilevate (30%) 46

47 ITER DIAGNOSTICO L ALTRO IERI IERI OGGI ANAMNESI ES. OBIETTIVO ES. EMATOCHIMICI ANAMNESI ES. OBIETTIVO ES. EMATOCHIMICI ANAMNESI ES. OBIETTIVO ES. EMATOCHIMICI D & C Persistenza Metrorragia ECOGRAFIA TV ISTEROSCOPIA ECOGRAFIA TV ± ISTEROSCOPIA E BIOPSIA MIRATA ISTERECTOMIA BIOPSIA E. o D & C Le Amenorree 47

48 Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) AMENORREA PRIMARIA assenza di ciclo mestruale all età di 16 anni in una paziente che abbia sviluppato caratteri sessuali secondari normali, o all età di 14 anni qualora tale sviluppo non sia stato invece evidente AMENORREA SECONDARIA l assenza di ciclo mestruale per 6 mesi in soggetti che abbiano avuto in precedenza regolare ciclicità mestruale Amenorrea fisiologica Fase prepuberale Gravidanza Puerperio e lattazione Post-menopausa 48

49 Compartimento I ipotalamo GnRH Compartimento II ipofisi FSH Compartimento III ovaio E2 Inibina A Compartimento IV LH P Inibina B utero AMENORREE classificate per compartimento Compartimento I - ipotalamo Snd Kallmann Perdita di peso anoressia / bulimia Compartimento II - ipofisi Attività sportiva Stress psicogeno Snd sella vuota Snd Sheehan Adenomi Compartimento III - ovaio Premature ovarian failure Polycystic ovary syndrome Disgenesia gonadica Snd Turner Mosaicismo Compartimento IV - utero Snd Ashermann Anomalie Mulleriane Insensibilità agli androgeni Snd Mayer 49

50 Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) Le amenorree in base alla sede primitiva del danno nell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio o nel canale genitale si dividono in: Ipogonadotrope (ipotalamo-ipofisi) Ipergonadotrope (ovaio) Eugonadotrope (utero-vagina) AMENORREE SECONDARIE Compartimento I - Ipotalamo Stress metabolico Esercizio Dieta dopamina, oppioidi, serotonina, GABA, noradrenalina, NPY, CRH Stress psicogeno Pressione da rendimento Aspettative irrealistiche GnRH pulse generator comune forma di amenorrea da cause centrali riscontrata nella pratica endocrino-ginecologica incidenza riportata in letteratura è compresa tra il 14 e il 48% consegue a una deficit della normale secrezione pulsatile del GnRH ipotalamico e non riconosce alterazioni di natura organica dell asse ipotalamo-ipofisi- ovaio 50

51 AMENORREE SECONDARIE Compartimento II - Ipofisi adenomi snd sella vuota snd Sheehan Adenomi Oltre il 50% degli adenomi ipofisari secernono prolattina Oppioidi Dopamina TRH + - Prl + - GABA + estrogeni AMENORREE SECONDARIE Compartimento II - Ipofisi Prolattina e disturbi riproduttivi DA, oppiodi - GnRH pulse generator Iper Prl - Insuff. fase luteale oligomenorrea amenorrea Livelli di Prl in aumento 51

52 Iperprolattinemia il più comune disordine dell asse ipotalamoipofisi-gonadi prevalenza bassa nella popolazione generale (0.4%), ma può interessare fino al 9-17% delle donne con disordini riproduttivi. più frequente in giovani donne rispetto agli uomini Sintomatologia Iperprolattinemia - Donna quadri clinici acuti galattorrea amenorrea perdita della libido quadri clinici cronici ipogonadismo ipomenorrea/amenorrea infertilità osteopenia/osteoporosi aumento ponderale aumentata resistenza all'insulina, riduzione della massa muscolare Ipertrofia/Ca mammario (?) 52

53 Il controllo della secrezione dopamina GABA PIF TRH VIP Angiotensina II PRF Serotonina oppioidi endogeni istamina Neurotensina Glucocorticoidi vitamina D - Prl + Sostanza P Estrogeni progesterone Cause di iperprolattinemia Macroprolattine 53

54 Ricercare altre cause Farmaci ipotiroidismo cirrosi Iperprolattine mia idiopatica followup Microadenoma non visibile Presenza segni clinici di iperprl (specie amenorrea) dosaggio PRL 3 campioni <25 ng/ml no>25 ng/ml si DIAGNOSI esclusione altre cause test funzionali inutili PRL<100 probabile altre cause PRL>100 probabile prolattinoma TAC / RM ipotalamico Tumore Macroadenoma Microadenoma Negativa Indicazioni al trattamento -PRESENZA DI SINTOMI SIGNIFICATIVI Infertilità disordini anovulatori galattorrea -PRESENZA DI SEGNI SIGNIFICATIVI difetti visivi paralisi di nervi cranici -VISUALIZZAZIONE DI MASSE IPOFISARIE -OSTEOPENIA SECONDARIA 54

55 Obiettivi del trattamento L obiettivo primario del trattamento non è riportare i valori di PRL nei range di normalità ma migliorare la salute e la qualità di vita della paziente. Normalizzare funzione gonadica Ripristinare fertilità Prevenire osteoporosi In caso di neof. ipofisaria Correggere anomlaie neurologiche Preservare la funzione ipofisaria Prevenire la progressione della patologia Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas Clin Endocrinol

56 FARMACI DOPAMINO AGONISTI BROMOCRIPTINA Parlodel (2.5 mg, 5 mg, 10 mg) Dose iniziale mg/die alla sera Incrementi settimanali di 1.25 mg fino alla dose di 2.5 mg due-tre volte/die Formulazioni compresse orali e vaginali SRO (slow releasing oral) monosomm. giornaliera LAR (long active repeatable) depot mensile I.M. VANTAGGI Ben conosciuto Numerosi dati su sicurezza ed efficacia EFFETTI COLLATERALI - Ipotensione ortostatica - Dolore addominale - Nausea, cefalea Resistenza farmacogica 56

57 CABERGOLINA Dostinex (0.5 mg) Dose iniziale mg uno-due volte/sett Incrementi mensili fino a normalizzazione PRL VANTAGGI Buona tollerabilità incidenza effetti collat. Lunga emivita (somm. bisettimanale) Efficacia sovrapponibile alla bromocriptina SVANTAGGI -Non raccomandata in gravidanza a causa della lunga emivita -Pochi studi di sicurezza QUINAGOLIDE Norprolac (25, 50, 75, 150 microgrammi) Dose iniziale 25 microgrammi/die fino a dosi di mantenimento di microgrammi/die Scarsi effetti collaterali Buona tollerabilità Emivita 22 ore - monosomm. quotidiana Ottima compliance Possibilità di proseguire la terapia fino alla conferma della diagnosi di gravidanza Scarsi dati in donne gravide 57

58 Serri O et al CMAJ 2006 PCOS Cause più frequenti AMENORREE SECONDARIE Compartimento III - Ovaio PCOS POF Incidenza: % delle donne in età fertile 30% delle donne con PCOS presentano amenorrea II Caratteristiche cliniche acne obesità/sovrappeso alopecia infertilità irsutismo Achantosis nigricans Caratteristiche endocrine e biochimiche LH/FSH Iperestrogenemia Iperandrogenemia iper Prl moderata Iperinsulinemia Iperlipidemia Disfibrinolisi 58

59 Sindrome dell ovaio policistico Definizione Sindrome eterogenea, polimorfa nelle manifestazioni cliniche e nella eziopatogenesi Disordine endocrino, metabolico e riproduttivo caratterizzato principalmente da ANOVULAZIONE + IPERANDROGENISMO È oggi considerata l alterazione endocrina più comune durante la vita riproduttiva! Sindrome dell ovaio policistico Epidemiologia Prevalenza: 6-8% delle donne in età fertile Probabilmente la stessa in tutto il mondo Nessuna differenza tra donne bianche e nere Più comune causa di sterilità nelle donne Più comune endocrinopatia nelle donne giovani Familiarità? Si moltiplicano le evidenze che tendono ad accreditare la familiarità di questa sindrome che quindi dovrebbe essere considerata come ereditaria 59

60 ANATOMIA PATOLOGICA Ovaie di solito, ma non necessariamente, ingrossate rivestite da una capsula madreperlacea, liscia, avascolare; alla sezione presenza di numerose cisti follocolari di diametro variabile; aumento dello stroma corticale per l iperplasia delle cellule tecali e dei follicoli atresici. Consensus Rotterdam (2003) La diagnosi di PCOS viene fatta sulla base di almeno due dei tre segni seguenti Oligo- o anovulazione Segni clinici o biochimici di iperandrogenismo Ovaie policistiche all esame ecografico e all ispezione diretta Devono essere escluse altre patologie causa di iperandrogenismo 60

61 Sindrome dell ovaio policistico Criteri diagnostici Un singolo criterio diagnostico non è sufficiente! CLINICA ECOGRAFIA BIOCHIMICA 1.CLINICA presenza di uno o più dei segni clinici -ALTERAZIONI MESTRUALI - IRSUTISMO - ACNE -INFERTILITÀ ANOVULATORIA I sintomi possono essere divisi in due gruppi, quelli legati all iperandrogenismo e quelli legati allo stato di anovularietà 61

62 IPERANDROGENISMO Acne: è presente nel 10-20% dei casi con un andamento irregolare; Alopecia: piuttosto infrequente. Irsutismo: presente nel 65% dei casi, può manifestarsi già prima o dopo il menarca. L intensità dipende dai livelli circolanti di androgeni e dalla sensibilità, geneticamente determinata, dei follicoli piliferi agli androgeni; Obesità: è presente in percentuale estremamente variabile e non ha comunque valore diagnostico. In queste pazienti sono più marcati i segni dell iperandrogenismo e del rischio cardiovascolare. ANOVULARIETA Amenorrea secondaria: si riscontra in più del 50% dei casi, rara primitiva; Meno-metrorragie disfunzionali: sono presenti nel 30% dei casi; Sterilità: o infertilità da mancanza di ovulazione, è presente nel 60-70% dei casi. 2. ECOGRAFIA PELVICA Criteri ecografici (Adams) > 10 follicoli di 2-8 mm di diametro, disposti in periferia Volume ovarico, valutato secondo la formula π/6, dove π rappresenta la somma dei tre diametri ovarici (anteroposteriore, longitudinale e trasversale) Area centrale stromale allargata, iperecogena, occupante più del 25% del volume dell ovaio (rapporto S/A >0.34) Lancet,

63 OVAIE MULTIFOLLICOLARI Le ovaie sono entrambe di volume normale o leggermente aumentate e con più di sei o dieci follicoli di 4-10mm di diametro e senza aumento del tessuto stromale Adams, The Lancet 1985 Ovaio micropolicistico: ecografia (ovaio normale) 63

64 3. DOSAGGIO MARKERS BIOCHIMICI Rapporto LH/FSH Livelli di testosterone con eventuale dosaggio anche di testosterone libero (free androgen index - FAI) Livelli di SHBG Concentrazioni plasmatiche di androstenedione e di DHEAS Valori cut-off e prevalenza dei parametri ormonali alterati in donne con PCOs Cut-off* Prevalence LH/FSH % LH 10 IU/L 37.2% T 2.0 nmol/l 56.3% FT % Androst. 5.6 nmol/l 53.9% DHEAS 6.7 µmol/l 23.7% SHBG 20 nmol/l 31.4% FSH 4.5 IU/L 24.3% * cut-off valutati in 30 controlli 64

65 3. DOSAGGIO MARKERS BIOCHIMICI Insulinemia basale > 20 µiu/ml (già a µiu/ml alcune pazienti sono insulinoresistenti) Glicemia basale 110mg/dL Rapporto glicemia/insulinemia a digiuno < 4,5 (sens. 95, spec. 84) Test di tolleranza al glucosio OGTT: glicemia, insulina e C-peptide clamp euglicemico iperinsulinemico PCOS: DIAGNOSI DIFFERENZIALE La diagnosi differenziale andrà fatta nei confronti di tutte quelle patologie che presentano un alterato rapporto LH-FSH, con uno stato di cronica anovularietà ed aumentata produzione androgenica, con caratteristiche morfologiche delle ovaie simili a quelle dell ovaio policistico. Sindrome di Cushing Adenomi e Carcinomi del cortico-surrene Iperplasia cortico-surrenalica congenita Tumori ovarici o surrenalici androgeno-secernenti Tumori estrogeno secernenti Talune forme di amenorrea-galattorea con iperprolattinemia Condizioni di ipotiroidismo ed ipertiroidismo 65

66 OBIETTIVI Sindrome dell ovaio policistico Regolarizzare i cicli mestruali Eliminare l assenza di ovulazione e quindi la sterilità Ridurre, più o meno radicalmente, i segni dell iperandrogenismo Attualmente non esiste una terapia che tratta in maniera radicale la sindrome dell ovaio policistico. Pertanto è necessario scegliere tra le varie possibilità terapeutiche quella più adatta a risolvere il problema che la paziente vive con maggiore preoccupazione Induzione dell ovulazione -CLOMIFENE - GONADOTROPINE ESOGENE -GnRH PULSATILE Riduzione degli androgeni circolanti e a livello ovarico -GLICOCORTICOIDI - CABERGOLINA - BROMOCRIPTINA - FINASTERIDE - SPIRONOLATTONE - CIMETIDINA - GLUTAMIDE - KETOCONAZOLO - RESEZIONE CUNEIFORME DELL OVAIO - DRILLING OVARICO Azione duplice centrale e periferica - ESTROGENI E/O PROGESTINICI pazienti obese, con elevati livelli di androgeni, iperinsulinemia e blocco dell ovulazione PERDITA DI PESO La riduzione del peso corporeo riduce la resistenza all insulina, abbassa i livelli di SHBG e degli androgeni circolanti (prevalentemente testosterone libero), favorisce l ovulazione, facilita l azione dei farmaci utilizzati per indurre l ovulazione. 66

67 Le terapie più frequentemente utilizzate sono dirette al trattamento dei segni clinici più frequenti (irsutismo, irregolarità mestruali, infertilità) MA Il riconoscimento del ruolo critico dell iperinsulinemia ha fornito il razionale per l introduzione nel trattamento di nuovi farmaci insulinosensibilizzanti TROGLITAZONE METFORMINA insulinemia Testosterone totale e LH SHBG Testosterone libero Pazienti che possono giovarsi della metformina: obese con livelli bassi di androstenedione con insulinemia elevata con cicli mestruali più irregolari POF AMENORREE SECONDARIE Compartimento III - Ovaio Incidenza: 1% delle donne ha insufficienza ovarica prima dei 40 anni Anomalie cromosomiche Dismetabolismi Virali Sindromi Turneriane, Mosaicismi, X fragile Galattosemia, emocromatosi, talassemia Parotite Autoimmuni Morbo di Addison, miastenia, tiroidite, MEN tipo I, LES, morbo celiaco, anemia emolitica autoimmune Iatrogene Chemioterapia, radioterapia, chirurgia Deficit recettori gonadotropine Snd ovaio resistente 67

68 AMENORREE SECONDARIE Compartimento IV - Utero Snd Ashermann Cause RCU post-aborto 67 % RCU post-partum 22% TC 2% Miomectomia 1.3% RCU diagnostica 1.2% TBC genitale 4 % Brachiterapia 0.5% Pattern Mestruale Amenorrea 68 % Ipomenorrea 14% Oligomenorrea 2% Normale 16% Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) iter diagnostico Esami di I livello Beta-hCG LH FSH Prolattina TSH Test al progesterone Ecografia pelvica Esami di II livello dosaggi ormonali più specifici test funzionali indagini radiologiche mappa cromosomica 68

69 Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) Beta-hCG Dosaggio plasmatico di FSH, TSH, PRL Test al progesterone ( Medrossiprogesterone per os alla dose di 10mg/die per 5-7 giorni o progesterone puro in olio: 100 mg i.m. ) Livelli elevati di FSH faranno orientare la diagnosi verso una condizione di insufficienza ovarica precoce, causata da un impoverimento del patrimonio follicolare o da atresia follicolare accentuata Un anormalità della secrezione di TSH riconduce ovviamente ad una alterazione della funzionalità tiroidea che dovrà essere opportunamente trattata Il riscontro di una condizione di anomalia secretiva della prolattina necessiterà di un completamento diagnostico e della opportuna terapia dopamino-mimetica Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) Non responsività al Test al Progesterone La negatività al test prevede la necessità di procedere con gli accertamenti per eliminare il sospetto di una patologia organica ipotalamo-ipofisaria esame neurologico, TAC o RMN Una sindrome di Sheehan deve essere sospettata ogni qualvolta si sia presentata una severa condizione di ipotensione post-partum che soggettivamente abbia causato una acuta sintomatologia cefalgica in regione retroorbitaria spesso associata a deficit campimetrici e/o dell acuità visiva 69

70 Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) responsività al Test al Progesterone Capostipite delle patologie che rientrano nella responsività al challenge test con progestinici, rivelando sempre livelli normali e/o superiori alla norma di estrogeni circolanti è la sindrome dell ovaio policistico (PCOS) 70